專利名稱：一種伏立康唑緩釋栓劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物領域，具體涉及一種伏立康唑緩釋栓劑及其制備方法。
背景技術：
伏立康唑(VoriconazoleCAS NO. :137234-62-9)于 2002 年 5 月被美國 FDA 批準 上市，商品名為“Vfend”，中文名“威凡”，其化學結構式如附圖1。伏立康唑是第二代合成的 三唑類抗真菌藥，具有抗菌譜廣，抗菌效力強的優點，治療侵襲性曲霉菌感染，治療對氟康 唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)，治療由足放線病菌屬和鐮刀 菌屬引起的嚴重感染。本品主要應用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感
^fe ο免疫缺陷病人的真菌感染存在高發病率和高死亡率，發生這類感染危險最大的是 因癌癥化療、骨髓或器官移植、高劑量皮質激素使用各AIDS導致免疫系統嚴重受損的病 人。隨著進行骨髓和實體器官移植、以及接受更具攻擊性化療的病人的增多，有高嚴重真菌 感染的病人數亦在不斷增多。據報道，真菌感染發生率占院內感染菌群分布的第4位，且近年來有明顯增加的 趨勢。重癥監護室(intensive care u_nit，I⑶)患者不僅基礎狀態較差，而且經常要接受 廣譜抗生素的長期治療以及多種創傷性操作的診療，導致免疫功能受損，一旦發生真菌感 染，其住院時間和病死率甚高。栓劑(Suppository)指藥物與適宜基質制成的具有一定形狀的供人體腔道內給 藥的固體制劑。栓劑在常溫下為固體，塞入腔道后，在體溫下能迅速軟化熔融或溶解于分泌 液，逐漸釋放藥物而產生局部或全身作用。早期人們認為栓劑只起潤滑、收斂、抗菌、殺蟲、 局麻等局部作用，后來又發現栓劑尚可通過直腸吸收藥物發揮全身作用，并可避免肝臟的 首過效應。栓劑按給藥途徑分類不同分為直腸用、陰道用、尿道用栓劑等，如肛門栓、陰道 栓、尿道栓、牙用栓等，其中最常用的是肛門栓和陰道栓。直腸給藥栓劑中藥物的主要吸收途徑有①藥物通過直腸上靜脈，經門靜脈進入 肝臟，代謝后，再由肝臟進入人體循環。②藥物通過直腸下靜脈和肛門靜脈，經髂內靜脈繞 過肝臟，從下腔大靜脈直接進入體循環起全身作用。③藥物通過直腸淋巴系統吸收。陰道 栓給藥后，因陰道附近的血管幾乎均與體循環相連，故藥物的吸收不經肝臟，且吸收速度較 快、較強。栓劑的作用特點①藥物不受或少受胃腸道PH值或酶的破壞；②避免藥物對胃黏 膜的刺激性；③中下直腸靜脈吸收可避免肝臟首過作用；④適宜于不能或不愿口服給藥的 患者；⑤可在腔道起潤滑、抗菌、殺蟲、收斂、止痛、止癢等局部作用。伏立康唑在水中的溶解度極低，其化學性質在溶液狀態下不穩定，易水解成它的 對應異構體(2S，3R)構型。伏立康唑上市劑型有凍干粉針、片劑、干混懸劑，但注射給藥順 應性差，尤其是那些需要頻繁給藥的藥物，對病人來說極其不便，因此有必要進行伏立康唑非注射給藥途徑的研究。

發明內容
本發明的目的在于提供一種伏立康唑緩釋栓劑及其制備方法，用于獲得具有藥物 緩釋功能的伏立康唑栓劑，從而降低伏立康唑的毒副作用。本發明的一種伏立康唑緩釋栓劑，由伏立康唑、增溶劑、緩釋材料、乳化劑、分散介 質和賦形劑制成，上述配方的重量百分比為伏立康唑2. 5%-‘20%
增溶劑5%-.40%
緩釋材料2% ‘20%
乳化劑5%-‘10%
分散介質10%- 60%
賦形劑25%- 80%
所述的增咨字劑是環糊精、羥丙基
合物;
中的-
合物;

中的-
4中或兩種以上的混
所述的緩釋材料是殼聚糖、海藻酸鈉、明膠、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物 種或兩種以上的混合物；
所述的乳化劑是司盤-80、吐溫-80、大豆磷脂、卵磷脂中的一種或兩種以上的混
