專利名稱：用于戒毒、鎮痛的藥劑及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及的是用于戒毒、鎮痛的藥劑及其制法，特別是關于含有海洋生物毒素的藥劑及其制法。
藥物濫用(亦稱吸毒)對人體的危害極大。吸毒的主要品種為海洛因，它成癮快、一量成癮就成為海洛因的依賴者，不僅損傷身體、危及生命，且成為對家庭、社會等方面的不安定因素。是目前較普遍存在的世界性公害。傳統的戒毒方法是用依賴小的(如阿片類)藥物替代依賴性強的藥物，即“替代遞減法”，如用美沙酮，可以解除嗎啡類藥物引起的戒斷癥狀。然而其仍有依賴性。其他藥物如路托菲、鈉曲酮等藥物作用較差。項乃羲曾研究用河豚毒素(Tetrodotoxin簡稱TTX)脫癮，取得一定效果，但大部分人都有舌、嘴唇的鈍麻感和四肢鈍麻感，經過治療后的患者有焦慮不安、失眠癥狀(《滿洲醫學雜志》NOI30p639～647(1993))，這些都是由TTX誘發的中毒癥狀。日本三共株式會社制成的TTX注射劑，其含TTX為0.01g/ml(未列入日本藥局方)，作為鎮痙劑用于臨床，大部分病人都有輕度中毒癥狀和局部刺激感覺(幸保文治《注射藥便覽》南山堂1976年版p》)。
河豚毒素是從海洋動物體提取而得，純品為無臭、無味、白色結晶，分子式為C11H17N3O8，是非蛋白質小分子物質。是一種鈉離子通道阻斷劑。大量研究表明TTX可能既通過神經中樞又通過外周神經發揮與杜冷丁和阿期匹林不同的強鎮痛作用；有明顯的桔抗阿片類藥物所致的戒斷綜合癥。
TTX的分離，純制的報導較多。如田原法，津田—河村法、平田—后藤法等(名取信策等《天然有機化合物實驗法》講談社サィェンティっィク1997年P576～580)。日本平田義正提供的是五步流程原液制備、離子交換、活性炭處理、TTX粗品結晶和精品結晶(日特昭36～13647)。其中活性炭處理步驟中，由于吸附后洗脫方法不當使活性炭無法再生使用，且收率不高。藥劑的制作中，日本三共是用鹽酸為溶劑，加入適量的炭酸配制而成。
由于沒有研究出有效而安全的臨床使用劑量，更因為生產工藝上存在的缺陷，影響和限制了TTX的推廣使用。
本發明的目的是改進分離工藝，提高收率和降低成本；配制成適宜制劑，有效而安全地控制和緩解毒品引起的戒斷綜合癥和使頑固疼痛緩解。
文獻報導的分離工藝中活性炭處理的方法是將經離子交換后的強毒餾分調PH8～9，上炭柱吸附，飽和后先用蒸餾水沖柱，然后用1～2％醋酸和10～20％乙醇溶液洗脫。然而此法的活性炭使用后再生困難，因而耗量較大；由于產生的不可逆吸附TTX的收率較低。本發明提出了吸附后洗脫的改進方法和活性炭再生方法取得了較好的效果。其具體做法為將使用過的活性炭仍留在柱中，用含有1～5％醋酸、10～50％乙醇的溶液沖柱(用量為活性炭的1～5倍)，然后再用蒸餾水洗至餾出液PH4～6，茚三酮試驗為陰性止。再生完成。將經離子交換后收集的強毒餾分上柱，吸附飽和后，用含有0.5～5.0％醋酸、10～50％乙醇的溶液洗脫，收集強毒餾分即可進行減壓濃縮，粗品結晶，精品結晶，可得高質量的TTX原料藥。這種洗脫和活性炭再生的方法使得活性炭可以多次重復使用。既可以避免活性炭反復洗滌、過濾、干燥，以及加溫活化等繁多操作；又可以提高處理的收率1～5％。
發明人經大量動物實驗及臨床應用，并與國外文獻進行對比。取得了TTX使用既有效而安全的用量范圍和配方。注射用藥的配制方法是精確稱取TTX原料藥，將其溶于5～12％醋酸溶液中，加蒸餾水稀釋至需要的濃度，將其煮沸0.5～1.0h，冷卻后過濾，再經裝瓶、封口、高壓滅菌而成。也可在其中加入適量的普魯卡因制成復方針劑。針劑的TTX含量為0.5～10.0μg/1～20ml；如加普魯卡因其含量為0.0125～1.00％；其針劑都要使其PH為4～5(可以用醋酸溶液調整)。如果必要，在針劑中加入10～20％葡萄糖。針劑中小容量為肌肉注射用，大容量為靜脈注射用。
本發明的針劑對恒河猴進行了成癮性實驗，證明其不會產生藥物依賴性。還用于癌癥晚期病人的鎮痛(其中有的病人在應用本發明針劑前曾用杜冷丁、強痛定)，有效率達94.2％，且作用時間持久(8～12h)，無成癮性和毒副作用。針劑還在戒毒所對數百例海洛因依賴者進行戒毒治療試用，證明能有效地控制毒癮的發作，消除戒斷反應有特殊療效，且在停藥后不再出現嚴重的戒斷反應，不產生依賴性；用藥時病人痛苦小、易接受，脫癮率達95～100％。研究中還進行過口服用藥試驗，但需用約50倍藥量才能達到注射用藥的效果。
