專利名稱：：草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物、其制備方法及其在藥物中的應用。眾所周知，吞噬細胞的NADPH氧化酶是對于防御致病菌重要的超氧化物自由基陰離子和由其產生的活性氧的生理學來源。如果其不加控制地產生會導致在發炎過程中損傷組織。還知道吞噬細胞環AMP的升高抑制氧自由基的生成，并且細胞的這種功能比起其它的功能如聚集或酶的釋放更敏感(參見Inb.Arch.AllergyImmunol.，vol.97pp194-199，1992)。在出版物EP146243中描述了具有脂肪氧合酶抑制作用的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物。出人意外地發現通式(I)的化合物抑制氧自由基的形成，并且可能通過抑制吞噬細胞磷酸二酯酶的活性可以升高細胞環AMP的含量。本發明涉及通式(I)的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物及其鹽，其中L表示氧或硫原子，R1表示氫或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者表示鹵素、羧基、氰基、硝基、三氟甲基或式-OR5、-SR6或-NR7R8基團，其中R5、R6和R8可相同或不同，它們是指氫、具有3-6個碳原子的環烷基、芐基或最多具有3個雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環，所述雜原子選自N、S和O，該雜環可以與苯環稠合并且可以任意地被選自鹵素、氰基、硝基或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的相同或不同的取代基取代，或者指各自具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者指苯基，該苯基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至二取代，這些取代基選自硝基、鹵素、羧基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或者R5是指羥基保護基，和R7是指氫或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2表示氫或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3表示羥基、芐氧基或者各自具有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，并且其中的每一個基團可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自鹵素、羧基、三氟甲基、苯基、氰基或各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或酰氧基、嗎啉基或下式基團，或者表示具有6-10個碳原子的芳基，該芳基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、羧基、各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者表示式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，是指氫、具有3-6個碳原子的環烷基、或者是指具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羧基、各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或?；蛘弑交?，或者指具有6-10個碳原子的芳基，該芳基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、羧基、各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或?；蛘咧甘?SO2R11基團，其中R11指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被苯基取代，或者P11指苯基，該苯基可以任意地被三氟甲基、氰基、硝基或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R3表示下式基團T表示氧或硫原子，A表示氫、羥基、具有最多6個碳原子的環烷基、羧基或者各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基；或者表示各自具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，并且其中每個基團可以任意地被氰基一取代或者被具有最多4個雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環一取代，所述雜原子選自N、S和O，該雜環可以任意地被選自羥基、鹵素、氰基、硝基或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的相同或不同的取代基取代，或者烷基和/或鏈烯基任意地被下式基團取代，其中a指數字1或2，并且這兩個環都可以任意地被羥基、鹵素一取代或者被具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意地一取代，或者烷基和/或鏈烯基任意地被下列各式基團一取代-CO-R12，-CO-NR13R14，-CONR15-SO2-R16或-PO(OR17)(OR18)，其中R12指羥基、具有3-7個碳原子的環烷基氧基或各自具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R13、R14和R15可相同或不同，它們表示氫、具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，或者R13指氫，和R14指具有最多3個選自N、S和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環、羥基或下式基團或者R13和R14與氮原子一起形成5-或6-元飽和雜環，R16指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被苯基或三氟甲基取代，或者R16指苯基，該苯基可以任意地被選自鹵素、氰基、硝基或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的取代基取代，R17、R18和R19可相同或不同，它們表示氫或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R20指氫、氨基保護基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R21和R22可相同或不同，它們是指氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R21同上所定義，和R22指具有3-6個碳原子的環烷基或者具有6-10個碳原子的芳基或者具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團可以任意地被氰基、甲硫基、羥基、巰基、胍基、或式-NR23R24或R25-CO-基團取代，其中R23和R24與上述R13、R14和R15的含義相同，并且它們與后者相同或不同，R25指羥基、芐氧羰基、具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或上述基團-NR23R24，或者烷基任意地被具有3-6個碳原子的環烷基取代，或者任意地被具有6-10個碳原子的芳基取代，該芳基可以任意地被羥基、鹵素、硝基、具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或者上述式-NR23R24基團取代，或者烷基任意地被吲哚基或者具有最多3個N原子的5至6元不飽和雜環取代，其中所有的-NH-官能團可以任意地被具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者氨基保護基保護，或者A表示式-CONR13′R14′基團，其中R13′和R14′可相同或不同，并且其含義同上述R13和R14，和R4表示苯基，或者表示可以含有最多4個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環，該雜環還可以與苯環稠合，并且其中所有的環可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羥基、萘基、金剛烷基、苯硫基、具有3-6個碳原子的環烷基、鹵素、硝基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、三氟甲基、苯氧基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有最多11個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者下列各式基團-NR26R27，-SR28，SO2R29，-O-SO2R30，-(CH2)b-O-CO-R31，其中R26和R27與上述R9和R10的含義相同，并且它們與后者可相同或不同，或者R26指氫，和R27指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈?；?