專利名稱：一種醫用透明質酸鈉凝膠及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫用透明質酸鈉凝膠及其制備方法。
背景技術：
透明質酸鈉，又名玻璃酸鈉(Sodium Hyaluronate, HA),是由葡萄糖醒酸和N-乙酰氨基葡萄糖以糖苷鏈交替連接而成的一種線性多糖，其分子量在數萬 數百萬。在生理條件下，透明質酸分子中的糖醛酸基上的羥基呈游離狀態，當與鈉離子結合后，該多聚糖呈鈉鹽形式，稱之透明質酸鈉。透明質酸鈉凝膠是一種無種屬特異性、無毒、溶解性能好、生物相容性良好的新型生物材料，被廣泛的用于多種眼科手術；用于防治外傷性或退變性骨關節炎；還可以用于普通外科、婦科等腹、盆腔手術預防術后腸粘連和盆腔粘連，及肌腱、關節和神經手術預防組織粘連。按國家藥典規定，透明質酸鈉的原料外觀性狀為白色或類白色疏松纖維狀物或無定形粉末，實際應用中玻璃質酸往往要被制備成水溶液，但由于透明質酸鈉作為大分子物質，在溶解過程中，極易在透明質酸鈉表面形成一種膠體，使得溶解過程很耗時，溶解困難，因此在一般的透明質酸鈉原料、制劑和凝膠生產中，在溶解工序過程里，需要花費大量時間和能耗，而且產品很容易受到污染。因此，為解決在短時間高效地溶解透明質酸鈉，本領域技術人員嘗試了各種方法，如中國發明專利CN 102812051 A專利中提到通過改進設備增加攪拌，如增加帶有不同形狀的攪拌葉片來提高其溶解效率，但是該方法容易造成其分子量下降，且能耗較大。文獻 艾立誠，等，玻璃酸鈉的溶解方法，中國中醫藥資訊，2011年2月下第3卷第6期，進行了不同的溫度(40-100°C)下，以及在不同的時間內對玻璃酸鈉的溶解進行了研究，其試驗結果指出，玻璃酸鈉溶解過程中，溫度對其黏度和含量的影響還是很大的，即溫度高溶解的時間就短，反之溫度較低的話，那么溶解所需的時間就會較長，尤其在80°C 100°C范圍內，差別更為明顯。如果玻璃酸鈉在制劑中是做主要成分，玻璃酸鈉的黏度和含量就是至關重要的控制項目，因此就要對玻璃酸鈉的黏度和含量加以控制，為保證這些指標都在合格范圍之內，就不能采取高溫的方式來溶解玻璃酸鈉，因為高溫會使玻璃酸鈉的黏度和含量降低。因此，即要縮短透明質酸鈉的溶解時間，滿足工業化大生產、降低能耗，同時又要保證其黏度和含量，是目前亟待解決的問題。

發明內容
本發明的技術方案是提供了一種適合工業大生產，且質量高的醫用透明質酸鈉凝膠的制備方法。本發明提供了一種醫用透明質酸鈉凝膠，它是由透明質酸鈉、水或磷酸鹽緩沖液組成。本發明提供了一種醫用透明質酸鈉凝膠的制備方法，它包括如下步驟:a、稱取分子量為30萬 200萬道爾頓的透明質酸鈉無菌干粉；b、稱取注射用水量0.7 0.9%w/v滲透壓調節劑、0.11-0.33%w/v緩沖劑，溶解于注射用水中，滅菌，除菌過濾；C、將a步驟的透明質酸鈉無菌干粉按10 40mg/ml濃度配制在b步驟制備的緩沖液中，密封；d、在0-4°C中攪拌，攪拌時間2-6小時；e、分裝，無菌包裝，即得醫用透明質酸鈉凝膠。其中，b步驟所述的滲透壓調節劑為氯化鈉或葡萄糖。其中，b步驟所述的滲透壓緩沖劑為磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，其含量分別以注射用水計:0.01 0.03%磷酸氫二鈉含量0.1 0.3%，磷酸二氫鈉含量0.01 0.03%。其中，所述的溫度是(TC或4°C。其中，所述的a-e步驟的操作在無菌條件下進行。本發明還提供了所述的制備方法制備得到的醫用透明質酸鈉凝膠。本發明還提供了一種藥物組合物，它含有所述的醫用透明質酸鈉凝膠為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的制劑是凝膠劑或注射液、膏劑、膜劑或滴眼劑。本發明透明質酸鈉凝膠制備方法的具體步驟為:第一步:透明質酸鈉無菌干粉制備取細菌發酵法提取或雞冠提取法提取并經過純化的醫用透明質酸鈉原料按照
0.1 0.3%濃度溶解在注射用水中，然后在無菌加工條件下，用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾,加入一定量無菌過濾的氯化鈉溶液,混合后,加入2.5 3倍量體積的95%乙醇，沉淀出醫用透明質酸鈉，并收集，脫水和真空干燥，制備醫用透明質酸鈉無菌干粉。所述的透明質酸鈉無菌干粉的制備方法不僅僅限于上述方法，還包括其它文獻報道的方法，如專利申請號:CN94112279.4，發明名稱:透明質酸鈉制劑的制備方法及其新應用。第二步:醫用透明質酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，按照氯化鈉含量0.7 0.9%，磷酸氫二鈉含量
0.1 0.3%，磷酸二氫鈉含量0.01 0.03%的比例稱取上述物品溶解在注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，將醫用透明質酸鈉按照10 40mg/ml濃度配制在上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑 置于冰浴中攪拌，攪拌2-6小時后，至醫用透明質酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入預灌裝注射器中，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產品置于泡罩中，進行泡罩。本發明還提供了所述的制備方法制備得到的醫用透明質酸鈉凝膠。本發明還提供了一種藥物組合物，它含有所述的醫用透明質酸鈉凝膠為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