本發明與現有技術相比，其特點是(1)原料藥提取過程中，在用活性炭處理中創造出新的洗脫和活性炭再生的方法，使其簡化操作、降低成本、提高收率；(2)在選擇了安全、有效的使用劑量的基礎上配制成適宜的注射用藥；其配方合理，制法簡單，針劑可延長作用時間和提高治療指數；(3)藥物的鎮痛、戒毒的療效十分突出，并無成癮性和毒副作用。這是現有產品無法達到的。
實例1TTX原藥制取中TTX分離。采用原液制備——離子交換——活性炭吸附——粗品結晶——精品結晶工藝，其中活性炭吸附工序為活性炭柱玻璃柱，直徑10cm，高120cm。活性炭2.5kg先用硬脂酸乙醇溶液進行減活處理，過濾，再經水洗、濾干、120℃2h活化，冷卻至室溫后濕法上柱。
經離子交換后收集的強毒餾分2.2L(含TTX1000mg/l)上活性炭柱，飲和后用蒸餾水15L沖柱，再用15L的含有2％醋酸、10％乙醇溶液洗脫，收集1.2l強毒液(含TTX量1900mg/l)。上述使用后的活性炭曾用以下方法處理(1)倒出，PH10～12，用10～20L蒸餾水沖洗，干燥，活化，裝柱后使用發現吸附能力很差，不能用；(2)用2～5％鹽酸1～10L洗柱，PH1～2，后再用于吸附，發現TTX變為弱毒，已被破壞，不能用；(3)活性炭離柱用1～10L，1～5％醋酸洗滌，濾于后再用10～50L蒸餾水洗滌，PH4～6，濾干、活化處理后用于吸附，損耗率達5～10％，亦不理想。
將第一次用于吸附分離的活性炭柱用含有1～5％醋酸、10～50％乙醇溶液2～10L沖洗，再用10～50L蒸餾水沖洗，PH4～6，茚三酮試驗陰性。將經離子交換后收集的強毒餾分2.2L(含TTX1000mg/l)上柱吸附，飽和后用含0.5～5.0％醋酸、10～50％乙醇洗脫，收集強毒液1.2L，含TTX為1920～2000mg/l，比首次新活性炭柱吸附提高收率約1～5％。此后再按此法再生活性炭柱，使用20次時收率仍比首次吸附收率高約1％。
實例2TTX注射用藥全氨啉的配制。
(1)、精確稱取TTX精品10mg，溶于5.0～12.0％醋酸溶液500ml中，加蒸餾水至10000ml，攪拌下煮沸30min，冷卻后過濾，裝1ml瓶，封口，高壓(120℃)60min滅菌而成。含TTX1μg/ml，PH4～5。
(2)精確稱取TTX精品100mg，其余如(1)，制成1ml裝針劑。含TTX為10μg/ml，PH4～5。
(3)精確稱取TTX精品10mg，溶于5.0～12.0％醋酸溶液500ml中，另稱取藥用鹽酸普魯卡因26g溶于500ml蒸餾水中，兩種溶液混合并稀釋至10000ml，攪拌下煮沸30～60min，冷卻后過濾，裝1m1瓶封口，高壓(120℃)滅菌60～90min而成。含TTX1μg/mi，鹽酸普魯卡因0.25～0.26％，PH4～5。
(4)TTX，鹽酸普魯卡因的稱取、溶解、混合與(3)同。稀釋至200000ml，制成20ml裝針劑。含TTX1μg/20ml，鹽酸普魯卡因0.0125～0.0126％，PH4～5。
(5)精確稱取TTX精品100mg，溶于5.0～12.0％醋酸溶液500ml中，另稱取藥用鹽酸普魯卡因100g溶于1000ml蒸餾水中，兩溶液混合并稀釋至10000ml，攪拌下煮沸30～60min，冷卻后過濾，裝1ml瓶，封口，滅菌而成。含TTX10.0μg/ml，鹽酸普魯卡因1％，PH4～5。
(6)TTX、鹽酸普魯卡因的稱取、溶解、混合與(5)同。稀釋至200000ml，制成20ml裝針劑，含TTX10μg/ml，鹽酸普魯卡因0.05％，PH4～5。
以上針劑PH可以用醋酸調節至所需值；均在經燈檢時符合中國藥典要求，菌檢(一)，熱源反應(一)。
實例3全氨啉對猴的成癮性和戒毒試驗。