，R28指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R29和R30可相同或不同，它們表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，所述基團可以任意地被三氟甲基、鹵素或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R31指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或烷基或者羧基，b指數字0或1，或者苯基任意地被苯基或苯氧基取代，該苯基或苯氧基取代基可以任意地被鹵素、甲?；⑾趸?、各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u烷基、烷氧基或烷氧羰基一取代至三取代，或者R4表示金剛烷基、各自具有最多6個碳原子的環烷基或環烯基。本發明的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物也可以以其鹽的形式存在。通常，在本發明中可以提及的是與有機或無機堿或酸的鹽。在本發明中優選的是生理學上可接受的鹽。草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物的生理學上可接受的鹽可以是本發明物質的金屬鹽或銨鹽，它含有游離羧基。特別優選的鹽是例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，還有從氨或有機胺如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二環己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺衍生的銨鹽。生理學上可接受的鹽還可以是本發明化合物與無機酸或有機酸的鹽。這里優選的鹽是與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸的鹽，或者與有機羧酸或磺酸如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽。本發明化合物的鹽還可以指羧基官能團可以與堿形成鹽。優選的這類堿可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、胺或氨基酸加成物(aminacidadducts)如本發明化合物可以以立體異構體形式存在，它們或者表現為像與鏡像(對映體)，或者不表現為像與鏡像(非對映體)。本發明涉及對映體和外消旋體形式，以及非對映體混合物。象非對映體一樣，可以按照已知的方法將外消旋體形式分離成立體異構的單一組份。本文上述定義中的羥基保護基通常表示選自下列的保護基三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、乙酰基、四氫吡喃基、苯甲酰基和萘甲?；?。雜環一般表示可含有最多4個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的5-7元飽和或不飽和環、優選5-6元飽和或不飽和環，并且它可以進一步與芳香環稠合。下面是可以提及的優選雜環基噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxazolyl)、肉啉基、噻唑基、二氫噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑啉基、三唑基或四唑基。本文上述定義的氨基保護基通常表示選自下列的保護基芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙基氧羰基、乙烯基氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、環己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金剛烷基羰基、鄰苯二甲酰、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲?；?、乙酰基、丙酰基、新戊?；?、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙?；?，2，2-三氯乙?；?、苯甲酰基、4-氯苯甲?；?-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?、苯二酰亞氨基、異戊酰基或芐氧基亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基或4-硝基苯基。優選的通式(I)化合物是如下定義的化合物及其鹽其中L表示氧或硫原子，R1表示氫、具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者表示氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或式-OR5、-SR6或-NR7R8基團，其中R7是指氫或者具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5、R6和R8可相同或不同，它們是指氫、環丙基、環戊基、環己基、喹啉基、吡啶基、咪唑基、1，3-噻唑基或噻吩基，所述基團可以任意地被選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基或者具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的相同或不同的取代基取代，或者指各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者指苯基，該苯基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至二取代，這些取代基選自硝基、氟、氯、溴、碘、羧基或具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或者R5是指芐基、乙?；蛩臍溥拎琑2表示氫或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3表示羥基、芐氧基或者各自具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，并且其中的每一個基團可以任意地被相同或不同的取代基一取代至二取代，這些取代基選自氟、氯、溴、羧基、三氟甲基、苯基、氰基、各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰氧基或烷氧基、嗎啉基或下式基團，或者R3表示苯基，該苯基可以任意地被取代基一取代，所述取代基選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羧基、或各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者表示式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，是指氫、環丙基、環戊基、環己基，或者是指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羧基、各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或?；蛘弑交?，或者指苯基，該苯基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基或者各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者指式-SO2R11基團，其中R11指具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被苯基取代，或者R11指苯基，該苯基可以任意地被三氟甲基、氰基、硝基或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R3表示下式基團T表示氧或硫原子，A表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、羧基或者各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基；或者表示各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，并且其中每個基團可以任意地被氰基、四唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基或下式基團一取代其中a指數字1或2，并且其中所有的環都可以任意地被羥基、氟、溴、氯或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基一取代，或者烷基或鏈烯基任意地被下列各式基團一取代-CO-R12，-CO-NR13R14，-CONR15-SO2-R16，-PO(OR17)(OR18)或-OR19其中R12指羥基、環丙氧基、環戊氧基、環己氧基或各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R13、R14和R15可相同或不同，它們表示氫、具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，或者R13指氫，和R14指羥基、噻唑基、二氫噻唑基或下式基團或者R13和R14與氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌啶基環，R16指具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被苯基或三氟甲基取代，或者R16指苯基，該苯基可以任意地被選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的取代基取代，R17、R18和R19可相同或不同，它們表示氫或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者A表示式-CONR13′R14′基團，其中R13′和R14′的含義同上述R13和R14，并且與后者相同或不同，和R4表示苯基，或者表示吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、異噻唑基、1，3-噻唑基或苯并[b]噻吩基，其中所有的環可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羥基、萘基、金剛烷基、苯氧基、苯硫基、噻吩基、環戊基、環己基、氟、氯、溴、碘、硝基、四唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或?