所述的分散介質是液體石蠟、苯甲酸乙酯、甲苯中的一種或兩種以上的混合物； 所述的賦形劑是可可豆酯、脂肪酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、甘油明膠 種或兩種以上的混合物。 為達到上述目的，本發明的技術方案如下 本發明的伏立康唑緩釋栓劑的制備方法，包含如下步驟 1)、伏立康唑羥丙基- β -環糊精溶液的制備將純化水加熱至60°C 90°C，加入 羥丙基-β -環糊精攪拌溶解，配置成質量濃度15 % 20 %的羥丙基-β -環糊精溶液，再 加入伏立康唑，攪拌0. 5h 濁，配制成5mg/ml 40mg/ml的伏立康唑溶液；2)、微球的制備取殼聚糖，用伏立康唑溶液溶解，加入乳化劑和液體石蠟，攪拌， 乳化0. 5h 池，調節PH彡7，攪拌，交聯0. 5h 2h，離心分離微球，干燥即得伏立康唑微 球；其中，伏立康唑羥丙基-β-環糊精溶液中，乳化劑液體石蠟的用量體積比為5ml 15ml 0. 5ml 5ml 15ml 40ml ；3)、將PEG4000和PEG6000按質量比1 1 7 1的比例混合，在50°C 90°C 恒溫水浴中使其熔解；熔解后加入PEG4000和PEG6000總質量0. 01 0. 5倍的伏立康唑緩 釋微球，灌模，冷卻后即得伏立康唑緩釋栓劑。優選的，所述緩釋基質為殼聚糖。優選的，所述乳化劑為司盤-80或吐溫-80。優選的，所述調節PH物質為HCl溶液或NaOH溶液。優選的，所述HCl溶液的濃度為0. lmol/L lmol/L，NaOH溶液的濃度為0. Imol/ L lmol/L。
與現有技術相比，本發明的技術有如下優點1.采用科學的配方和合理的制備方法，獲得伏立康唑緩釋栓劑，其制備方法簡單， 工藝合理，生物利用度高，同時解決了普通栓劑釋放過快的特性，大大降低伏立康唑的毒副 作用。2.將伏立康唑制成微球，并將載藥微球制成栓劑，從而制備出伏立康唑緩釋藥物 新劑型，具有較好的緩釋作用，可延長藥物在體內的作用時間，能很好的發揮伏立康唑的抗 真菌作用，同時最大限度的降低其毒副作用，使其成為抗真菌靶向給藥新劑型。3.本發明采用肛門給藥行式，劑量和用法為每次200mg(以伏立康唑計)。該栓劑 廣泛用于治療侵襲性曲霉菌感染，治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包 括克柔念珠菌)，治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染，尤其應主要用于治療免 疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。


圖1為伏立康唑的化學結構式。
具體實施例方式為了更好的理解本發明，下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明，但并不 局限于下述的實施例。實施例1 伏立康唑緩釋栓劑的制備，包括以下步驟1、伏立康唑羥丙基-β -環糊精溶液的制備將純化水加熱至80°C，加入羥丙基-β -環糊精攪拌溶解，配置成質量濃度19%的 羥丙基-β -環糊精溶液，降溫至70°C，再加入伏立康唑攪拌溶解，停止加熱，攪拌1. 5h，配 制成20mg/ml的伏立康唑溶液。2、微球的制備稱取0. 3g殼聚糖，用IOml伏立康唑溶液超聲溶解。另取一燒杯，加入30ml液體 石蠟，磁力攪拌，加入吐溫-80約2. 5ml，待混合均勻后加入上述含殼聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h，用0. Imol/lNaOH調節PH值為8，攪拌，交聯1. 5h，停止攪拌，離心分離微球，干燥 即得伏立康唑微球。3、栓劑的制備將12gPEG4000和2gPEG6000在60°C恒溫水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康 唑緩釋微球，充分攪拌。將栓模45°C預熱，取出涂上一層液體石蠟，合上栓模，加入熱熔的物 料灌模，冷卻后即得伏立康唑緩釋栓劑。栓劑的重量差異參照2010版《中國藥典》附錄ID重量差異檢查法檢查，做3組試驗，每組取供試 品10粒，檢查結果見表1 表1伏立康唑緩釋栓劑重量差異檢查結果組別123平均栓重(g)1. 9621.9581. 963重量差異(％)-4. 0 +4. 2-3. 2 ~+4. 3-3. 6-+4. 5檢查結果合格合格合格融變時限參照2010版《中國藥典》附錄X B融變時限檢查法檢查，取供試品3粒，在室溫放 置1小時后，分別放在3個金屬架的下層圓板上，裝入各自的套筒內，并用掛鉤固定。除另 有規定外，將上述裝置分別垂直浸入盛有不少于4L的37. 0士0. 5°C水的容器中，其上端位 置應在水面下90mm處。容器中裝一轉動器，每隔10分鐘在溶液中翻轉該裝置一次。檢查結果3粒均在30分鐘內全部溶解。微生物限度參照2010版《中國藥典》附錄XI J微生物檢查法檢查。檢查結果細菌數< 1000個/g，霉菌和酵母菌< 100個/g，金黃色葡萄球菌、銅綠 假單胞菌未檢出。藥物釋放度參照2010版《中國藥典》附錄XIX D體外藥物釋放度檢查。取伏立康唑緩釋栓劑置藥物溶出儀中，于0. 5、1、2、4、6、8小時取樣5ml并及時補 液，用紫外分光光度計于波長265nm處檢查含量。表2伏立康唑緩釋栓劑重量差異檢查結果_時間(h)累計釋放百分率(％ )
