專利名稱：一種治療便秘的藥物－解密膠囊及其制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療便秘的藥物，特別提供了一種治療便秘的中成藥——解密膠囊。
長期便秘者可因排便痛苦，伴腹脹與營養不良，而影響生活質量。日久則可引發結腸潰瘍和癌腫。并與老年人心、肺和腦等疾病的發生有關。因此，積極治愈便秘，對罹患者的身心健康具有非常重要的意義。
對功能性便秘的治療，多使用導瀉劑。刺激性瀉藥長期使用可因腸神經叢損傷而誘發或加重便秘。果導(酚酞素)已證明有致癌作用。中成藥中多伍用大黃、番瀉葉、蘆薈等，每致腹痛。而瀉下中藥中所含蒽醌類成分易引發結腸黑變病。
本發明提供了一種治療便秘的藥物，其特征在于該藥物由下列中草藥配制而成，重量份數梔子700～800份柴胡400～500份檳榔400～500份肉蓯蓉 200～300份。
本發明特別提供了一種口服膠囊劑型的治療便秘的藥物——解密膠囊，它是梔子、柴胡和檳榔的醇提浸膏與肉蓯蓉粉的混合物，以500克、1000粒計，干浸膏為245±5克，肉蓯蓉粉250±1克，可以加入微晶纖維素平衡重量。
本發明提供了上述治療便秘藥物——解密膠囊的制備方法，其特征在于過程如下將梔子、柴胡、檳榔藥材分別加乙醇提取多次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，靜置過夜，50～70℃回收乙醇至相對密度1.20～1.25的流浸膏；取肉蓯蓉藥材，粉碎成細粉；將上述流浸膏、肉蓯蓉粉與輔料混勻，干燥至干，粉碎，制粒。
本發明以梔子清熱通便為君藥，檳榔行氣導滯、柴胡條暢氣機、肉蓯蓉潤腸通便，共為佐藥。具有下述優點①不選用大黃等能導致腹痛的瀉下中藥；②不選用含蒽醌類成分的瀉下中藥；③解密膠囊的處方組成要少而精，藥味數限定在5味以下；④解密膠囊的療效與當今上市中藥品種相較應是最佳的。
將750克梔子、450克柴胡、450克檳榔藥材分別加50％乙醇6倍量提取2次，每次1小時，濾過，合并二次濾液，靜置過夜，回收乙醇(60℃)至相對密度1.20～1.25(60℃)的流浸膏245克，另器保存；取250克肉蓯蓉藥材，粉碎成細粉，與乙醇提取流浸膏合并，加入5克微晶纖維素，混勻，干燥至干，粉碎，制成1000粒，即得。
實施例2解密膠囊主要藥效學試驗受試藥物解密膠囊，實施例1制備，臨床用量為3粒/次，每日3次。規格0.5g/粒，1.9g生藥/粒。即臨床用量為17.1g生藥/日。
大黃通便膠囊(陽性對照藥)，成都市湔江制藥廠生產，批準文號(98)衛藥準字Z-054號，批號990301，臨床用量為2粒/次，每日1次。規格0.45g/粒，受試藥物均用蒸餾水配成所需濃度混懸液備用。
受試動物昆明種小白鼠，一級合格實驗動物，由中國醫科大學實驗動物中心購進，合格證號遼實動字010號；Wistar大白鼠，由沈陽醫學院實驗動物中心購進，合格證號遼實動字第001號；顆粒飼料，由沈陽市于洪區前民動物飼料廠提供。合格證號遼實條合字第032號。
實驗環境實驗室溫度22-25℃，濕度45-60％。
試劑印度墨水，北京市西中化工廠，批號980301；復方地芬諾酯，焦作市康力藥業股份有限公司，批號99032726；戊巴比妥鈉，SERVA進口分裝，上海行知化工廠，批號921019。
儀器JJ-200型精密電子天平，常熟雙杰測試儀器廠。
