專利名稱：一種治療良性前列腺增生癥的復方中藥制劑及制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬中藥制劑技術領域。具體涉及一種治療良性前列腺增生癥的復方中藥制劑及制備工藝。
前列腺增生癥，是老年男性泌尿系的主要疾病之一，發病率自40歲以后逐漸上升，已超過50％。國外資料報道，80歲以上男性前列腺增生發病率為95％以上。世界發達國家及我國很多城市人口已步入老齡化，因此，治療前列腺增生癥藥物的研制具有重要意義。
本發明提供了一種治療良性前列腺增生癥的復方中藥制劑。該制劑是根據老中醫王綿之教授臨床長期用于治療癃閉證的經驗方研制而成。根據中醫理論，癃閉之因，有寒熱虛實之異，本方主治癥屬腎虛瘀阻，氣化無權，尿潴留，虛中夾實之證候。方中用淫羊藿、黃芪并為君藥，溫陽益氣，通利三焦，疏浚水道。杜仲、女貞子、懷牛膝為臣藥，三藥入肝腎，利腰膝，通經絡，活血化瘀，清利二便，助君藥補腎益氣而利水道。三棱、莪術散結破瘀，赤芍、當歸活血化瘀，四藥為佐，化瘀消潔，滑石甘寒，去留結。10味共奏補腎益氣，活血化閼，利下焦氣之功，適宜老年人腎虛瘀阻之癥的前列腺增生癥。
本發明的復方中藥制劑(癃開顆粒)含有淫羊藿、黃芪、牛膝、杜仲、女貞子、三棱、莪術、赤芍、當歸、滑石的顆粒劑、膠囊或片劑，其成分按干品重量計，淫羊藿6～12，黃芪12～24，牛膝6～12，杜仲(鹽炒)6～12，赤芍8～16，女貞子(酒制)10～20，三棱6～12，莪術6～12，當歸6～12，滑石12～24。制劑中淫羊藿苷含量≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。
本發明的復方中藥制劑(癃開顆粒)治療良性前列腺增生癥腎虛瘀阻癥臨床試驗結果如下為考察癃開顆粒的療效及其安全性，由中國中醫研究院廣安門醫院、上海中醫藥大學附屬龍華醫院、上海醫科大學附屬華山醫院、浙江省中醫藥大學附屬醫院等四家醫院組成了臨床試驗協作組，經一年時間，根據隨機、盲法、對照原則，對癃開顆粒進行了II期臨床試驗。本試驗治療組(癃開顆粒)339例，對照組(癃閉舒膠囊)146例。
結果顯示(1)癃開顆粒(治療組)339例試驗病例中，臨床控制33例，顯效110例，有效125例，無效71例，總有效率為79.06％，總顯效率為42.18％；癃閉舒膠囊(對照組)146例試驗病例中，臨床控制4例，顯效21例，有效63例，無效58例，總有效率為60.27％，總顯效率為17.2％，統計學處理，兩組P＜0.01，表明癃開顆粒治療腎虛瘀阻型良性前列腺增生癥的效果優于癃閉舒膠囊。
(2)癃開顆粒的臨床特點為①能明顯改善良性前列腺增生癥腎虛瘀阻癥的主要癥狀，在改善夜尿頻數，腰膝酸軟，排尿困難，少腹脹滿方面優于對照組；(2)能明顯提高最大尿流率。治療組由療前最大尿流率10.40±3.20ml/s提高到療后14.44±4.77ml/s，優于對照組；(3)能明顯降低殘余尿量。治療組由療前47.4±76.4ml減少到25.2±43.7ml；(4)有減少前列腺大小(前列腺觸診)和減輕疼痛的作用，前列腺體積由療前的41.83±20.59克減少到38.92±20.17克，但無統計學意義；(5)能降低I-PSS分值和改善患者生活質量指數，兩者均優于對照組；(6)治療組對年齡小于70歲、病程小于5年、病情為輕度的患者療效較好；(7)治療組中，服藥后因藥味不適而出現輕度胃部不適3例；出現輕度腹瀉1例，但未作停藥及對癥處理，數天后癥狀自行消失；出現嘔吐1例，但未作停藥及對癥處理，數天后癥狀自行消失；出現嘔吐1例，經查有嚴重胃潰瘍史；余未見明顯不良反應；(8)癃開顆粒治療前后，患者肝腎功能、血尿常規、心電圖、血壓、PSA水平無明顯的異常變化；(9)87例臨床控制或顯效病例隨訪三個月，療效穩定。