0. 58. 92
121. 08
242. 34
477. 21
689. 06
894. 02
由表2可知藥物在0. 5h釋放百分率為8. 92%，遠低于40%，因此沒有突釋效應， 呈緩釋釋放特性，具有緩釋作用。實施例2:伏立康唑緩釋栓劑的制備，包括以下步驟1、伏立康唑羥丙基-β -環糊精溶液的制備將純化水加熱至80°C，加入羥丙基-β -環糊精攪拌溶解，配置成質量濃度15%的羥丙基-β -環糊精溶液，降溫至70°C，再加入伏立康唑攪拌溶解，停止加熱，攪拌lh，配制 成5mg/ml的伏立康唑溶液；2、微球的制備稱取0. Ig殼聚糖，用IOml伏立康唑溶液超聲溶解。另取一燒杯，加入20ml液體 石蠟，磁力攪拌，加入司盤-80約2. 0ml，待混合均勻后加入上述含殼聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h,用0. Imol/lNaOH調節PH值為8，攪拌，交聯lh，停止攪拌，離心分離微球，干燥即 得伏立康唑微球；3、栓劑的制備將10gPEG4000和2gPEG6000在60°C恒溫水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康 唑緩釋微球，充分攪拌。將栓模45°C預熱，取出涂上一層液體石蠟，合上栓模，加入熱熔的物 料灌模，冷卻后即得伏立康唑緩釋栓劑。實施例3 伏立康唑緩釋栓劑的制備，包括以下步驟1、伏立康唑羥丙基- β -環糊精溶液的制備將純化水加熱至80°C，加入羥丙基-β -環糊精攪拌溶解，配置成質量濃度18%的 羥丙基-β -環糊精溶液，降溫至70°C，再加入伏立康唑攪拌溶解，停止加熱，攪拌1. 5h，配 制成10mg/ml的伏立康唑溶液。2、微球的制備稱取0. 2g殼聚糖，用IOml伏立康唑溶液超聲溶解。另取一燒杯，加入25ml液體 石蠟，磁力攪拌，加入吐溫-80約2. 0ml，待混合均勻后加入上述含殼聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h，用0. Imol/lNaOH調節PH值為8，攪拌，交聯1. 5h，停止攪拌，離心分離微球，干燥 即得伏立康唑微球。3、栓劑的制備將12gPEG4000和3gPEG6000在60°C恒溫水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康 唑緩釋微球，充分攪拌。將栓模45°C預熱，取出涂上一層液體石蠟，合上栓模，加入熱熔的物 料灌模，冷卻后即得伏立康唑緩釋栓劑。實施例4 伏立康唑緩釋栓劑的制備，包括以下步驟1、伏立康唑羥丙基-β -環糊精溶液的制備將純化水加熱至80°C，加入羥丙基-β -環糊精攪拌溶解，配置成質量濃度20 %的 羥丙基-β -環糊精溶液，降溫至70°C，再加入伏立康唑攪拌溶解，停止加熱，攪拌1. 5h，配 制成30mg/ml的伏立康唑溶液。2、微球的制備稱取0. 3g殼聚糖，用IOml伏立康唑溶液超聲溶解。另取一燒杯，加入30ml液體 石蠟，磁力攪拌，加入司盤-80約2. 6ml，待混合均勻后加入上述含殼聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h，用0. Imol/lNaOH調節PH值為8，攪拌，交聯1. 5h，停止攪拌，離心分離微球，干燥 即得伏立康唑微球。3、栓劑的制備將14gPEG4000和2gPEG6000在60°C恒溫水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑緩釋微球，充分攪拌。將栓模45°C預熱，取出涂上一層液體石蠟，合上栓模，加入熱熔的物 料灌模，冷卻后即得伏立康唑緩釋栓劑。實施例5 伏立康唑緩釋栓劑的制備，包括以下步驟1、伏立康唑羥丙基-β -環糊精溶液的制備將純化水加熱至80°C，加入羥丙基-β -環糊精攪拌溶解，配置成質量濃度20 %的 羥丙基-β -環糊精溶液，降溫至70°C，再加入伏立康唑攪拌溶解，停止加熱，攪拌1. 