試驗方法與結果1、解密膠囊對燥結失水便秘模型小鼠的排便試驗取體重24～26g健康小鼠，雌雄各半，按體重隨機分成六組，空白對照組、模型對照組、解密膠囊低、中、高劑量組及大黃通便膠囊組。除空白對照組外，其他各組小鼠禁水不禁食72小時，造成燥結失水便秘模型。空白對照組灌胃給予用蒸餾水配置成的2％的印度墨汁混懸液，給藥組則灌胃給予用以藥液代替蒸餾水的2％的印度墨汁混懸液，給藥容積1ml/20g，給藥后將小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下墊白色干凈濾紙，觀察記錄每只小鼠首次排出黑糞的時間(min)和4小時內小鼠排出黑糞總數。t檢驗各組間差異的顯著性。結果見表1。
表1 解密膠囊對燥結失水便秘模型小鼠排便的影響試驗組別 動物數 劑量 首次排黑糞 4小時內排(只)(g生藥/kg) 時間(分) 黑糞點數空白對照組 10- 190.9±78.8 2.3±1.6模型對照組 10- 355.0±15.8△△0.2±0.6△△解密膠囊低組 102.22 335.0±79.1 0.4±1.3解密膠囊中組 104.44 266.0±112.2*1.8±2.2*解密膠囊高組 108.88 229.2±84.3**2.7±2.0**大黃通便膠囊組 100.47# 323.5±66.8 0.9±1.7與空白對照組比△△P＜0.01 與模型對照組比*P＜0.05**P＜0.01#劑量單位為g/kg由表1可見，模型對照組明顯比空白對照組小鼠首次排出黑糞的時間延長，且4小時內排除出黑糞總數減少，其差異有統計學意義，說明小鼠燥結失水便秘模型造型成功。與模型對照組比，解密膠囊中、高劑量組小鼠首次排出黑糞的時間縮短，小鼠在4小時內排出黑糞總數增多，其差異有統計學意義，顯示解密膠囊對燥結失水便秘模型小鼠有較顯著的縮短小鼠排便時間，增加小鼠排便次數的瀉下作用。
2、解密膠囊對復方地芬諾酯(DC)模型小鼠的排便試驗取體重22～24g健康小鼠，雌雄各半，按體重隨機分成六組，空白對照組、模型對照組、解密膠囊低、中、高劑量組及大黃通便膠囊組。各組小鼠禁水不禁食12小時，除空白對照組給等量蒸餾水外，其余各組灌胃給予復方地芬諾酯(DC)混懸液50mg/kg，30分鐘后，各組動物灌胃給予受試藥物，給藥體積1ml/20g體重，空白對照組及模型對照組給等量蒸餾水。觀察記錄每組小鼠排出的干糞點數、稀糞點數及不排便的動物數，連續觀察12小時，比較各組指標，t檢驗各組間差異的顯著性。結果見表2。
表2 解密膠囊對DC便秘模型小鼠排便的影響試驗組別動物數 劑量干糞稀糞 不排便(只) (g生藥/kg) 點數點數 動物數空白對照組 10 -0.8±4.120.0±0.00 0模型對照組 10 -2.4±2.54△△0.0±0.00 2解密膠囊低組 10 2.22 3.9±3.240.2±0.42 0解密膠囊中組 10 4.44 4.6±2.46*0.3±0.48 0解密膠囊高組 10 8.88 9.4±3.27**1.9±1.97**0大黃通便膠囊組 10 0.47#3.7±1.570.0±.00 0與空白對照組比△△P＜0.01 與模型對照組比*P＜0.05**P＜0.01#劑量單位為g/kg由表2可見，模型對照組小鼠12小時內排出的干糞點數減少，不排便的動物數增多，與空白對照組比，其差異有統計學意義，說明小鼠DC便秘模型造型成功。與模型對照組比，解密膠囊中劑量組小鼠12小時內排出的干糞點數增多，不排便的動物數減少，其差異有統計學意義。解密膠囊高劑量組小鼠12小時內排出的干糞點數增多，稀糞點數增多，不排便的動物數減少，與模型對照組比，其差異亦有統計學意義，顯示解密膠囊對DC便秘模型小鼠有較顯著的瀉下作用。