試驗目的考察癃開顆粒對腎虛瘀阻型前列腺增生癥的療效和安全性。
病歷選擇標準一、診斷標準1.西醫診斷①50歲以上男性。排尿困難、躊躇、尿線細、費時費力、排尿間斷，尿頻、夜尿頻數、甚者有尿潴留或尿失禁。
②肛門指診兩側葉增大、光滑、有彈性，中央溝變淺或消失。
③B超檢查，前列腺增大，重量＞20g。
④尿流率測定 尿量＞150ml，最大尿流率Qmax＜15ml/s，若尿量＜150ml，應考慮尿量因素。如經反復努力，病人不能達到以上標準，可采用現有尿量的Qmax結果。
⑤殘余尿量 經腹B超檢查或導尿法，測定膀胱有無殘余尿。
凡具備①、②、③、④項者，即可診斷為良性前列腺增生癥。
2.前列腺增生癥腎虛瘀阻型中醫辨證①排尿困難、尿線細弱、排尿費時、費力、或尿流涓滴不成線，點滴難下。夜尿次數增多。
②腰膝酸軟。
③少腹脹滿疼痛。
④舌暗淡、脈沉細、虛大遲、或見澀。
凡具備①項及其他3項中的2項，即可診為腎虛瘀阻型良性前列腺增生癥。二、病情評分標準1、根據國際前列腺癥狀評分(I-PSS)和生活質量評估的方法，將有關排尿癥狀分為0-35個評分段，總的評分范圍(QOL)(無癥狀—非常嚴重的癥狀)用S＝0～35表達。生活質量評估，分為0-6，7個評分，用QOL＝0～6表達。
表1.IPSS有關問題和單一生活質量評估評分表(國際前列腺癥狀評分I-PSS)

表2.排尿癥狀對生活質量的影響(生活質量指數L)非常 多數 苦樂 多數好 不愉快 很痛苦好 滿意 各半 不滿意現在排尿情況你認01 2 3 4 56為如何2.癥狀及客觀指標評分標準表3.癥狀及客觀指標評分標準

病情輕中重評分標準輕度≤9分，中度10-16分，重度≥17分3、中醫證候評分標準表4.中醫證候評分標準0分 1分 2分 3分夜尿次數 1次 2次 3～4次 ≥5次尿流斷續成 尿流涓滴成排尿困難 正常 尿細成線線 線腰膝酸軟 正常 偶有發作反復發作持續發作小腹脹滿 正常 滿悶感 脹、滿 脹、滿、痛舌象 正常 異常脈象 正常 異常三、試驗病例標準1.納入標準凡符合本病診斷及中醫辨證標準，年齡50-80歲男性者，按臨床分期標準屬第1、2期患者，停止相關用藥一個月以上，可納入試驗病例。
表5.臨床分期標準

2.排除及剔除標準①小于50歲的男性。
②尿路結石、前列腺癌、急慢性腎功能衰竭所致少尿或無尿。
③神經源性膀胱、膀胱頸纖維化、尿道狹窄引起的排尿困難。
④淋病、尿路感染等引起的尿頻。
⑤有心腦血管、肝臟和造血系統、等嚴重原發性疾病，難治性糖尿病及有糖尿病神經病變。精神病患者。
⑥良性前列腺梗阻侵入性治療失敗者。
⑦有盆腔手術或損傷者。
⑧對該藥過敏。
⑨凡不符合納入標準，未按規定用藥，或合用其他藥物，無法判定療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