；?，或者下列各式基團-NR26R27，-SR28，SO2R29，-O-SO2R30，-(CH2)b-O-CO-R31，其中R26和R27與上述R9和R10的含義相同，并且它們與后者相同或不同，或者R26指氫，和R27指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈?；琑28指具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R29和R30可相同或不同，它們表示具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，它們可以任意地被三氟甲基、氟、氯、溴或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R31指各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或烷基、或羧基，b指數字0或1，或者苯基任意地被苯基或苯氧基取代，該苯基或苯氧基取代基可以任意地被氟、氯、溴、甲酰基、硝基、各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈?；榛?、羥烷基、烷氧基或烷氧羰基一取代至三取代，或者R4表示金剛烷基、環丙基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基。特別優選的通式(I)化合物是基團如下定義的化合物及其鹽其中L表示氧或硫原子，R1表示氫、具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或式-OR5基團，其中R5指氫、芐基、乙酰基，或者指各自具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者指苯基，R2表示氫或者具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3表示羥基、芐氧基或者各自具有最多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，所述基團可以任意地被取代基取代，這些取代基選自氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、苯基、氰基或各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或酰氧基、嗎啉基或下式基團，或者R3表示苯基，該苯基可以任意地被不同的取代基一取代，所述取代基選自氟、氯或溴，或者表示式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，是指氫、環丙基、環戊基、環己基，或者是指具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者指苯基，或者R3表示下式基團T表示氧或硫原子，A表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、羧基或者各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基；或者表示各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，并且其中每個基團可以任意地被氰基、四唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基或下式基團一取代其中a指數字1或2，或者烷基或鏈烯基任意地被下列各式基團一取代-CO-R12，-CO-NR13R14或-OR19其中R12指羥基、環丙氧基、環戊氧基、環己氧基或各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R13和R14可相同或不同，它們表示氫、具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，或者R13指氫，和R14指羥基、噻唑基、二氫噻唑基或下式基團或者R13和R14與氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌啶基環，R19指氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者A表示式-CONR13′R14′基團，其中R13′和R14′的含義同上述R13和R14，并且與后者相同或不同，和R4表示苯基，或者表示吡啶基、噻吩基、呋喃基，所述基團可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羥基、萘基、金剛烷基、苯硫基、環戊基、環己基、氟、氯、溴、硝基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有最多9個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者下列各式基團-NR26R27，SR28或-(CH2)b-O-CO-R31，其中R26和R27與上述R9和R10的含義相同，并且它們與后者相同或不同，或者R26指氫，和R27指具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈?；琑28指具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R31指各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或烷基或羧基，b指數字0或1，或者苯基任意地被苯基或苯氧基取代，該苯基或苯氧基取代基可以任意地被氟、氯、溴、硝基、甲?；蚋髯跃哂凶疃?個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基、烷基、羥烷基或烷氧羰基一取代至三取代，或者R4表示金剛烷基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基。另外還發現了通式(I)化合物的制備方法，該方法的特征在于首先，通過消除下列通式(II)化合物中的基團E，將通式(II)化合物轉化為通式(III)化合物，其中R1、R4、A和T的含義同上，和E表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或者另一種類型的氨基保護基，其中R1、R4、T和A的含義同上，在下一反應步驟中，在惰性溶劑中，如果需要在堿存在下和/或在助劑存在下，使通式(III)化合物與通式(IV)化合物反應，R3-CO-CO-Z(IV)其中R3的含義同上，和Z指Cl或Br，并且，如果需要，除去保護基，再將氨基烷基化，將酯水解，在催化劑存在下用合適的醇將酸酯化，或者直接將酯或游離羧酸與胺反應。通過下面的流程可以舉例說明本發明的方法合適的溶劑一般是在反應條件下不發生變化的習用有機溶劑。這些溶劑包括醚類例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃、丙酮、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或醇類(如甲醇、乙醇、丙醇)或鹵代烴類(如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷)。優選甲醇和二氯甲烷。合適的堿一般是無機堿或有機堿。優選的堿包括堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鉀)，堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鋇)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈣)，或者堿金屬或堿土金屬醇鹽(如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀)，或者有機胺(三烷基(C1-C6)胺)(例如三乙胺)，或者雜環化合物(例如1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))，或者氨化物類(如氨基化鈉、丁基氨基化鋰)或丁基鋰，吡啶或甲基哌啶。還可以使用堿金屬(如鈉)或其氫化物(如氫化鈉)作為堿。優選碳酸鉀、三乙胺、碳酸氫鈉和氫氧化鈉。該方法一般在+10℃至+150℃，優選+20℃至+60℃的溫度范圍內進行。該方法一般在常壓下進行。但是也可以在高壓或低壓下(例如在0.5-5巴)進行。相對于1摩爾通式(III)化合物來說，堿的用量為1-10摩爾，優選1.0-4摩爾。