3、解密膠囊對正常小鼠的排便試驗取體重22～24g健康小鼠，雌雄各半，按體重隨機分成五組，空白對照組、解密膠囊低、中、高劑量組及大黃通便膠囊組。空白對照組灌胃給予用蒸餾水配置成的2％的印度墨汁混懸液，給藥組則灌胃給予用以藥液代替蒸餾水配置成的2％的印度墨汁混懸液，給藥容積為1ml/20g，給藥后將小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下墊白色干凈濾紙，觀察記錄每只小鼠首次排出黑糞的時間(min)和4小時內小鼠排出黑糞總數。t檢驗各組間差異的顯著性。結果見表3。
表3 解密膠囊對正常小鼠排便的影響試驗組別 動物數 劑量 首次排黑糞4小時內排(只) (g生藥/kg)時間(分) 黑糞點數空白對照組 10 - 148.6±44.82.2±2.15解密膠囊低組10 2.22 138.6±65.84.0±1.90解密膠囊中組10 4.44 110.0±55.65.5±3.27*解密膠囊高組10 8.88 93.0±49.1*8.3±2.71**大黃通便膠囊組 10 0.47# 116.7±42.26.8±2.39**與空白對照組比*P＜0.05**P＜0.01#劑量單位為g/kg由表3可見，與空白對照組比，解密膠囊中劑量組小鼠4小時內排出的中黑糞總數增多，解密膠囊高劑量組小鼠首次排出黑糞的時間縮短，小鼠4小時內排出黑糞總數增多，其差異有統計學意義，顯示解密膠囊對正常小鼠有較顯著的瀉下作用。
4、解密膠囊對小鼠小腸推進運動試驗取體重23～25g健康小鼠，雌雄各半，按體重隨機分成五組，空白對照組、解密膠囊低、中、高劑量組及大黃通便膠囊組。以炭末為標志物，空白對照組灌胃給予用生理鹽水配置成的7％的炭墨混懸液，給藥組則灌胃給予用以藥液代替蒸餾水配置成的7％的炭墨混懸液，給藥容積為0.4ml/20g，灌胃后30分鐘，頸椎脫臼處死小鼠，立即剖腹取出胃腸，平鋪于玻璃板上，測量炭墨頭端在腸管內的移動距離和小腸全長(自幽門至回腸)，計算推進百分率。t檢驗各組間差異的顯著性。結果見表4。 表4 解密膠囊對正常小鼠的小腸推進試驗組別 動物數 劑量 小腸長度 炭墨推進距離推 進百分率(只)(g生藥/kg)(cm) (cm) (％)空白對照組 10- 51.7±3.27 39.3±3.6576.13±6.59解密膠囊低組 102.2247.5±6.39 36.4±6.9677.33±9.03解密膠囊中組 104.4449.3±3.71 42.7±6.3886.46±9.84*解密膠囊高組 108.8849.0±5.35 46.0±5.29**94.03±6.58**大黃通便膠囊組 100.47# 48.0±4.52 43.2±6.3690.04±10.65**與空白對照組比*P＜0.05**P＜0.01#劑量單位為g/kg由表4可見，解密膠囊中、高劑量組小鼠小腸炭墨推進距離與空白對照組比長，推進百分率增大，其差異有統計學意義，顯示解密膠囊有促進正常小鼠小腸推進運動的作用。
5、解密膠囊對大鼠大腸推進運動試驗取體重250～350g健康成年大鼠，全部雄性，按體重隨機分成五組，空白對照組、解密膠囊低、中、高劑量組及大黃通便膠囊組。試驗時麻醉大鼠，然后腹部剪毛，沿正中線切口，打開腹腔找到盲腸與結腸連接處。空白對照組大鼠在該部向結腸腔內注入含10％印度墨汁的生理鹽水，給藥組則注入含10％印度墨汁的藥液，給藥容積2.5ml/kg體重。給藥后5min，立即打開腹腔，分離并剪下大腸，取出自然擺直，用米尺測量大腸長度及墨汁推進的距離，計算推進百分率。