5h，配 制成40mg/ml的伏立康唑溶液。2、微球的制備稱取0. 5g殼聚糖，用IOml伏立康唑溶液超聲溶解。另取一燒杯，加入30ml液體 石蠟，磁力攪拌，加入吐溫-80約2. 8ml，待混合均勻后加入上述含殼聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h，用0. Imol/lNaOH調節PH值為8，攪拌，交聯1. 5h，停止攪拌，離心分離微球，干燥 即得伏立康唑微球。3、栓劑的制備將12gPEG4000和4gPEG6000在60°C恒溫水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康 唑緩釋微球，充分攪拌。將栓模45°C預熱，取出涂上一層液體石蠟，合上栓模，加入熱熔的物 料灌模，冷卻后即得伏立康唑緩釋栓劑。以上實施例僅用于說明，而并非局限本發明的應用，在本發明構思范圍內，所進行 的添加、交換、替換等，也應屬于本發明的保護范圍。
權利要求
1.一種伏立康唑緩釋栓劑，其特征在于，由伏立康唑、增溶劑、緩釋材料、乳化劑、分散 介質和賦形劑制成，上述配方的重量百分比為伏立康唑2. 5% 20%增溶劑5% 40%緩釋材料2% 20%乳化劑5% 10%分散介質10% 60%賦形劑25% 80%所述的增溶劑是環糊精、羥丙基-β-環糊精、泊洛沙姆中的一種或兩種以上的混合物；所述的緩釋材料是殼聚糖、海藻酸鈉、明膠、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物中的 一種或兩種以上的混合物；所述的乳化劑是司盤-80、吐溫-80、大豆磷脂、卵磷脂中的一種或兩種以上的混合物； 所述的分散介質是液體石蠟、苯甲酸乙酯、甲苯中的一種或兩種以上的混合物； 所述的賦形劑是可可豆酯、脂肪酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、甘油明膠中的 一種或兩種以上的混合物。
2.一種制備如權利要求1所述的伏立康唑緩釋栓劑的方法，其特征在于，包含如下步驟1)、伏立康唑羥丙基-β -環糊精溶液的制備將純化水加熱至60°C 90°C，加入羥丙 基-β -環糊精攪拌溶解，配置成質量濃度15 % 20 %的羥丙基-β -環糊精溶液，再加入 伏立康唑，攪拌0. 5h 濁，配制成5mg/ml 40mg/ml的伏立康唑溶液；2)、微球的制備取殼聚糖，用伏立康唑溶液溶解，加入乳化劑和液體石蠟，攪拌，乳 化0. 5h 2h，調節PH彡7，攪拌，交聯0. 5h 2h，離心分離微球，干燥即得伏立康唑微 球；其中，伏立康唑羥丙基-β-環糊精溶液中，乳化劑液體石蠟的用量體積比為5ml 15ml 0. 5ml 5ml 15ml 40ml ；3)、將PEG4000和PEG6000按質量比1 1 7 1的比例混合，在50°C 90°C恒溫 水浴中使其熔解；熔解后加入PEG4000和PEG6000總質量0. 01 0. 5倍的伏立康唑緩釋微 球，灌模，冷卻后即得伏立康唑緩釋栓劑。
3.根據權利要求2所述的伏立康唑緩釋栓劑的方法，其特征在于，所述緩釋基質為殼 聚糖。
4.根據權利要求2所述的伏立康唑緩釋栓劑的方法，其特征在于，所述乳化劑為司 盤-80或吐溫-80。
5.根據權利要求2所述的伏立康唑緩釋栓劑的方法，其特征在于，所述調節PH物質為 HCl溶液或NaOH溶液。
6.根據權利要求5所述伏立康唑緩釋栓劑的方法，其特征在于，所述HCl溶液的濃度為 0. lmol/L lmol/L，NaOH 溶液的濃度為 0. lmol/L lmol/L。
全文摘要
本發明公開了一種伏立康唑緩釋栓劑及其制備方法，本發明的伏立康唑緩釋栓劑由伏立康唑、增溶劑、緩釋材料、乳化劑、分散介質和賦形劑制成，通過本發明的制備方法將極難溶的伏立康唑通過增溶后，制備成緩釋微球，經灌模，冷卻后即得伏立康唑緩釋栓劑。本發明的制備方法簡單，制得的栓劑具有緩釋特性，避免了口服給藥產生的首過效應和靜脈給藥對全身臟器的毒性作用，特別是針對重癥監護室患者、嚴重真菌感染患者、兒童及老年患者，減少了頻繁給藥給患者帶來的痛苦，改善用藥的依從性，提高藥物療效。
文檔編號A61K47/44GK102058519SQ20101055174
公開日2011年5月18日 申請日期2010年11月19日 優先權日2010年11月19日
發明者初虹, 徐家軍, 王浩 申請人:蘇州特瑞藥業有限公司