專利名稱：注射用復方甘草酸單銨s凍干粉組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種注射用復方甘草酸單銨S凍干粉組合物及其制備方法。
背景技術：
病毒性肝炎是由幾種不同的嗜肝病毒(肝炎病毒)引起的以肝臟炎癥好久和壞死病變為主的一組感染性疾病，是法定乙類傳染病，具有傳染性較強、傳播途徑復雜、流行面廣泛、發病率高等特點；部分乙型、丙型和丁型肝炎患者可演變成慢性，并可發展為肝硬化和原發性肝細胞癌，對人民健康危害甚大。病毒性肝炎是世界范圍內流行的疾病，病理上以肝細胞變性、壞死、炎癥反應為特 點。病毒性肝炎是由肝炎病毒感染引起的疾病。目前已確定的肝炎病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及戊型肝炎病毒五種。病毒性肝炎發病機制較復雜，不同類型的病毒引起疾病的機制也不盡相同。甲型及戊型病毒性肝炎分別由甲型肝炎病毒(HAV)和戊型肝炎病毒(HEV)感染引起，HAV/HEV經口進入體內后，經腸道進入血流并到達肝臟，隨后通過膽汁排入腸道并出現糞便中。病毒侵犯的主要器官是肝臟。HAV引起肝細胞損傷的機制尚未明確，一般認為HAV不直接引起肝細胞病變，肝臟損害是HAV感染肝細胞的免疫病理反應所引起的；戊型肝炎早期肝臟的炎癥主要有HEV直接致細胞病變，而在病毒清除期肝細胞的病變主要由HEV誘導的免疫反應引起。乙肝病毒對肝臟的損害機制較復雜，多數學者認為不是直接的，而是通過免疫應答介導肝細胞壞死及炎癥，其中細胞毒性T細胞(CTL)通過溶細胞機制及非溶細胞機制造成肝臟的病變；其實CTL直接造成肝細胞損傷僅占肝細胞病變的一小部分，而細胞因子如TNF- a及細胞凋亡信號Fas/FasL的激活起很大作用。TNF — a及INF-Y在免疫清除病毒中起重要作用。另外NK細胞及NKT細胞的溶細胞機制也起協同作用。丙型病毒性肝炎的發病機制復雜，其發生、發展及轉歸取決于病毒和機體免疫系統間的相互作用。其中丙型肝炎病毒(HCV)抗原特異性CTL在其中發揮重要作用，細胞凋亡是丙肝肝細胞損傷的機制之一，此外，調節性T細胞也參與整個疾病過程。

發明內容
本發明的目的在于提供一種注射用復方甘草酸單銨S凍干粉組合物及其制備方法，該組合物在臨床上能高效快速的治療病毒性肝炎。本發明的具體技術方案為一種注射用復方甘草酸單銨S凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質量百分比，0. 1% 99. 9%的甘草酸單銨S、0. 1% 99. 9%的鹽酸半胱氨酸、0. 1% 99. 9%的甘氨酸、0. 1% 99. 9%的門冬氨酸和0. 1% 99. 9%的鳥氨酸。一種以上述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為(I)稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽；(2)先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C ；(3)加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解；(4)用10%氫氧化鈉溶液調節PH至6. 5 ;(5)加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解；
(6)按體積的0. 2%加入活性炭，600C攪拌30分鐘，脫炭過濾；(7)經0. 45Mm和0. 22Mm除菌循環過濾30分鐘；(8)注射用水定容至10000ml ；(9)取樣進行中間體檢測；(10)用無菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級層流罩下；(11)經含量測定后進行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進入凍干箱，進行冷凍干燥處理。甘草酸單銨對肝臟固醇代謝酶有較強的親和力，從而阻礙皮質醇與醛固酮的滅活，使用后顯示明顯的皮質激素樣效應，如抗炎作用、抗過敏及保護膜結構等作用；無明顯皮質激素樣副作用。甘草酸單銨S可促進膽色素代謝，減少谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)釋放；誘生Y-IFN及白細胞介素II，提高NK細胞活性和0KT4/0KT8比值和激活網狀內皮系統；抑制肥大細胞釋放組織胺；抑制細胞膜磷脂酶A2 (PL-A2)和前列腺素E2 (PGE2)的形成和肉芽腫性反應；抑制自由基和過氧化脂的產生和形成，降低脯氨羥化酶的活性；調節鈣離子通道，保護溶酶體膜及線粒體，減輕細胞的損傷和壞死；促進上皮細胞產生黏多糖。鹽酸半胱氨酸在體內可轉換為蛋氨酸，是一種必需氨基酸，在人體內可合成膽堿和肌酸。膽堿是一種抗脂肪肝物質，對由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等有機物質引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治療和保護肝功能作用。在生理和病理條件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會受到鳥氨酸、門冬氨酸和其他二羧基化合物的影響。