t檢驗各組間差異的顯著性。結果見表5。 表5 解密膠囊對正常大鼠的大腸推進試驗組別 動物數 劑量 劑量大腸長度 墨汁推進距離推進百分率(只)(g生藥/kg) (cm) (cm)(％)空白對照組 10 -15.4±1.3 5.7±2.2 37.4±15.3解密膠囊低組10 1.54 15.5±1.1 9.2±4.3*58.7±25.7*解密膠囊中組10 2.08 15.2±0.9 9.3±3.7*61.1±22.4*解密膠囊高組10 6.16 15.3±1.1 11.1±2.5**73.3±19.0**大黃通便膠囊組 10 0.3# 14.8±0.6 7.7±4.0 52.1±27.0**與空白對照組比*P＜0.05**P＜0.01#劑量單位為g/kg由表5可見，解密膠囊低、中、高劑量組大鼠大腸墨汁推進距離與空白對照組比長，推進百分率增大，其差異有統計學意義，顯示解密膠囊有促進正常大鼠大腸推進運動的作用。
6、解密膠囊對小鼠腸容積影響試驗取體重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按體重隨機分成五組，空白對照組、解密膠囊低、中、高劑量組及大黃通便膠囊組。禁食不禁水12小時后，各組按劑量灌胃給藥，空白對照組給等量蒸餾水，給藥容積1ml/20g體重，給藥2.5小時后將動物斷頸錐處死，剪開腹腔，暴露腸管，在幽門下端和回盲部結扎，自幽門處剪下腸管，小心用小剪刀沿腸管向下剪下腸系膜，在回盲部剪斷腸管，于電子天平上準確稱量腸管重量，t檢驗各組間差異的顯著性。結果見表6。
表6 解密膠囊對正常小鼠腸容積試驗組別 動物數劑量腸管重量(只) (g生藥kg) (g)空白對照組 10 - 1.26±0.13
解密膠囊低組102.22 1.42±0.21解密膠囊中組104.44 1.40±0.14*解密膠囊高組108.88 1.53±0.25*大黃通便膠囊組 100.47# 1.50±0.36與空白對照組比*P＜0.05#劑量單位為g/kg由表6可見，與空白對照組比，解密膠囊中、高劑量組小鼠腸管重量增大，其差異有統計學意義，顯示解密膠囊有增加小鼠腸管容積的作用。
7、解密膠囊對小鼠潤腸通便作用實驗取體重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按體重隨機分成五組，空白對照組、解密膠囊低、中、高劑量組及大黃通便膠囊組。各組按劑量灌胃給藥，空白對照組給等量蒸餾水，給藥容積1ml/20g體重，給藥后將小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下墊白色干凈濾紙，記錄4小時內第一次出現軟便、溏便、稀便的時間及性質，以軟便代表潤腸作用，以溏便代表通便作用，以稀便代表瀉下作用。軟便指糞成形，但松軟膨大含水分較多，溏便略成形或不成形，稀糊狀，稀便稀糊狀或水液。t檢驗各組間差異的顯著性。結果見表7。
表7-1 解密膠囊對正常小鼠的潤腸通便試驗組別 動物數劑量 軟便時間 溏便時間 稀便時間(只) (g生藥/kg) (分) (分) (分)空白對照組 10 -135.8±10.2 240.0±0.0 240.0±0.0解密膠囊低組 10 2.22 53.4±73.2180.4±96.2240.0±0.0解密膠囊中組 10 4.44 34.6±27.6*126.3±98.1**202.2±61.1解密膠囊高組 10 8.88 28.5±29.7*130.6±96.9**172.6±108.5大黃通便膠囊組 10 0.47#52.4±66.8183.3±91.9 240.0±0.0表7-2 解密膠囊對正常小鼠的潤腸通便試驗組別 動物數 劑量 軟便率 溏便率 稀便率