氨基保護基的消除通過常規方法進行，例如在醇存在下用酸，優選使用HCl/甲醇或者使用在二甲基甲酰胺中的對甲苯磺酸/HCl消除氨基保護基。氨基保護基的消除一般是在-30℃至+200℃，優選在+10℃至100℃的溫度下和常壓下進行。通式(II)的化合物是新的，并且可以在一種上述溶劑和堿、優選碳酸鉀和二甲基甲酰胺中，通過通式(VII)的化合物與通式(VIII)的化合物反應制備其中R1、T和E的含義同上，和D表示-(CH2)2-(C1-C4)烷氧羰基，R4-CO-CH2-E(VIII)其中R4的含義同上，和E表示典型的離去基團，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，優選溴，或者如果A＝CH2-CO-R12，那么首先，在NaAc和醇、優選乙醇存在下，將通式(IX)化合物轉化為通式(X)化合物，其中E、T和R1的含義同上，和Q是指鹵素、優選氯，其中R1、E和T的含義同上，然后在惰性溶劑中與通式(XI)化合物反應(R12-OC-CH2)PPh3Bre(XI)其中R12的含義同上，得到通式(XII)化合物，其中E、R1、T和R14的含義同上，最后一步是在SnCl4存在下與通式(XIII)化合物反應R4-CO-R′(XIII)其中R′指離去基團，例如氯、溴、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，R4的含義同上，以及如果需要，在上述取代基A為其它所提及的基團時，該位置也可以按照上述方法改變。該方法一般在+10℃至+150℃的溫度下進行，優選+20℃至+100℃。該方法一般在常壓下進行。但是，也可以在高壓或低壓(例如在0.5-5巴)下進行。通式(III)化合物是新的，并且可以通過上述方法制備。通式(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(XI)和(XIII)化合物是已知的。通式(VII)、(IX)和(X)化合物有些情況下是已知的，有些情況下是新的，并且可以用常規方法制備。通式(XII)化合物是新的，并且可以通過上述方法制備。本發明化合物特別是可以抑制多形核白細胞(PMN)產生過氧化物，而不會削弱其它細胞功能例如脫?；蚓奂?。這種抑制作用是由細胞cAMP的升高介導的，這可能是由于抑制了引起其脫粒的IV型磷酸二酯酶。因此本發明化合物可用于藥物中以控制急性和慢性炎癥過程。本發明化合物優選適用于治療和預防急性和慢性氣道炎癥，例如肺氣腫、肺泡炎、肺休克、哮喘、支氣管炎、動脈硬化、關節病、胃腸道炎癥和心肌炎。另外，本發明化合物還適用于降低再氧合作用后對梗死組織的損傷。在這種情況下，同時使用別嘌呤醇來抑制黃嘌呤氧化酶是有利的。與超氧化物歧化酶結合治療也是有用的。實驗說明1.制備人PMN通過靜脈穿刺從健康的人體取血，通過葡聚糖沉淀作用純化中性白細胞，并將其再懸浮于緩沖介質中。2.抑制FMLP刺激的超氧化物自由基陰離子的產生。在微滴度板的孔內將中性白細胞(2.5×105ml-1)與細胞色素C(1.2mg/ml)混合。加入在二甲基亞砜(DMSO)中的本發明化合物。在所有孔中化合物的濃度為2.5nM-10μM，DMSO的濃度為0.1％(體積/體積)。加入細胞松弛素b(5μg×ml-1)后，在37℃培養該微滴度板5分鐘。然后加入4×10-8MFMLP刺激中性白細胞，并且用Thermomax微滴度板分光光度計通過監測OD550值，以可抑制超氧化物歧化酶的細胞色素C的減少測量超氧化物的產生。使用Softmax動力學計算程序計算初始的速率。空白孔內含有200單位超氧化物歧化酶。如下計算超氧化物產生的抑制&lsqb;1-((Rx-Rb))&rsqb;((Ro-Rb))&CenterDot;100]]>Rx＝含有本發明化合物的孔的速率。Ro＝對照孔的速率。Rb＝含有超氧化物歧化酶的空白孔的速率。表A3.測量PMN環AMP濃度將本發明化合物與3.7×106PMN一起在37℃培養5分鐘，然后加入4×10-8MFMLP。6分鐘后，通過加入含有0.1mMEDTA的在96％(體積/體積)乙醇中的1％(體積/體積)濃鹽酸使蛋白沉淀。離心后，在氮氣氛下將乙醇提取物蒸發至于，再懸浮于含有4mMEDTA的50mMTris/HCl(pH7.4)中。采用由AmershamInternationalplc.提供的環AMP結合蛋白分析法測定提取物中環AMP的濃度。環AMP的濃度以含有對照培養物的賦形劑的百分數表示。4.測定PMN磷酸二酯酶在冰上對PMN懸浮液(107個細胞/ml)進行6×10秒的聲處理將各等份樣品(100μl)與本發明化合物或賦形劑一起在37℃培養5分鐘，然后加入3H-cAMP(1mM和200nCi，每份培養物)。20分鐘后，通過在100℃加熱45秒終止反應。冷卻后，向每個管中加入100mg5′-核苷酸酶，并在37℃培養樣品15分鐘。通過在DowexAG-1x(氯化物形式)上進行的離子交換色譜法、然后通過液體閃爍計數，測定向3H-腺苷的轉化。通過與含有賦形劑的對照物進行比較，測定抑制百分數。5.靜脈內給藥化合物對FMLP引起皮膚浮腫的豚鼠的影響用戊巴比妥鈉(40mg/kg，腹膜內注射)將豚鼠(600-800g)麻醉，靜脈內注射滂胺天藍(5％W/V)和125I-HSA(每只動物1μli)的0.5ml混合物。10分鐘后，在動物的左側(前注射部位)進行3次真皮內注射FMLP(10μg/部位)，1次注射組胺(1μg/部位)，及1次注射賦形劑(100μl0.2％DMSOV/V，在HanksBuffered鹽溶液中)。5分鐘后，靜脈內注射藥物(1ml/kg)或賦形劑(50％PEG400V/V，在蒸餾水中，1mg/kg)。10分鐘后，在該動物相反的一側(后注射部位)，進行相同方式的真皮內注射。在處死動物前，使應答持續15分鐘，并取血樣。在γ計數器上對各皮膚部位和血漿樣品計數1分鐘，以μl血漿/皮膚部位計算浮腫程度。通過對由FMLP/動物得到的3個前注射部位的μl血漿值平均數進行配對t-實驗進行統計分析。如下計算藥物或賦形劑的抑制百分數表B6.口服化合物對FMLP引起的豚鼠皮膚浮腫的影響體內口服實驗使豚鼠(600-800g)禁食過夜，用賦形劑(1％纖基乙酸鈉W/V，5ml/kg)或藥物(10mg/kg；2mg/ml，在1％纖基乙酸鈉中，5ml/kg)進行口服處理。40分鐘后，用戊巴比妥鈉(40mg/kg，腹膜內注射)將動物麻醉，靜脈內注射滂胺天藍(5％W/V)和125I-HSA(每只動物1μci)的0.6ml混合物?？诜疤幚砗?0分鐘，在4個不同部位真皮內注射FMLP(50μg/部位)，在兩個不同部位均真皮內注射組胺(1μg/部位)和賦形劑(100μl，1％DMSOV/V，在Hanks緩沖鹽溶液中)。在處死動物前，使應答持續30分鐘，并取血樣。在γ計數器上對各皮膚部位和血漿樣品計數1分鐘，以μl血漿/皮膚部位計算浮腫程度。通過對由FMLP/動物得到的4個μl血漿值平均數進行Mann-WhitneyU-實驗進行統計分析。表C可以采用已知方法，使用惰性、無毒、適于藥用的賦形劑或溶劑，將新的活性化合物轉化為習用制劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳液、懸浮液和溶液。在這種情況下，各制劑中治療活性化合物的濃度應為混合物總重量的約0.5-90％，即，其含量足以達到所需的劑量范圍。例如通過將活性化合物與溶劑和/或賦形劑混合進行制劑的配制，如果需要，使用乳化劑和/或分散劑，例如當使用水作稀釋劑時，如果需要，可以使用有機溶劑作為助溶劑。可以以常規方式給藥，優選口服或非腸道用藥，尤其是經舌或靜脈內給藥。當通過非腸道途徑給藥時，可以使用活性化合物的溶液，采用合適的液體賦形劑。通常情況下已證明，為達到有效的結果，以大約0.001-10mg/kg體重、優選約0.01-5mg/kg體重的注射量靜脈內給藥是有利的，而對于口服來說，以大約0.01-25mg/kg體重、優選0.1-10mg/kg體重的劑量口服是有利的。盡管如此，也可能有必要偏離上述用量，這特別是取決于體重、用藥途徑、對于該藥物的個體行為、其配制方式以及用藥的時間或間隔。因此，在某些情況下，低于上述最小量就足夠了，而在其它情況下必須超過上述上限。在相對大量用藥的情況下，建議將其分成一日中的幾個單獨劑量。溶劑I石油醚∶乙酸乙酯1∶1II石油醚∶乙酸乙酯5∶1III石油醚∶乙酸乙酯5∶2IV二氯甲烷∶甲醇95∶5V二氯甲烷∶甲醇5∶1DMF二甲基甲酰胺起始化合物實施例I4-乙酰氨基-2-羥基-γ-氧代-苯丁酸甲酯將67.5g(0.41mol)3-乙酰氨基苯甲醚懸浮于200ml1，2-二氯乙烷中，并在冰浴中冷卻。相繼加入217g(1.64mol)AlCl3、然后加入73.9g(0.49mol)3-甲酯基丙酰氯。連續攪拌1/2小時。5小時后用冰使反應物驟冷，加入乙酸乙酯和水。分離有機相，用水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。將殘余物從二噁烷和水中重結晶。產量52g(理論值的49％)實施例II3-[6-乙酰氨基-2-(4-氯-苯甲?；?-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯將1.5g(3.75mmol)2′-羥基-3-氧代-4′-[(乙酰氨基)]苯丁酸甲酯和1.13g(4.1mmol)2-溴-4′-氯苯乙酮溶于5mlDMF中，加入1.55g(11.25mmol)碳酸鉀。將此懸浮液加熱至60℃并在此溫度維持1小時，加入乙酸乙酯。有機相用水洗滌3次，用NaCl溶液洗滌1次，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。通過結晶(乙醇)進一步純化該殘余物。產量0.75g(50％)Rf＝0.12(III)實施例III3-[6-氨基-2-(4-氯-苯甲?；?-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯將3.1g(7.7mmol)2-(4-氯-苯甲?