恒沙猴4只，體重2.85～4.95kg，日注射兩次，每次0.1μg/kg，50天內遞增至2.0μg/kg，后分別維持至為53，67，92天，4只猴累計量分別為170，410，600，700μg藥。第63和92天停止注射，觀察，猴的外觀行為與食欲與停藥前無異。在給藥的第29、53、59、67、90天分別停藥18h后皮下注射烯丙嗎啡4～8mg/kg，均未見猴外觀出現戒斷綜合癥，表明全氨啉對猴不產生依賴性。
恒河猴4只，當天分別注射嗎啡兩次，每次5mg/kg，第二天增至25mg/kg，按此劑量維持30天，停止注射嗎啡48小時后猴外觀出現明顯戒斷綜合癥，皮下注射烯丙嗎啡則癥狀更明顯，再次注射嗎啡3分鐘后癥狀消失。再次停注嗎啡而出現戒斷綜合癥后注射全氨啉，量為0.5μg/kg，戒斷綜合癥明顯減弱或消失。
實例4全氨啉對晚期癌癥患者鎮痛作用。
收治門診和住院癌癥病人35例，男22，女13；年令18～80，患肺、肝、淋巴，消化道、舌、乳、骨等癌，均為晚期并出現劇烈疼痛，部分已用杜冷丁、強痛定。全用全氨啉，日注射1～2次，每次1只(ml，含TTX1μg/ml)，用藥7～12夭，最長3月，顯效10，緩解22，無效3，有效率94，2％。
實例5全氨啉戒毒作用。
某戒毒所收治60例符合CCMD—2、DSM—3—R精神活動物質所致精神障礙——阿片依賴診斷標準的自愿戒毒者。男45、女15，年令16～38歲，其中燙吸55人，加注射5人。均有半年以上吸毒史，11人為第二次戒毒。癮量多在0.5～1.0g間。用1ml全氨啉注射液每日1～2只，肌注，5～6天為1療程，首次輔以鎮靜藥。4～7天后脫癮，第4天納洛酮試驗陰性。對其中出現的機體器官或部位疼痛有明顯鎮痛作用。停藥后不再出現嚴重的戒斷反應。脫癮率達95％以上。
某戒毒所，30例，男22，女8，年令18～40歲，符合DSM—3—R標準診斷。其中燙吸5人，其余為肌注或靜脈注射，吸毒量0.5～1.5g，均為半年以上吸毒者。第二次戒毒者14入。治療以20ml針劑靜脈給藥，每日一次，每次1只，7～10天為一療程，根據情況再輔以10％葡萄糖加能量合劑、肌苷等靜點維持療。有效率100％，其中復方針劑效果更好，可以很快控制戒斷癥狀，有一種全身溫熱感，很快入睡2～4h，焦慮不安等癥狀隨之減輕、消失，作用時間長。
權利要求
1.一種用于戒毒，鎮痛的藥劑，其中含有河豚毒素，其特征為注射用針劑，含有河豚毒素0.5～10.0μg/1～20ml，含醋酸并使其PH為4～5。
2.如權利要求1所述藥劑，其特征為其中還含有鹽酸普魯卡因0.0124～1.0％，PH4～5。
3.一種用于戒毒、鎮痛劑的制法，先經河豚毒原液的制取、離子交換、活性炭處理、粗品結晶、精品結晶而制取河豚毒素原料藥，而后配制成制劑，其特征為(1)原料藥制取中，活性炭吸附后先用含有0.5～5％醋酸、10～50％乙醇溶液洗脫，收集強毒餾分；再用含有1～5％醋酸、10～50％乙醇溶液沖柱、蒸餾水洗柱至流出液PH4～6、茚三酮試驗陰性止再生活性炭柱；(2)針劑的配制將原料藥10～100mg先溶于5.0～12.0％醋酸溶液中，用蒸餾水稀釋至10000～200000ml，調PH4～5，攪拌下煮沸30～60min，冷卻過濾，裝瓶封口，滅菌而成。
4.如權利要求3所述的戒毒、鎮痛藥劑的制法，其特征為針劑的配制中可加入25～100g鹽酸普魯卡因與蒸餾水制成的溶液，然后進行混合、稀釋、調PH、煮沸、冷卻過濾、裝瓶封口、滅菌而成。
5.如權利要求3或4所述的戒毒、鎮痛藥劑的制法，其特征為針劑溶液的PH可以用醋酸溶液調整。
全文摘要
一種用于戒毒、鎮痛的藥劑，含有河豚毒素(TTX)0.5～10.0μg/l～20ml、醋酸并使pH4～5的針劑；也可加入普魯卡因制成復方針劑，含量0.0125～1.0％。對TTX提取的五步工藝中的活性炭的吸附后洗脫、再生步驟提供了新方法，即用含有醋酸、乙醇溶液洗脫，再用醋酸、乙醇溶液、水洗炭柱而再生，可簡化步驟和提高收率。針劑的配制是將TTX溶于醋酸溶液，用水稀釋至所需濃度，也可加入普魯卡因溶液配成復合液，經煮沸、冷卻過濾、裝瓶封口、滅菌而成。用于晚期癌癥鎮痛，有效率達94.2％；用于戒毒，其脫癮率達95～100％，無成癮性和毒副作用。
文檔編號A61P25/36GK1145225SQ9611945
公開日1997年3月19日 申請日期1996年9月24日 優先權日1996年9月24日
發明者王維國 申請人:王維國