(只)(g生藥/kg) (％)(％) (％)空白對照組 10 - 50 0 0解密膠囊低組10 2.22 90 300解密膠囊中組10 4.44 100 6030解密膠囊高組10 8.88 100 6030大黃通便膠囊組 10 0.4# 90 300與空白對照組比*P＜0.05**P＜0.01#劑量單位為g/kg由表7可見，與空白對照組比，解密膠囊中、高劑量組小鼠出現軟便、溏便時間明顯縮短，軟便率、溏便率及稀便率明顯提高，其差異有統計學意義，顯示解密膠囊有較明顯的潤腸通便作用。
8、解膠囊對正常家兔離體回腸影響試驗取體重1.5～2.0kg家兔10只，雌雄兼用，禁食不禁水24小時后，用擊頭法處死，按文獻制備離體十二指腸標本，每段腸管約2cm，懸掛于盛有30mL37℃臺氏液的離體器官測定儀水浴槽中，向浴槽中慢慢注入氧氣，張力負荷1g。穩定后記錄正常離體十二指腸平滑肌的運動曲線，再記錄于浴槽中加入乙酰膽堿(Ach)、氯化鋇(Bacl2)、腎上腺素(Adr)后十二指腸平滑肌的運動曲線，然后于浴槽中依次加入不同劑量的解密膠囊藥液，再記錄離體十二指腸平滑肌的運動曲線，每次觀察15分鐘，測定其給藥前后腸肌張力的變化，計算其張力變化百分率，t檢驗各組間差異的顯著性。結果見表8。
表8 解密膠囊對家兔離體腸管運動的影響試驗組別 劑量肌張力變化百分率(g/0.2ml) 正常腸管 Ach腸管 Bacl2腸管 Adr腸管(1×10-40.1ml) (20％0.1ml) (1×10-40.1ml)空白對照組 -6.4±13.09 -2.4±6.64 -6.4±10.72 3.9±6.62解密膠囊低組 0.0042 48.6±22.59 17.1±17.80*23.7±5.69**135.9±94.2**
解密膠囊中組 0.0084 97.0±29.60**30.8±19.96**38.8±18.29**289.2±122.01**解密膠囊高組 0.0168 251.3±76.22**56.2±23.62**634±10.54**600.0±159.85**大黃通便膠囊組 0.00168 129.8±58.87**19.4±16.70*40.0±14.92**119.0±82.02**與空白對照組比*P＜0.05**P＜0.01由表8可見，解密膠囊低、中、高三個劑量組可使家兔離體十二指腸的收縮幅度加大，肌張力增高，使Ach、Bacl2引起的家兔離體十二指腸的強直性收縮恢復正常節律，收縮幅度加大，肌張力增高，拮抗Adr引起的家兔離體十二指腸的抑制性收縮，與空白對照組比，其差異有統9計學意義，顯示解密膠囊有改善家兔離體十二指腸舒縮活動的作用。
總之，解密膠囊4.44g生藥/kg、8.88g生藥/kg劑量可使燥結失水便秘模型小鼠首次排出黑糞的時間縮短，小鼠4小時內排出黑糞色點總數增多；解密膠囊4.44g生藥/kg劑量可使DC便秘模型小鼠12小時內排出的干糞點數增多，不排便的動物數減少，8.88g生藥/kg劑量可使DC便秘模型小鼠12小時內排出的干糞點數增多，稀糞點數增多，不排便的動物數減少；與模型對照組比，其差異均有統計學意義。解密膠囊4.44g生藥/kg劑量可使正常小鼠4小時內排出黑糞色點總數增多，8.88g生藥/kg劑量可使正常小鼠首次排出黑糞的時間縮短，小鼠4小時內排出黑糞色點總數增多，與空白對照組比，其差異亦有統計學意義，提示解密膠囊對燥結失水便秘模型小鼠、DC便秘模型小鼠及正常小鼠均有較顯著的促進動物排泄的瀉下作用。