；?-6-乙酰氨基-3-苯并呋喃丙酸甲酯懸浮于40ml甲醇中。在攪拌下加入20ml2.6NHCl。將該反應混合物加熱至回流。1小時后得到澄清的溶液?；亓?小時后將該溶液冷卻到室溫，加入乙酸乙酯。有機層用NaOH溶液洗滌，用水洗滌2次，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。通過結晶進一步純化該殘余物。產量2.26g(82％)Rf0.34(III)按照與實施例III類似的方法制備表I所示的化合物。表I表I(續)表II按照與實施例III類似的方法制備表II和III所示的化合物表II(續)表II(續)表II(續)表II(續)表II(續)表III實施例LXXV4-乙酰氨基-2-羥基-γ-氧代-苯丁酸甲酯將67.5g(0.41mol)3-乙酰氨基苯甲醚懸浮于200ml1，2-二氯乙烷中，并在冰浴中冷卻。相繼加入217g(1.64mol)AlCl3、然后加入73.9g(0.49mol)3-甲酯基丙酰氯。連續攪拌1/2小時。5小時后用冰使反應物驟冷，加入乙酸乙酯和水。分離有機相，用水洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。將殘余物從二噁烷和水中重結晶。產量52g(理論值的49％)實施例LXXVI3-[6-乙酰氨基-2-(吡啶-4-羰基)苯并呋喃-3-基]丙酸甲酯將1.5g(3.75mmol)2′-羥基-3-氧代-4′-[(乙酰氨基)]苯丁酸甲酯和0.82g(4.1mmol)溴甲基(4-吡啶基)酮溶于5mlDMF中，加入1.55g(11.25mmol)碳酸鉀。將此懸浮液加熱至50℃，并在此溫度下維持1小時，加入乙酸乙酯。有機相用水洗滌3次，用NaCl溶液洗滌1次，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。通過色譜法進一步純化該殘余物。產量0.412g(30％)Rf＝0.1(I)實施例LXXVII3-[6-氨基-2-(吡啶-4-羰基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯將2.8g(7.7mmol)2-(吡啶-4-羰基)-6-乙酰氨基-3-苯并呋喃丙酸甲酯懸浮于40ml甲醇中。在攪拌下加入20ml2.6NHCl。將該反應混合物加熱至回流。1小時后得到澄清的溶液。回流3小時后將該溶液冷卻到室溫，加入乙酸乙酯。有機層用NaOH溶液洗滌，用水洗滌2次，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。通過結晶進一步純化該殘余物。產量1.64g(60％)Rf0.34(III)按照與實施例II類似的方法制備表IV所示的化合物。表IV實施例LXXXVIN-[2-(4-氯-苯甲?；?-3-(2-甲氧羰基-乙基)-苯并呋喃-6-基]-丙酰胺酸甲酯a)3-[6-氨基-2-(4-氯-苯甲?；?-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯將3.1g(7.7mmol)2-(4-氯-苯甲酰基)-6-乙酰氨基-3-苯并呋喃丙酸甲酯懸浮于40ml甲醇中。在攪拌下加入20ml2.6NHCl。將該反應混合物加熱至回流。1小時后得到澄清的溶液?；亓?小時后將該溶液冷卻到室溫，加入乙酸乙酯。有機層用NaOH溶液洗滌，用水洗滌2次，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。通過結晶進一步純化該殘余物。產量2.26g(82％)Rf0.34(III)b)將0.5g(1.4mmol)3-[6-氨基-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯溶于20ml二氯甲烷中，加入4ml三乙胺(EtN3)。滴加0.6g(4.5mmol)(Cl-CO-CH2-COOCH3)甲基丙二酰氯。將該混合物加熱回流12小時。除去溶劑后，加入乙酸乙酯和水。有機層用水和NaCl溶液洗滌2次，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。通過重結晶(甲醇)進一步純化該殘余物。產量0.4g(62.5％)Rf0.88(V)表V按照與實施例LXXVIII類似的方法制備表V所示化合物實施例LXXXVIII3-[6-乙酰氨基-2-(4-氯苯甲?；?-3-苯并呋喃基]丙酸將1.5g(4.2mmol)實施例III的起始化合物溶于50ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，加入5.5ml2NNaOH溶液。將此混合物在室溫攪拌24小時，溶于水中，并用1N鹽酸酸化。濾出沉淀，用水洗滌數次，并真空干燥。如實施例I所述進行進一步反應。產率96％Rf0.54(V)表VI按照與實施例LXXXVIII類似的方法制備表VI中所示化合物<實施例XCIV6-乙酰氨基-3-(2-氨基甲酰基-乙基)-2-(4-氯-苯甲?；?-苯并呋喃將0.56g(1.3mmol)實施例I的酸溶于5mlTHF中，加入0.25g(1.25mmol)1，1′-羰基-二-1H-咪唑，將此混合物在室溫攪拌12小時。然后通過用入口管加入氨氣2小時。于室溫再攪拌1小時后，真空蒸餾掉溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌3次，用碳酸氫鈉溶液洗滌1次，并用氯化鈉溶液洗滌1次。用MgSO4干燥有機相，并真空除去溶劑。產率83％Rf0.72(V)實施例XCV6-乙酰氨基-2-(4-氯-苯甲?；?-3-(2-氰基-乙基)-苯并呋喃將0.56g(1.3mmol)實施例XCIV的產物溶于15ml二噁烷中，加入0.2ml(2.6mmol)吡啶，冷卻到5-10℃，滴加0.22ml(1.56mmol)三氟乙酸酐。將此混合物在室溫攪拌3小時。然后將此混合物加入水中，用二氯甲烷洗滌2次。干燥有機層，并真空除去溶劑。產率73％Rf0.49(IV)通過實施例I的Friedel-Crafts反應，用在二甲苯中的(乙酯基亞甲基)-三苯基膦制備表VII中所示的化合物。表VII<>實施例CIIIN-[3-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]乙酰胺將0.72g(3.75mmol)N-(4-乙酰基-3-羥基-苯基)乙酰胺和0.81g(4.1mmol)2-溴-4-甲基苯乙酮溶于5mlDMF中，加入1.55g(11.25mmol)碳酸鉀。將此懸浮液加熱到60℃，并在此溫度下維持1小時，加入乙酸乙酯。用水洗滌有機相3次，用氯化鈉溶液洗滌1次，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。通過結晶(乙醇)進一步純化該殘余物。產率0.58g(50％)Rf＝0.12(III)按照與實施例CIII類似的方法制備表VIII所示化合物表VIII實施例CVI(6-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-(4-氯苯基)-甲酮(methanone)將3.1g(10mmol)N-[3-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]乙酰胺懸浮于40ml甲醇中，在攪拌下加入20ml2.6NHCl。將反應混合物加熱至回流。1小時后得到澄清的溶液?；亓?小時后將溶液冷卻到室溫，加入乙酸乙酯。有機層用氫氧化鈉溶液洗滌1次，用水洗滌2次，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。通過結晶進一步純化該殘余物。產量2.2g(83％)Rf0.7(IV)按照與實施例CVI類似的方法制備表IX和X所示化合物表IX表X按照與實施例CIII類似的方法制備表XI所示化合物。表XI表XI(續)按照與實施例LXXVI類似的方法制備表XII所示化合物。表XII按照與實施例LXXVII類似的方法制備表XIII所示化合物。表XIII按照與實施例CXL類似的方法制備表XIV所示化合物表XIV按照與實施例CVI類似的方法制備表XV和XVI所示化合物。表XV表XVI表XVI(續)表XVI(續)按照與表VII中所述類似的方法制備表XVII、XVIII、XIX、XX、XXI和XXII所示化合物。表XVII表XVII(續)表XVII(續)表XVII(續)表XVII(續)表XVII(續)表XVII(續)表XVII續表XVIII表XVIII(續)表XIX表XIX(續)表XIX(續)表XX表XXI制備實施例實施例13-[2-(4-氯苯甲?；?-6-(2-甲氧基-2-氧代-乙酰氨基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯將0.5g(1.4mmol)實施例III化合物溶于20ml二氯甲烷和8ml三乙胺中。在0℃滴加0.2g(1.5mmol)甲氧羰基甲酰氯。溫熱至室溫后再攪拌1小時。蒸餾掉溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌3次。用硫酸鈉干燥有機層，真空濃縮，并通過結晶純化。產量0.4g(65％)Rf(III)＝0.22按照與實施例1類似的方法制備表XXII和XXIII所示化合物表XXII表XXII(續)表XXIII<表XXIII(續實施例283-[2-(4-氯苯甲?；?-6-(乙酯基羰基氨基)-苯并呋喃-3-基]丙酸將1.5g(4.2mmol)實施例III的起始化合物溶于50ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，加入5.5ml2NNaOH溶液。在室溫攪拌該混合物24小時，將其溶于水中，用1N鹽酸酸化。濾出沉淀，用水洗滌數次，真空干燥。如實施例1所述進行進一步反應。