鳥氨酸幾乎涉及尿素循環的活化和氨的解毒的全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分裂出尿素形成鳥氨酸。門冬氨酸參與肝細胞內核酸的合成，以利于修復被損壞的肝細胞。另外，由于門冬氨酸對肝細胞內三羧酸循環代謝過程的間接促進作用，促進了肝細胞內的能量生成，使得被損傷的肝細胞的各項功能得以恢復。由于門冬氨酸、鳥氨酸能直接參與肝細胞的代謝，并能激活肝臟解毒功能中的兩個關鍵酶，因而能夠協助清除對人體有害的自由基，增強肝臟的排毒功能，迅速降低過高的血氨，促進肝細胞自身的修復和再生，從而有效地改善肝功能，恢復機體的能量平衡。門冬氨酸、鳥氨酸和甘草酸單銨、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸合用，能夠更快速的達到解毒，治療病毒性肝炎的目的。本發明用凍干工藝生產注射用復方甘草酸單銨S凍干粉組合物有以下優點1)液體加工方便，簡化了無菌作業過程；2)提高了制劑的穩定性；3)無需經過熱處理就能去除產品中的水分；4)增強了制劑的復水(溶解)性。
具體實施例方式為了使本發明實現的技術手段、創作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。實施例一、注射用復方甘草酸單銨S組合物凍干粉針的制備，以1000支計I.處方
復方甘草酸單銨SOg 鹽酸半胱氨酸60g
甘氨酸SOUg
門冬氨酸2og
鳥氨酸25g
無水亞硫酸鈉20g
依地酸鈣鈉乙Og
磷酸二氫鈉L 3g
磷酸氫二鈉5. Og
注射用水加至IOOOOml無水亞硫酸鈉為抗氧劑，依地酸鈣鈉為絡合劑，磷酸鹽為PH緩沖劑。2.制備工藝稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽，先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C，加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解。用10%氫氧化鈉溶液調節PH至6. 5后,加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解。按體積的0.2%加入活性炭，60°C攪拌30分鐘，脫炭過濾。經0. 45Mm、0. 22Mm除菌循環過濾30分鐘。注射用水定容至10000ml。取樣進行中間體檢測。用無菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級層流罩下。經含量測定后進行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進入凍干箱，進行冷凍干燥處理。實施例二、注射用復方甘草酸單銨S組合物凍干粉針的制備，以1000支計I.處方復方甘草酸單銨SOg
鹽酸半胱氨酸60g
甘氨酸800
門冬氨酸o()g
鳥氨酸50g
無水亞硫酸鈉2Ug
依地酸鈣鈉2. Og
磷酸二氫鈉Z ig
磷酸氫二鈉5. Og
注射用水加至I(M)OOm I無水亞硫酸鈉為抗氧劑，依地酸鈣鈉為絡合劑，磷酸鹽為PH緩沖劑。2.制備工藝稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽，先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C，加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解。用10%氫氧化鈉溶液調節PH至6. 5后,加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解。按體積的0.2%加入活性炭，60°C攪拌30分鐘，脫炭過濾。經0. 45Mm、0. 22Mm除菌循環過濾30分鐘。注射用水定容至10000ml。取樣進行中間體檢測。用無菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級層流罩下。經含量測定后進行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進入凍干箱，進行冷凍干燥處理。實施例三、注射用復方甘草酸單銨S組合物凍干粉針的制備，以1000支計I.處方
復方甘草酸單銨SOg
鹽酸半胱氨酸60g
甘氨酸H()()g
門冬氣酸()g 4氨酸15()g
無水亞硫酸鈉20g
依地酸鈣鈉2. Og
磷酸二氫鈉2. 3g
磷酸氫二鈉5. Og