觀察與治療方法一、遵循原則隨機，對照，盲法。二、試驗方法1.雙盲試驗由于受試藥為顆粒，對照藥為膠囊，二者劑型不同，故設模擬顆粒和模擬膠囊。本臨床研究擬采用模擬雙盲法。治療組包括癃開顆粒二盒(每盒24包)和模擬膠囊二瓶(每瓶45粒)，對照組癃閉舒膠囊二瓶(每瓶45粒)和模擬顆粒二盒(每盒24包)。治療組與對照組在外觀形狀上相似。用法與劑量顆粒，每次一包，每日三次，用水沖服；膠囊，每次三粒，每日二次，用水吞服。試驗順序按隨機順序表，參照《醫學統計方法學》隨機表。臨床試驗完全結束后“破盲”。2.單盲試驗治療組為顆粒，標簽名為“前列腺增生I號”，對照組為膠囊，標簽名為“前列腺增生II號”。每個病例藥包二份，每份按15天臨床使用劑量配制。治療組前列腺增生I號(受試藥)二盒，每盒24包；對照組前列腺增生II號(對照藥)二瓶，每瓶45粒。用法與劑量前列腺增生I號(受試藥)，每次一包，每日三次，用水沖服；前列腺增生II號(對照藥)，每次三粒，每日二次，用水吞服。試驗順序按隨機順序表，參照《醫學統計方法學》隨機表。臨床試驗結束后“破盲”。三、對照藥藥名癃閉舒膠囊。生產廠家石家莊科迪制藥有限公司。組成補骨脂，益母草等。功能溫腎化氣，清熱通淋，活血化瘀，散結止痛。主治腎氣不足，濕熱瘀阻之癃閉所致尿頻、尿急、尿赤、尿痛、尿細如線，小腹拘急疼痛，腰膝酸軟等癥。前列腺增生有以上證候者也可應用。四、療程一個療程為30天。
療效判斷標準一、臨床控制1)主要癥狀消失，總積分降低90％以上；2)最大尿流率＞15/ml/S；3)殘余尿量＜10ml；4)前列腺體積縮小20％以上。凡具備第一項和其它一項即可。二、顯效1)主要癥狀消失，總積分降低60-89％；2)最大尿流率增加30％；3)殘余尿量減少50％以上者；4)前列腺體積縮小10％以上。凡具備第一項和其它一項即可。三、有效1)主要癥狀改善，總積分降低30-59％；2)最大尿流率增加10％以上。3)殘余尿量減少20％以上。4)前列腺體積有縮小。凡具備第一項和其它一項即可。四、無效主要癥狀及各項指標變化不明顯。
癃開顆粒藥理綜述癃開顆粒由淫羊藿、黃芪、懷牛膝、莪術、當歸、滑石等中藥組成，具有補腎益氣、活血祛瘀的功能，主治癃閉(良性前列腺增生癥腎虛瘀阻癥)。對此，研究觀察了該藥對正常幼年小鼠前列腺生長以及由丙酸睪丸素或植入胎鼠尿生殖竇誘發小鼠前列腺增生的影響。結果明顯的影響。結果顯示
1、對正常幼年小鼠前列腺生長的影響正常幼年小鼠灌服癃開顆粒1.8～7.2/kg(相當生藥10～40g/kg)，每天一次，連續20天，可明顯減輕前列腺濕重和前列腺DNA含量，表明癃開對前列腺生長有抑制作用。
2、對丙酸睪丸素所致小鼠前列腺增生的影響小鼠灌胃癃開顆粒1.8～7.2g/kg(相當生藥10～40g/kg)，每天一次，連續10天，其前列腺腹葉明顯減輕，并能減少前列腺DNA含量和血清酸性磷酸酶活性，表明癃開對雄性激素異常所致前列腺增生有預防作用。
3、對植入胎鼠尿生殖竇誘發小鼠前列腺增生的影響模型動物灌胃癃開顆粒3.6～7.2g/kg(相當生藥20～40g/kg)，每天一次，連續30天，能降低前列腺腹葉的增生和前列腺組織DNA含量，表明癃開對誘發前列腺周圍區域胚胎組織生長能力的重新恢復具有一定的治療作用。
綜上癃開顆粒對前腺增生具有顯著抑制作用的主要藥效學試驗結果，驗證了其在中醫臨床上防治癃閉(良性前列腺增生癥腎虛瘀阻癥)的效果和作用。
癃開顆粒以小鼠所能耐受的最高濃度和最大體積的藥量灌胃，動物無一死亡，亦未見明顯的毒性反應，顯示其最大給藥量相當生藥200g/kg。
癃開顆粒以相當生藥10、40、100g/kg劑量灌胃大鼠，或以相當生藥12、60g/kg劑量灌胃Beagle犬，每天一次，連續三個月，各組動物活動情況、神態反應均無異常，攝食情況基本正常，平均體重增長和一般行為觀察與相應的對照動物相比，無明顯差異，亦未發生明顯毒性反應與死亡。給藥及恢復期結束時，動物血液學、血清生化學、尿液檢查均未發現明顯異常。病理組織學檢查發現，給藥結束時，高劑量(相當生藥100g/kg)組雄性大鼠前列腺呈輕度萎縮狀態，腺上皮由柱狀菱或扁平移生，腺腔變小，恢復四周未見消失，其它臟器各組動物間明顯差異。