產量0.85g(46％)Rf0.28(IV)按照與實施例28類似的方法制備表XXIV所示化合物表XXIV<</tables>表XXIV(續)實施例41N-[3-(2-氨基甲酰基-乙基)-2-(4-氯苯甲?；?-苯并呋喃-6-基]-草酰胺酸甲酯將0.56g(1.3mmol)實施例1的酸溶于5mlTHF中，加入0.25g(1.5mmol)1，1′-羰基-二-1H-咪唑，在室溫攪拌該混合物12小時。然后通過入口管加入氨氣2小時。在室溫再攪拌1小時后，真空蒸餾掉溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌3次，用碳酸氫鈉溶液洗滌1次，用氯化鈉溶液洗滌1次。用硫酸鎂干燥有機相，真空除去溶劑。產率83％Rf0.62(V)按照與實施例41類似的方法制備表XXV所示化合物表XXV實施例46N-[2-(4-氯苯甲?；?-3-(2-氰基-乙基)-苯并呋喃-6-基]-草酰胺酸甲酯將0.56g(1.3mmol)實施例41的化合物溶于15ml二噁烷中。加入0.2ml(2.6mmol)吡啶，冷卻到5-10℃，滴加0.22ml(1.56mmol)三氟乙酸酐。在室溫攪拌該混合物3小時。將該混合物加入水中，用乙炔基氯洗滌2次。干燥有機層，真空除去溶劑。產率74％Rf0.83(V)按照與實施例46類似的方法制備表XXVI所示化合物表XXVI按照與實施例1類似的方法制備表XXVII所示化合物表XXVII表XXVII(續)按照與實施例28類似的方法制備表XXVIII所示化合物表XXVIII表XXVIII(續)按照與實施例1類似的方法制備表XXIX所示化合物表XXIX按照與實施例28類似的方法制備表XXX所示化合物表XXX按照與實施例1類似的方法制備表XXXI所示化合物表XXXI按照與實施例1類似的方法制備表XXXII所示化合物表XXXII表XXXII(續)表XXXII(續)表XXXII(續)表XXXII(續)表XXXII(續)表XXXII(續)表XXXII(續)表XXXII(續)表XXXII(續)按照與實施例28類似的方法制備表XXXIII所示化合物表XXXIII表XXXIII(續)表XXXIII(續)表XXXIII(續)表XXXIII(續)表XXXIII(續)表XXXIII(續)表XXXIII(續)表XXXIII(續)表XXXIII(續)表XXXIII(續)表XXXIII(續)按照與實施例1類似的方法制備表XXXIV、XXXV和XXXVI所示化合物表XXXIV表XXXV表XXXVI按照與實施例1類似的方法制備表XXXVII所示化合物表XXXVII表XXXVII(續)表XXXVII(續)表XXXVII(續)按照與實施例1類似的方法制備表XXXVIII所示化合物表XXXVIII按照與實施例1類似的方法制備表XXXIX所示化合物表XXXIX按照與實施例1類似的方法制備表XL所示化合物表XL按照與實施例1類似的方法制備表XLI、XLII、XLIII、XLIV和XLV所示化合物表XLI表XLII表XLIII表XLIV表XLIV(續)表XLV按照與實施例1類似的方法制備表XLVI所示化合物表XLVI按照與實施例1類似的方法制備表XLVII所示化合物表XLVII按照與實施例1類似的方法制備表XLVIII所示化合物表XIVIII<實施例3433-[6-(甲酯基羰基-氨基)-2-(吡啶-4-羰基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯將0.45g(1.4mmol)實施例LXXIV化合物溶于20ml二氯甲烷和8ml三乙胺中。在0℃滴加0.2g(1.5mmol)甲氧羰基甲酰氯。溫熱至室溫后，再攪拌1小時。蒸餾掉溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌3次。用硫酸鈉干燥有機層，真空濃縮，通過色譜法純化。產量0.27g(48％)Rf＝0.13(I)按照與實施例343類似的方法制備表XLIX所示化合物表XLIX表XLIX(續)實施例3493-[6-(甲酸基羰基氨基)-2-(吡啶-4-羰基)-3-苯并呋喃基]-丙酸將1.5g(3.5mmol)實施例342的化合物溶于50ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，并加入10ml2NNaOH溶液。在室溫攪拌該反應混合物24小時，溶于水中，用1N鹽酸酸化。濾出沉淀，用水洗滌數次，真空干燥。產率96％Rf0.19(V)按照與實施例349類似的方法制備表L-LV所示化合物表L表LI表LI(續)表LI(續)表LII表LII(續)表LIII表LIV表LIV(續)表LV表LV(續)按照與實施例28類似的方法制備表LVI所示化合物表LVI權利要求1.通式(I)的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物及其鹽，其中L表示氧或硫原子，R1表示氫或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者表示鹵素、羧基、氰基、硝基、三氟甲基或式-OR5、-SR6或-NR7R8基團，其中R5、R6和R8可相同或不同，它們是指氫、具有3-6個碳原子的環烷基、芐基或最多具有3個雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環，所述雜原子選自N、S和O，該雜環可以與苯環稠合并且可以任意地被選自鹵素、氰基、硝基或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的相同或不同的取代基取代，或者指各自具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者指苯基，該苯基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至二取代，這些取代基選自硝基、鹵素、羧基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或者R5是指羥基保護基，和R7是指氫或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2表示氫或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3表示羥基、芐氧基或者各自具有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，并且其中的每一個基團可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自鹵素、羧基、三氟甲基、苯基、氰基或各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或酰氧基、嗎啉基或下式基團，或者表示具有6-10個碳原子的芳基，該芳基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、羧基、各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或?；?，或者表示式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，是指氫、具有3-6個碳原子的環烷基、或者是指具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羧基、各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或?；蛘弑交?，或者指具有6-10個碳原子的芳基，該芳基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、羧基、各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者指式-SO2R11基團，其中R11指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被苯基取代，或者R11指苯基，該苯基可以任意地被三氟甲基、氰基、硝基或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R3表示下式基團T表示氧或硫原子，A表示氫、羥基、具有最多6個碳原子的環烷基、羧基或者各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基；或者表示各自具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，并且其中每個基團可以任意地被氰基一取代或者被具有最多4個雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環一取代，所述雜原子選自N、S和O，該雜環可以任意地被選自羥基、鹵素、氰基、硝基或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的相同或不同的取代基取代，或者烷基和/或鏈烯基任意地被下式基團取代，其中a指數字1或2，并且這兩個環都可以任意地被羥基、鹵素一取代或者被具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基任意地一取代，或者烷基和/或鏈烯基任意地被下列各式基團一取代-CO-R12，-CO-NR13R14，-CONR15-SO2-R16或-PO(OR17)(OR18)，其中R12指羥基、具有3-7個碳原子的環烷基氧基或各自具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R13、R14和R15可相同或不同，它們表示氫、具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，或者R13指氫，和R14指具有最多3個選自N、S和