其中，所述的制劑是凝膠劑或注射液、膏劑、膜劑或滴眼劑。本發明的優點有:1、采用冰浴溶解方式對透明質酸鈉在溶解過程，可以快速溶解，同時降低風險，確
保產品質量。2、采用快速冰浴溶解，整個溶解時間可控制在2 6小時內，大大降低目前透明質酸鈉溶解時間(2 3天)，從而縮短產品生產時間，提高生產效率，降低能耗。本發明制備方法是在O 4°C溫度下溶解透明質酸鈉，特別采用冰浴溶解法進行透明質酸溶解，整個溶解時間需要2 6小時，最終產品的質量符合國家質量標準，大大降低產品生產過程的風險，同時降低生產時間及能耗；制備得到的透明質酸鈉凝膠可用于骨科、眼科、整形外科、美容化妝、婦科等起到關節潤滑、組織填充、預防粘連、促進愈合、手術輔助、保濕美容的功效。
具體實施方式
:以下結合實施例對本發明作進一步的說明。實施例1本發明透明質酸鈉凝膠的制備第一步:透明質酸鈉無菌干粉制備取細菌發酵法提取或雞冠提取 法提取并經過純化的醫用透明質酸鈉原料按照
0.2%濃度溶解在注射用水中，然后在無菌加工條件下，用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾，加入一定量無菌過濾的氯化鈉溶液，混合后,加入3倍量體積的95%乙醇，沉淀出醫用透明質酸鈉，并收集，脫水和真空干燥，制備醫用透明質酸鈉無菌干粉。第二步:醫用透明質酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.5g，磷酸氫二鈉1.3g，磷酸二氫鈉0.12g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取20g醫用透明質酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌3小時后，至醫用透明質酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預灌裝注射器中，分裝規格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產品置于泡罩中，進行泡罩。實施例2本發明透明質酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫用透明質酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.5g，磷酸氫二鈉1.5g，磷酸二氫鈉0.15g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。
制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取30g醫用透明質酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌5小時后，至醫用透明質酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預灌裝注射器中，分裝規格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產品置于泡罩中，進行泡罩。實施例3本發明透明質酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫用透明質酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.2g,磷酸氫二鈉1.5g，磷酸二氫鈉0.15g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取IOg醫用透明質酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解 將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌2小時后，至醫用透明質酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預灌裝注射器中，分裝規格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產品置于泡罩中，進行泡罩。實施例4本發明透明質酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫用透明質酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.2g,磷酸氫二鈉1.2g,磷酸二氫鈉0.12g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取40g醫用透明質酸鈉無菌干粉放入已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌6小時后，至醫用透明質酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預灌裝注射器中，分裝規格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產品置于泡罩中，進行泡罩。