綜上毒理研究結果顯示癃開顆粒對小鼠的最大給藥量相當生藥20g/kg，為臨床擬用量的100倍。癃開顆粒以相當生藥10、40、100g/kg劑量灌胃大鼠，或以相當生藥12、60g/kg劑量灌胃Beagle犬連續三個月，高劑量(相當生藥100g/kg)組雄性大鼠前列腺呈輕度萎縮狀態，而各組動物的一般癥狀正常，血液學、血清生化學、尿液的各項指標，以及其它臟器的病理檢查，均無明顯變化，提示癃開顆粒的作用靶器官主要在前列腺部位，系與該藥的藥效作用有關。
本發明的另一目的是提供上述一種治療前列腺增生癥的復方中藥制劑及制備工藝，其特征在于該工藝為按配方比例，加6～10倍量水，浸泡時間＞0.5小時，煎煮時間＞1小時，煎煮次數1～3次，煎煮液濃縮，噴霧干燥，制粒，裝入鋁塑袋中；或裝膠囊，裝鋁鉑板或聚乙烯瓶中；或壓片，包薄膜衣，裝鋁鉑板或聚乙烯瓶中，上述三種產品淫羊藿苷含量分別≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。
本發明的制劑具有補腎益氣、活血化瘀功能，主治腎虛瘀阻型良性前列腺增生癥，標本兼治、療效顯著、安全無毒、服用方便。
本發明的的制劑具有補腎益氣、活血化瘀功能，主治腎虛瘀阻型良性前列腺增生癥，標本兼治、療效顯著、安全無毒、服用方便。
片劑按處方比例配料，加10倍量水煎煮2小時，濾液濃縮至相對密度1.04(60℃)，加2倍量乙醇沉淀，冷藏取上清液(或離心)回收乙醇，濃縮至相對密度1.06(60℃)，加15～20％輔料噴霧干燥(或真空減壓干燥)，加適量輔料制粒，壓片，包薄膜衣，裝鋁箔板或聚乙烯瓶。
膠囊劑按處方比例配料，加10倍量水煎煮2小時，濾液濃縮至相對密度1.04(60℃)，加2倍量乙醇沉淀，冷藏取上清液(或離心)回收乙醇，濃縮至相對密度1.06(60℃)，加15～20％輔料噴霧干燥(或真空減壓干燥)，加適量輔料制粒，裝膠囊，裝鋁箔板或聚乙烯瓶中。
權利要求
1.一種治療良性前列腺增生癥的復方中藥制劑，其特征在于該制劑含有淫羊藿、黃芪、牛膝、杜仲、女貞子、三棱、莪術、赤芍、當歸、滑石的顆粒劑、膠囊或片劑，其成分按干品重量計，淫羊藿6～12，黃氏12～24，牛膝6～12，杜仲(鹽炒)6～12，赤芍8～16，女貞子(酒制)10～20，三棱6～12，莪術6～12，當歸6～12，滑石12～24，制劑中淫羊藿苷含量≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。
2.一種如權利要求1所述的一種治療良性前列腺增生癥的復方中藥制劑的制備工藝，其特征在于該工藝為按配方比例，加6～10倍量水，浸泡時間＞0.5小時，煎煮時間＞1小時，煎煮次數1～3次，煎煮液濃縮，噴霧干燥，制粒，裝入鋁塑袋中；或裝膠囊，裝鋁鉑板或聚乙烯瓶中；或壓片，包薄膜衣，裝鋁鉑板或聚乙烯瓶中，上述三種產品淫羊藿苷含量分別≥8mg/袋、＞1.0mg/粒、＞1.0mg/片。
全文摘要
本發明屬中藥制劑技術領域。具體涉及一種治療良性前列腺增生癥的復方中藥制劑及制備工藝。該制劑是含有淫羊藿、黃芪、牛膝或者還有赤芍、女貞子、莪術、三棱、杜仲、當歸、滑石組成經提取、濃縮、噴霧干燥，制粒成顆粒劑，或裝成膠囊劑，或壓片包裝薄膜衣片。本發明的制劑標本兼治、療效顯著、安全無毒、服用方便。
文檔編號A61P13/00GK1468619SQ02136088
公開日2004年1月21日 申請日期2002年7月18日 優先權日2002年7月18日
發明者周小初 申請人:上海雷允上藥業有限公司