注射用水加至IOOOOmI無水亞硫酸鈉為抗氧劑，依地酸鈣鈉為絡合劑，磷酸鹽為PH緩沖劑。2.制備工藝 稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽，先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C，加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解。用10%氫氧化鈉溶液調節PH至6. 5后，力口入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解。按體積的0. 2%加入活性炭，60°C攪拌30分鐘，脫炭過濾。經0. 45Mm、0. 22Mm除菌循環過濾30分鐘。注射用水定容至10000ml。取樣進行中間體檢測。用無菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級層流罩下。經含量測定后進行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進入凍干箱，進行冷凍干燥處理。臨床研究資料一般資料病毒性肝炎患者均是安徽醫科大學第一附屬醫院住院患者，均符合2000年修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標準。150例入選對象為1)病程6個月以上；2)肝功能異常血清膽紅素(TB)超過正常值上限2倍以上5倍以下，丙氨酸氨基轉肽酶(ALT)超過正常值上限2倍以上10倍以下；3)入選患者需簽署知情通知書。中男83例，女67例；年齡24 62歲，平均41歲，隨機分為治療組與對照組，每組30例，兩組病例在性別、年齡方面經均衡檢驗具有可比性；兩組CHB合并高膽紅素血癥患者，肝炎病毒標志物HBsAg、抗-HBc、HBeAg均陽性，治療前心電圖、腎功能及血尿便常規檢查均正常。治療方法150例患者分為對照組和治療組兩大組，共5小組，每小組30例患者。兩大組患者均使用甘利欣、維生素C、氨基酸制劑護肝治療，在此治療基礎上，對照組2加用門冬氨酸鳥氨酸I. Og,治療組加用注射用復方甘草酸單銨S組合物實施例一、二、三，每日I次分別加入靜點中，療程6周。實驗室檢查肝功能檢查中的血清總膽紅素(TB)、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、y -谷氨酰轉肽酶(Y -GT)、白蛋白(ALB)等，應用日立-7170大生化分析儀測定，肝炎標志物用ELISA或RIS檢測。療效標準觀察患者治療前、治療3周及6周時臨床癥狀及體征變化，并檢測肝功能。顯效指治療后臨床癥狀消失，黃疸消退，ALT、y-GT, TBIL恢復正常；有效指臨床癥狀改善，黃疸明顯減輕，ALT、y_GT、TBIL指標下降> 50% ;無效指臨床癥狀和體征無改善，ALT、y -GT、TBIL指標下降< 50%或加重。治療結果見下表治療前后肝功能及治愈率比較
權利要求
1.一種注射用復方甘草酸單銨S凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質量百分比，O. 1% 99. 9%的甘草酸單銨S、0. 1% 99. 9%的鹽酸半胱氨酸、O. 1% 99. 9%的甘氨酸、O. 1% 99. 9%的門冬氨酸和O. 1% 99. 9%的鳥氨酸。
2.一種以權利要求I所述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為 (1)稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽； (2)先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C ； (3)加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解； (4)用10%氫氧化鈉溶液調節PH至6.5 ; (5)加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解； (6)按體積的O.2%加入活性炭，60°C攪拌30分鐘，脫炭過濾； (7)經O.45Mm和O. 22Mm除菌循環過濾30分鐘； (8)注射用水定容至10000ml； (9)取樣進行中間體檢測； (10)用無菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級層流罩下； (11)經含量測定后進行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進入凍干箱，進行冷凍干燥處理。
全文摘要
一種注射用復方甘草酸單銨S凍干粉組合物及其制備方法，涉及醫藥領域，具體步驟為將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40℃；加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無水亞硫酸鈉，攪拌使溶解；用10%氫氧化鈉溶液調節PH至6.5；加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解；加入活性炭，60℃攪拌30分鐘，脫炭過濾；經0.45μm 和0.22μm除菌循環過濾30分鐘；注射用水定容至10000ml；取樣檢測；將濾后的藥液送至灌裝間；經含量測定后進行灌裝，確定裝量后進入凍干箱，進行冷凍干燥處理。本發明的優點液體加工方便，簡化了無菌作業過程；提高了制劑的穩定性；無需經過熱處理就能去除產品中的水分；增強了制劑的復水(溶解)性。
文檔編號A61K9/19GK102670633SQ20121017013
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月29日 優先權日2012年5月29日
發明者汪六一, 汪金燦 申請人:海南衛康制藥(潛山)有限公司