專利名稱：一種穩定的掩味的左西替利嗪藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及ー種穩定的掩味的左西替利嗪藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
鹽酸左旋西替利嗪是高效無鎮靜副作用的第三代抗組胺藥，為第二代抗組胺藥鹽酸西替利嗪的R型単一光學異構體，其對Hl受體的親和カ是西替利嗪的兩倍，為高選擇性外周Hl受體拮抗劑，其制劑的用量為鹽酸西替利嗪IOmg的一半。早在2001年鹽酸左旋西替利嗪片就先后在德國和英國上市，主要治療呼吸系統、皮膚和眼睛等處的過敏性疾病，如季節性、常年性變應性鼻炎、眼睛和皮膚瘙癢、慢性特發性蕁麻疹、過敏性哮喘等。與西替利 嗪及其他抗組胺藥相比，鹽酸左旋西替利嗪具有抗組胺活性強、無鎮靜副作用、安全性好、臨床效果好等優點。鹽酸左旋西替利嗪適用人群廣泛，可用于妊娠期和哺乳期婦女，美國FDA將之劃定為孕婦用藥的B類(比較安全)，臨床用于兒童(包括嬰兒)也是安全的。鹽酸左旋西替利嗪抗過敏作用強于其他過敏藥物是因為其藥理機制較為廣泛，除具有較強的拮抗Hl受體作用外，還具有其它的抗變態反應機制，與哮喘病相關的藥理機制包括抑制氣道內以嗜酸細胞為主的炎性細胞的聚集和浸潤、抑制肥大/嗜堿細胞的脫顆粒反應、抑制遲發相哮喘反應和增強β 2-腎上腺素能受體激動劑的支氣管擴張作用等。目前國內上市的鹽酸左旋西替利嗪的ロ服固體制劑有片劑、膠囊和分散片，規格為5mg。但是由于鹽酸左西替利嗪具有較強的苦味，要完全遮蓋這種苦味有一定的技術難度，目前上市銷售的ロ服制劑包括片劑、膠囊、分散片及ロ服溶液，ロ感都不太理想，患者順應性較差，尤其對于兒童，服用困難。廣大患者尤其是兒童患者急需ロ感良好的、可以有效遮蔽藥物不良口味的制劑。此外，作為藥物制劑必須達到質量穩定的要求。在中國專利公報所公開的有關鹽酸左旋西替利嗪的專利申請中有如下五項涉及到鹽酸左旋西替利嗪及鹽酸西替利嗪ロ服固體制劑。專利CN101669913A公開了ー種鹽酸左西替利嗪顆粒及其制備方法和檢測方法，該鹽酸左西替利嗪顆粒的規格為2. 5mg，采用乳糖作為填充劑。根據主藥與輔料的相容性試驗，采用了乳糖、預膠化淀粉、糊精等輔料作為稀釋劑。專利CN1660098A公開了ー種由鹽酸西替利嗪、環糊精或環糊精衍生物和矯味劑三種成分構成的藥物組合物，使用環糊精或環糊精衍生物把西替利嗪包合后再使用矯味齊U，制備成的組合物可以添加其他的必要成分制備成患者經ロ服用的液體或固體制劑。專利CN101310711A公開了ー種鹽酸左西替利嗪口腔崩解片及其制備方法，主要是由主藥和輔料直接壓制即得，其處方以重量百分含量計算鹽酸左西替利嗪5% 30%、崩解劑I 10%、矯味劑O. 5 10%、潤滑劑O. 5 2%、粘合劑O 8%，其余為填充劑。專利CN102038654A公開了ー種鹽酸西替利嗪口腔崩解片，包括主藥和輔料，主藥2 10%，輔料90 98%。其主藥為鹽酸西替利嗪，輔料包括甘露糖醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸、糖精鈉、硬脂酸鎂、滑石粉、香精。具體エ藝步驟包括原料粉碎、稱量混合、制粒、壓片或者經原料粉碎、稱量、混合后直接壓片兩種途徑。專利CN1875970A公開了ー種鹽酸西替利嗪咀嚼片及其制備方法，由鹽酸西替利嗪與藥學可接受的賦形劑和/或添加劑混合，制成顆粒，干燥，整粒，壓制成片劑。上述五項專利中，專利CN101669913A通過相容性實驗選擇了幾種輔料，制備出較穩定的鹽酸左西替利嗪顆粒劑，但未涉及掩味技術；專利CN1660098A采用了掩味技術，制備了ロ感較好的鹽酸西替利嗪藥物組合物，但未對其穩定性進行考察；專利CN101310711A，專利CN102038654A和專利CN1875970A所涉及的均為常規的制劑處方及エ藝。與上述專利相比，本發明的藥物組合物采用了掩味劑對鹽酸左西替利嗪進行了遮苦處理，并且通過添加穩定劑使制備的ロ服固體制劑達到質量穩定的要求。