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環、羥基或下式基團或者R13和R14與氮原子一起形成5-或6-元飽和雜環，R16指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被苯基或三氟甲基取代，或者R16指苯基，該苯基可以任意地被選自鹵素、氰基、硝基或者具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的取代基取代，R17、R18和R19可相同或不同，它們表示氫或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R20指氫、氨基保護基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R21和R22可相同或不同，它們是指氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R21同上所定義，和R22指具有3-6個碳原子的環烷基或者具有6-10個碳原子的芳基或者具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團可以任意地被氰基、甲硫基、羥基、巰基、胍基、或式-NR23R24或R25-CO-基團取代，其中R23和R24與上述R13、R14和R15的含義相同，并且它們與后者相同或不同，R25指羥基、芐氧羰基、具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或上述基團-NR23R24，或者烷基任意地被具有3-6個碳原子的環烷基取代，或者任意地被具有6-10個碳原子的芳基取代，該芳基可以任意地被羥基、鹵素、硝基、具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或者上述式-NR23R24基團取代，或者烷基任意地被吲哚基或者具有最多3個N原子的5至6元不飽和雜環取代，其中所有的-NH-官能團可以任意地被具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者氨基保護基保護，或者A表示式-CONR13′R14′基團，其中R13′和R14′可相同或不同，并且其含義同上述R13和R14，和R4表示苯基，或者表示可以含有最多4個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環，該雜環還可以與苯環稠合，并且其中所有的環可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羥基、萘基、金剛烷基、苯硫基、具有3-6個碳原子的環烷基、鹵素、硝基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、三氟甲基、苯氧基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有最多11個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或?；?，或者下列各式基團-NR26R27，-SR28，SO2R29，-CSO2R30，-(CH2)b-O-CO-R31，其中R26和R27與上述R9和R10的含義相同，并且它們與后者可相同或不同，或者R26指氫，和R27指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈?；?，R28指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R29和R30可相同或不同，它們表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，所述基團可以任意地被三氟甲基、鹵素或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R31指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或烷基或者羧基，b指數字0或1，或者苯基任意地被苯基或苯氧基取代，該苯基或苯氧基取代基可以任意地被鹵素、甲?；?、硝基、各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥烷基、烷氧基或烷氧羰基一取代至三取代，或者R4表示金剛烷基、各自具有最多6個碳原子的環烷基或環烯基。2.權利要求1的式(I)的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物及其鹽，其中L表示氧或硫原子，R1表示氫、具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者表示氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或式-OR5、-SR6或-NR7R8基團，其中R7是指氫或者具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5、R6和R8可相同或不同，它們是指氫、環丙基、環戊基、環己基、喹啉基、吡啶基、咪唑基、1，3-噻唑基或噻吩基，所述基團可以任意地被選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基或者具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的相同或不同的取代基取代，或者指各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者指苯基，該苯基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至二取代，這些取代基選自硝基、氟、氯、溴、碘、羧基或具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或者R5是指芐基、乙?；蛩臍溥拎?，R2表示氫或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3表示羥基、芐氧基或者各自具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，并且其中的每一個基團可以任意地被相同或不同的取代基一取代至二取代，這些取代基選自氟、氯、溴、羧基、三氟甲基、苯基、氰基、各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰氧基或烷氧基、嗎啉基或下式基團，或者R3表示苯基，該苯基可以任意地被取代基一取代，所述取代基選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羧基、或各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者表示式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，是指氫、環丙基、環戊基、環己基，或者是指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羧基、各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或酰基或者苯基，或者指苯基，該苯基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基或者各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者指式-SO2R11基團，其中R11指具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被苯基取代，或者R11指苯基，該苯基可以任意地被三氟甲基、氰基、硝基或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R3表示下式基團T表示氧或硫原子，A表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、羧基或者各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基；或者表示各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，并且其中每個基團可以任意地被氰基、四唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基或下式基團一取代其中a指數字1或2，并且其中所有的環都可以任意地被羥基、氟、溴、氯或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基一取代，或者烷基或鏈烯基任意地被下列各式基團一取代-CO-R12，-CO-NR13R14，-CONR15-SO2-R16，-PO(OR17)(OR18)或-OR19，其中R12指羥基、環丙氧基、環戊氧基、環己氧基或各自具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R13、R14和R15可相同或不同，它們表示氫、具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，或者R13指氫，和R14指羥基、噻唑基、二氫噻唑基或下式基團或者R13和R14與氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌啶基環，R16指具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可以任意地被苯基或三氟甲基取代，或者R16指苯基，該苯基可以任意地被選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基或者具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的取代基取代，R17、R18和R19可相同或不同，它們表示氫或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者A表示式-CONR13′R14′基團，其中R13′和R14′的含義同上述R13和R14，并且與后者相同或不同，和R4表示苯基，或者表示吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、異噻唑基、1，3-噻唑基或苯并[b]噻吩基，其中所有的環可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羥基、萘基、金剛烷基、苯氧基、苯硫基、噻吩基、環戊基、環己基、氟、氯、溴、碘、硝基、四唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或?