實施例5本發明透明質酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫用透明質酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.5g，磷酸氫二鈉1.5g，磷酸二氫鈉0.15g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取20g醫用透明質酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于常溫攪拌，攪拌70小時后，至醫用透明質酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預灌裝注射器中，分裝規格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產品置于泡罩中，進行泡罩。實施例6本發明透明質酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫用透明質酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.5g，磷酸氫二鈉1.2g,磷酸二氫鈉0.12g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取20g醫用透明質酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌3小時后，至醫用透明質酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的 制劑產品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預灌裝注射器中，分裝規格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產品置于泡罩中，進行泡罩。實施例1-6產品的主要性能:
權利要求
1.一種醫用透明質酸鈉凝膠的制備方法，它包括如下步驟 a、稱取分子量為30萬 200萬道爾頓的透明質酸鈉無菌干粉； b、稱取注射用水量O.7 O. 9%w/v滲透壓調節劑、O. 11-0. 33%w/v緩沖劑，溶解于注射用水中，滅菌，除菌過濾； C、將a步驟的透明質酸鈉無菌干粉按10 40mg/ml濃度配制在b步驟制備的緩沖液中，密封； d、在0-4°C中攪拌，攪拌時間2-6小時； e、分裝，無菌包裝，即得醫用透明質酸鈉凝膠。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于b步驟所述的滲透壓調節劑為氯化鈉或葡萄糖。
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于b步驟所述的滲透壓緩沖劑為磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，其含量分別以注射用水計0. 01 O. 03%磷酸氫二鈉含量O. I O. 3%，磷酸二氫鈉含量O. 01 O. 03%。
4.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的溫度是0°C或4°C。
5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的a-e步驟的操作在無菌條件下進行。
6.權利要求1-5任意一項所述的制備方法制備得到的醫用透明質酸鈉凝膠。
7.—種藥物組合物，它含有權利要求6所述的醫用透明質酸鈉凝膠為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的制劑是凝膠劑或注射液、膏齊U、膜劑或滴眼劑。
全文摘要
本發明提供了一種醫用透明質酸鈉凝膠的制備方法，它包括如下步驟a、稱取透明質酸鈉無菌干粉；b、在無菌加工條件下，按注射用水量計0.7～0.9%滲透壓調節劑、緩沖劑0.11-0.33%，溶解于注射用水中，滅菌，除菌過濾；c、在無菌加工條件下，將a步驟的透明質酸鈉無菌干粉按10～40mg/ml濃度配制在上述已除菌過濾的緩沖液中，密封；d、在0-4℃中攪拌，攪拌時間2-6小時；e、分裝，無菌包裝，即得醫用透明質酸鈉凝膠。本發明還提供了該方法制備的透明質酸鈉凝膠以及含有該凝膠的藥物組合物。本發明制備方法在0～4℃溫度下溶解，特別采用冰浴溶解法進行透明質酸鈉溶解，整個溶解時間需要2～6小時，最終產品的質量符合國家質量標準，大大降低產品生產過程的風險，同時降低生產時間及能耗。
文檔編號A61K31/728GK103254448SQ20131018523
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月17日 優先權日2013年5月17日
發明者曾輝, 楊偉, 趙斌, 彭紅衛, 喻倩, 江紅利 申請人:成都金凱生物技術有限公司, 蘇州金盟生物技術有限公司