發明內容
本發明的目的之ー在于提供一種穩定的掩味的左西替利嗪藥物組合物，它含有左西替利嗪、掩味劑和穩定劑。本發明采用β_環糊精作為掩味劑用于遮蔽主藥左西替利嗪的苦味，使該藥物組合物口味怡人，制備的ロ服固體制劑ロ感佳，有利于提高患者尤其是兒童患者用藥的順應性。本發明采用枸櫞酸鈉作為穩定劑，使該藥物組合物的穩定性大大提高，所制備的ロ服固體制劑質量穩定，増加了用藥的安全性。本發明提供了一種左西替利嗪藥物組合物，其組成及重量比如下左西替利嗪I份；掩味劑4 12份；穩定劑O. 5 2份。所述左西替利嗪包括其藥學上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和馬來酸鹽中ー種或幾種的混合物，本發明優選鹽酸左西替利嗪。所述掩味劑為環糊精或其衍生物，包括環糊精、羥丙基-環糊精、羥こ基環糊精和羥甲基環糊精中ー種或幾種的混合物，優選環糊精；按重量計，其用量為主藥的4倍 12倍，優選8倍。所述穩定劑為枸櫞酸鈉或枸櫞酸鉀,優選枸櫞酸鈉；按重量計,其用量為主藥的O. 5倍 2倍。本發明的另一目的是提供了一種左西替利嗪藥物組合物的制備方法，如下稱取β -環糊精，加入1-2倍量(V/W)水，攪拌，加入左西替利嗪，再將枸櫞酸鈉加入，攪拌均勻，制成穩定的掩味的左西替利嗪藥物組合物；本發明的左西替利嗪藥物組合物，選擇性添加其它藥學可接受的輔料，包括稀釋劑、甜味劑、崩解劑、香精、潤滑劑和粘合劑，可制備為顆粒劑、口腔崩解片和咀嚼片等劑型。由于具有良好的ロ感，質量穩定，藥物溶出速度較快，有利于胃腸粘膜的吸收，因此可以提高藥物的療效，上述制劑特別適用于兒童、老人及其它吞咽困難的病人(例如某些腫瘤患者、精神病人)的用藥。而且其制備ェ藝簡便易行，可使用普通的制藥設備實現大規模生產。
具體實施例方式本發明通過以下實施例作進ー步闡述，但本發明的范圍并不限于這些實施例。所以，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬本發明要求保護的范圍。實施例I采用本發明的左西替利嗪藥物組合物制備成鹽酸左西替利嗪顆粒。每袋含鹽酸左西替利嗪5mg，1000袋鹽酸左西替利嗪顆粒的組成為
鹽酸左西替利嗪5g
β-環糊精40g 枸櫞酸鈉5g
甘露糖醇200g
蔗糖1240g
阿斯帕坦15g
羥丙甲基纖維素3g
水80ml制備エ藝如下A.將甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦分別過80目篩備用；配制3%羥丙甲基纖維素的水溶液作為粘合劑備用；B.稱取處方量β -環糊精，加入80ml水，攪拌，加入左西替利嗪，再將枸櫞酸鈉加入，攪拌均勻，制成穩定的掩味的左西替利嗪藥物組合物；C.稱取處方量甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦、羥丙甲基纖維素，混合；D.將B、C混合，過20目篩制粒，濕顆粒于60°C干燥，用16目篩整粒，總混，即得半成品；E.檢驗合格后分裝，包裝即得鹽酸左西替利嗪顆粒。實施例2使用本發明中未添加掩味劑的藥物組合物制備成鹽酸左西替利嗪顆粒。每袋含鹽酸左西替利嗪5mg，1000袋鹽酸左西替利嗪顆粒的組成為
鹽酸左西替利嗪5g
枸櫞酸鈉5g
甘露糖醇200g
蔗糖1240g
阿斯帕坦15g
羥丙甲基纖維素3g
水80ml
制備エ藝如下A.將鹽酸左西替利嗪、枸櫞酸鈉、甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦分別過80目篩備用；配制3%羥丙甲基纖維素的水溶液作為粘合劑備用；B.稱取鹽酸左西替利嗪、枸櫞酸鈉、甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦，混合均勻，以粘合劑制軟材，過20目篩制粒；C.將濕顆粒于60°C干燥，用16目篩整粒，總混，即得半成品；D.檢驗合格后分裝，包裝即得鹽酸左西替利嗪顆粒。實施例3 使用本發明中未添加穩定劑的藥物組合物制備成鹽酸左西替利嗪顆粒。每袋含鹽酸左西替利嗪5mg，1000袋鹽酸左西替利嗪顆粒的組成為