；蛘呦铝懈魇交鶊F-NR26R27，-SR28，SO2R29，-O-SO2R30，-(CH2)b-O-CO-R31，其中R26和R27與上述R9和R10的含義相同，并且它們與后者相同或不同，或者R26指氫，和R27指具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈?；?，R28指具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R29和R30可相同或不同，它們表示具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，它們可以任意地被三氟甲基、氟、氯、溴或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R31指各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或烷基、或羧基，b指數字0或1，或者苯基任意地被苯基或苯氧基取代，該苯基或苯氧基取代基可以任意地被氟、氯、溴、甲酰基、硝基、各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈?；榛?、羥烷基、烷氧基或烷氧羰基一取代至三取代，或者R4表示金剛烷基、環丙基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基。3.權利要求1的式(I)的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物及其鹽，其中L表示氧或硫原子，R1表示氫、具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或式-OR5基團，其中R5指氫、芐基、乙酰基，或者指各自具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者指苯基，R2表示氫或者具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3表示羥基、芐氧基或者各自具有最多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，所述基團可以任意地被取代基取代，這些取代基選自氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、苯基、氰基或各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或酰氧基、嗎啉基或下式基團，或者R3表示苯基，該苯基可以任意地被不同的取代基一取代，所述取代基選自氟、氯或溴，或者表示式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，是指氫、環丙基、環戊基、環己基，或者是指具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者指苯基，或者R3表示下式基團T表示氧或硫原子，A表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、羧基或者各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基；或者表示各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，并且其中每個基團可以任意地被氰基、四唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基或下式基團一取代其中a指數字1或2，或者烷基或鏈烯基任意地被下列各式基團一取代-CO-R12，-CO-NR13R14或-OR19，其中R12指羥基、環丙氧基、環戊氧基、環己氧基或各自具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R13和R14可相同或不同，它們表示氫、具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐基，或者R13指氫，和R14指羥基、噻唑基、二氫噻唑基或下式基團或者R13和R14與氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基或哌啶基環，R19指氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者A表示式-CONR13′R14′基團，其中R13′和R14′的含義同上述R13和R14，并且與后者相同或不同，和R4表示苯基，或者表示吡啶基、噻吩基、呋喃基，所述基團可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，這些取代基選自羥基、萘基、金剛烷基、苯硫基、環戊基、環己基、氟、氯、溴、硝基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有最多9個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者下列各式基團-NR26R27，SR28或-(CH2)b-O-CO-R31，其中R26和R27與上述R9和R10的含義相同，并且它們與后者相同或不同，或者R26指氫，和R27指具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈?；琑28指具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R31指各自具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或烷基或羧基，b指數字0或1，或者苯基任意地被苯基或苯氧基取代，該苯基或苯氧基取代基可以任意地被氟、氯、溴、硝基、甲?；蚋髯跃哂凶疃?個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基、烷基、羥烷基或烷氧羰基一取代至三取代，或者R4表示金剛烷基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基。4.用于治療應用的權利要求1-3的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物。5.權利要求1-3的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物的制備方法，其特征在于首先，通過消除下列通式(II)化合物中的基團E，將通式(II)化合物轉化為通式(III)化合物，其中R1、R4、A和T的含義同上，和E表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈?；蛘吡硪环N類型的氨基保護基，其中R1、R4、T和A的含義同上，在下一反應步驟中，在惰性溶劑中，如果需要在堿存在下和/或在助劑存在下，使通式(III)化合物與通式(IV)化合物反應，R3-CO-CO-Z(IV)其中R3的含義同上，和Z指Cl或Br，并且，如果需要，除去保護基，再將氨基烷基化，將酯水解，在催化劑存在下用合適的醇將酸酯化，或者直接將酯或游離羧酸與胺反應。6.一種組合物，該組合物由至少一種權利要求1-3的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物及可藥用稀釋劑組成。7.用于治療急性和慢性炎癥過程的權利要求6的組合物。8.用于治療急性和慢性氣道炎癥的權利要求6的組合物。9.權利要求1-3的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物用于制備藥物的用途。10.用于制備治療急性和慢性炎癥過程的藥物的權利要求9的用途。全文摘要通過使合適的氨基取代的苯并呋喃類化合物和苯并噻吩類化合物與草酸衍生物反應制備本發明的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物。本發明化合物適用于預防和治療急性和慢性炎癥過程，特別是適用于氣道炎癥。文檔編號A61K31/443GK1119187SQ95106609公開日1996年3月27日申請日期1995年5月30日優先權日1994年5月31日發明者G·布勞利希,R·費希爾,M·艾斯-沙耶德,R·漢科,S·圖霍普,G·施特頓,T·阿布蘭,W·J·麥唐納-吉布森,M·F·費茲杰拉德申請人:拜爾公司