解密膠囊4.44g生藥/kg、8.88g生藥/kg劑量可促進小鼠小腸墨汁10推進距離，使推進百分率增大；解密膠囊2.22g生藥/kg、4.44g生藥/kg、8.88g生藥/kg劑量可促進大鼠大腸墨汁推進距離，提高推進百分率，與空白對照組比，其差異均有統計學意義，提示解密膠囊有促進正常動物小腸、大腸的推進運動，增強腸蠕動的功能。
解密膠囊4.44g生藥/kg、8.88g生藥/kg劑量能明顯增加小鼠小腸水分含量，使小鼠腸管重量增大，腸道容積變大；解密膠囊4.44g生藥/kg、8.88g生藥/kg劑量可使小鼠出現軟便、溏便時間明顯縮短，軟便率、溏便率及稀便率明顯提高，與空白對照組比，其差異均有統計學意義。提示解密膠囊有較明顯的減少腸道對水分吸收，使大便軟化的潤腸通便作用。
解密膠囊2.22g生藥/kg、4.44g生藥/kg、8.88g生藥/kg劑量對離體十二指腸有興奮作用，收縮幅度明顯增加，腸道平滑肌的收縮力明顯增強；對Ach、Bacl2引起的家兔離體十二指腸的強直性收縮有恢復其正常節律，加大收縮幅度和肌張力的作用；對Adr引起的家兔離體十二指腸的抑制性收縮有拮抗作用，與空白對照組比，其差異有統計學意義，提示解密膠囊有改善家兔離體十二指腸舒縮活動的作用。
以上結果表明，解密膠囊有較強的促進動物排便，增加腸蠕動和潤腸通便作用，以及調節改善動物腸節律活動的作用，這些作用與該藥清瀉熱結、導滯通便，治療習慣性便秘的功效相一致。
權利要求
1.一種治療便秘的藥物，其特征在于該藥物由下列中草藥配制而成，重量份數梔子 700～800份；柴胡 400～500份；檳榔 400～500份；肉蓯蓉 200～300份。
2.按權利要求1所述治療便秘的藥物，其特征在于所述藥物為膠囊制劑，是梔子、柴胡和檳榔的醇提浸膏與肉蓯蓉粉的混合物，以500克、1000粒計，干浸膏為245±5克，肉蓯蓉粉250±1克，用微晶纖維素平衡重量。
3.一種權利要求2所述治療便秘藥物的制備方法，其特征在于過程如下將梔子、柴胡、檳榔藥材分別加乙醇提取多次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，靜置過夜，50～70℃回收乙醇至相對密度1.20～1.25的流浸膏；取肉蓯蓉藥材，粉碎成細粉；將上述流浸膏、肉蓯蓉粉與輔料混勻，干燥至干，粉碎，制粒，分裝。
4.按權利要求3所述治療便秘藥物的制備方法，其特征在于過程如下所述乙醇提取過程為，用50％乙醇6倍量提取2次。
全文摘要
一種治療便秘的藥物，其特征在于該藥物由下列中草藥配制而成，重量份數梔子700～800份；柴胡400～500份；檳榔400～500份；肉蓯蓉200～300份。所述藥物為膠囊制劑，是梔子、柴胡和檳榔的醇提浸膏與肉蓯蓉粉的混合物，以500克、1000粒計，干浸膏為245±5克，肉蓯蓉粉250±1克，用微晶纖維素平衡重量。本發明解密膠囊有較強的促進動物排便，增加腸蠕動和潤腸通便作用，以及調節改善動物腸節律活動的作用，這些作用與該藥清瀉熱結、導滯通便，治療習慣性便秘的功效相一致。
文檔編號A61P1/00GK1424074SQ02144940
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月18日 優先權日2002年12月18日
發明者杜佳林, 梁茂新, 鄒桂欣, 賈冬, 劉進, 尤獻民, 李顯華, 向紹華, 張宏, 姜鴻, 祝紅利, 趙冬 申請人:遼寧省中醫研究院