鹽酸左西替利嗪5g
β-環糊精40g
甘露糖醇200g
蔗糖1240g
阿斯帕坦15g
羥丙甲基纖維素3g
水80ml制備エ藝如下A.將甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦、羥丙甲基纖維素分別過80目篩備用；配制3%羥丙甲基纖維素的水溶液作為粘合劑備用；B.稱取處方量β-環糊精，加入80ml水，攪拌后加入左西替利嗪，攪拌均勻，制成混合物備用；C.稱取處方量甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦混合；D.將B、C混合，過20目篩制粒，濕顆粒于60°C干燥，用16目篩整粒，總混，即得半成品；E.檢驗合格后分裝，包裝即得鹽酸左西替利嗪顆粒。質量評價一、鹽酸左西替利嗪ロ感評價按照專利CN101669913A中的實施例I的處方エ藝制備鹽酸左西替利嗪顆粒。與本發明實施例I、實施例2進行對比，對其外觀、口味、溶化性等指標進行評價。表I鹽酸左內替利嗪ロ感評價
權利要求
1.一種穩定的掩味的左西替利嗪藥物組合物，其特征是除含有左西替利嗪外還包含掩味劑和穩定劑。
2.根據權利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征是所述左西替利嗪包括其藥學上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和馬來酸鹽中一種或幾種的混合物，本發明優選鹽酸左西替利嗪。
3.根據權利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征是所述掩味劑為環糊精或其衍生物，包括β -環糊精、羥丙基-β -環糊精、羥乙基β -環糊精和羥甲基β -環糊精中一種或幾種的混合物，優選β_環糊精；按重量計，其用量為主藥的4倍 12倍，優選8倍。
4.根據權利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征是所述穩定劑為枸櫞酸鈉或枸櫞酸鉀，優選枸櫞酸鈉；按重量計，其用量為主藥的O. 5倍 2倍。
5.根據權利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征在于其制備方法如下 稱取環糊精,加入1-2倍量(V/W)水，攪拌，加入左西替利嗪，再將枸櫞酸鈉加入，攪拌均勻，制成穩定的掩味的左西替利嗪藥物組合物。
6.根據權利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征是選擇性添加適當的藥學適用的輔料，可進一步制備成顆粒劑、口腔崩解片和咀嚼片。
7.根據權利要求6所述藥學適用的輔料，包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、香精、甜味劑和潤滑劑。
全文摘要
本發明提供了一種穩定的掩味的左西替利嗪藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物包括左西替利嗪、掩味劑和穩定劑，其中左西替利嗪為鹽酸左西替利嗪，掩味劑為β-環糊精或其衍生物，穩定劑為枸櫞酸鈉。此藥物組合物選擇性添加其它藥學可接受的輔料，可進一步制備為顆粒劑、口腔崩解片和咀嚼片，口感良好、吸收快速、質量穩定，制備工藝簡便易行，可使用常用的制藥設備實現大規模生產，所涉及的藥用輔料均易于購買且成本較低。
文檔編號A61K31/495GK102860986SQ20121036946
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月28日 優先權日2012年9月28日
發明者趙偉, 王紅霞, 康靜, 李化淋 申請人:天津市聚星康華醫藥科技有限公司