專利名稱：一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物技術領域，尤其是ー種以植物中草藥為原料制成的用于軟堅散結、祛瘀生新、養血生血的藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
骨髓纖維化又稱骨髄硬化癥，表現為肝脾腫大，貧血，屬中醫“ ‘癥積”的范疇，素因肝氣不舒，氣滯血瘀，瘀血阻滯；或因熱毒入侵，損傷肝經，肝藏血，熱毒與血搏結，積而成形而見脅下積塊(肝脾腫大)，瘀血不祛，新血不生，而見面黃、乏カ等虧虛表現。肝纖維化是慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化發生的必經階段。本病屬中醫學的“脅痛”、“瘤”、“積聚”等范疇。《靈樞五邪》篇曰“邪在肝，則兩脅中痛”。《證治匯補脅痛》對其病因提出“因 暴怒傷觸，悲哀氣結，飲食過度，風冷外侵，跌撲傷形……或痰積流注，或瘀血相搏，皆能為痛”。故而肝絡瘀阻為纖維化的主要病機。肝纖維化是指肝組織內細胞外基質成分過度增生和異常沉積，造成肝臟結構或功能異常的病理變化，結構上可表現為肝竇毛細血管化、肝小葉內及匯管區肝纖維化；功能上可出現肝功能減退、門靜脈高壓等表現。目前尚無專門針對此病癥的特效藥物治療，多采用抗病毒、調節免疫、恢復肝功能及抗纖維化等綜合治療。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物及其制備方法，能夠軟堅散結、祛瘀生新、養血生血，用于瘀血阻滯、新血不生所致的脅下積塊、面黃乏力、心悸、氣短及原發性骨髓纖維化、肝硬化癥見肝脾腫大、貧血等證候者。為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案如下。一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲200 300 ;炒桃仁300 400 ;熟大黃50 150 ;三棱100 200 ;水蛭300 400 ;地黃100 200 ;紫河車10 110 ;三七10 110 ;甘草50 150。作為本發明的一種優選技術方案，按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 250 ;炒桃仁300 340 ;熟大黃75 85 ;三棱110 130 ;水蛭300 340 ;地黃110 130 ;紫河車35 45 ;三七22 26 ;甘草75 85。作為本發明的一種優選技術方案，按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲240 ;炒桃仁320 ;熟大黃80 ;三棱120 ;水蛭320 ;地黃120 ;紫河車40 ;三七
24;甘草80。作為本發明的一種優選技術方案，按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 ;炒桃仁340 ;熟大黃80 ;三棱130 ;水蛭340 ;地黃110 ;紫河車45 ;三七
25;甘草75。上述治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物的制備方法按照上述配方稱取各藥效原料，通過粉碎、水提濃縮或二者結合的方式將各藥效原料混勻，即得。
作為上述制備方法的一種優選技術方案，其特征步驟包括A、按照上述配方稱取各藥效原料，其中醋鱉甲、熟大黃、水蛭、紫河車、三七粉碎成細粉；B、炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為
I.15g / ml I. 25g / ml 的清膏；C、將步驟A所得細粉加入到 步驟B的清膏中，混勻，干燥，粉碎成細粉，過篩，即得。作為上述制備方法的一種優選技術方案，每IOOg步驟C所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。作為上述制備方法的一種優選技術方案，步驟B中，炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮2 4次，共煎煮2小吋 4小時，合并煎液后繼續后續步驟。作為上述制備方法的一種優選技術方案，按照上述配方稱取各藥效原料，粉碎成細粉，過篩，即得。作為上述制備方法的一種優選技術方案，每IOOg所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸lOOOg，干燥，得成品。采用上述技術方案所產生的有益效果在于本發明的功能主治軟堅散結、祛瘀生新、養血生血,用于瘀血阻滯、新血不生所致的脅下積塊、面黃乏力、心悸、氣短及原發性骨髓纖維化、肝硬化癥見肝脾腫大、貧血等證候者。本處方臨床上用于治療原發性骨髓纖維化，肝硬化，取得可靠療效。方中重用大黃活血化瘀，解毒通絡，去瘀生新，鱉甲能軟堅散結，對瘕痞塊有軟縮作用，與大黃配伍可以增加大黃活血化瘀功效，三棱、桃仁散結逐瘀，川貝母化痰散結，土鱉蟲化瘀止痛、破積通絡，補血活血。諸藥合用，共達活血化瘀、通絡散結之功效，從而減少肝臟纖維組織，減輕肝脾大，改善肝功能。經臨床應用驗證本制劑無不良反應，毒性較小，安全可靠。以下試驗例進ー步說明了本發明的有益效果。其中所使用的本發明產品樣品為下述實施例I制備的丸劑產品。人體試驗時本發明的用法用量為ロ服，一次I袋(Sg)，一日2 3次。試驗(I )、小白鼠急性毒性試驗。河北省醫學科學院對本品的小鼠急性毒性試驗做了研究，結果表明昆明品系小鼠20只，經ロ一日兩次灌胃給藥，給藥量為45g生藥/kg (相當于臨床用量的50倍)吋，連續觀察一周，小鼠無死亡，未發現任何不良反應。根據《中藥新藥研究指南》(94 0198)第ニ章急性毒性試驗結果評價標準，本品經ロ服急性毒性為基本無毒。試驗(2)、小白鼠藥效試驗。河北醫科大學中醫學院中藥藥理教研室對本品的藥效進行了實驗研究，結果表明本品(0. 7g/kg、l. 4g/kg、2. 8g/kg)可明顯降低四氯化碳誘導的肝纖維化模型大鼠血清ALT水平，升高ALB含量，改善肝功能，明顯減低四氯化碳致肝組織中羥脯氨酸含量；病理檢查證明本品治療組肝纖維化病變減輕。試驗例(3 )、大鼠長期毒性試驗。河北省醫學科學院毒理檢測中心對本品進行了大鼠長期毒性試驗。結果表明，ロ服懸浮液給藥，給藥劑量為27g、13. 5g、6. 75g生藥/kg (相當于臨床用量的30、15、7. 5倍)，受試藥物對Wistar大鼠灌胃給藥90天長期試驗表明，動物一般狀況未見異常，各給藥組的血紅蛋白、紅細胞計數、血小板計數、白細胞計數及分類等血液指標，天門冬氨酸氨基轉化酶、丙氨酸氨基轉化酶，堿性磷酸酶、尿素氮、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、肌酐、總膽固醇等血液生化學指標，與空白對照組比較均無明顯差異。各給藥組動物的主要臟器重量系數與對照組比較，除高劑量組肝臟系數增高(P < O. 05)タト，其他未見顯著性差異。病理學檢查除高劑量兩只大鼠出現肝臟脂肪變性外，其余各組臟器均未見異常。停藥14天后，各給藥組動物的血液學指標、血液生化學指標、主要臟器重量系數與對照組比較均無差異；病理學檢查各組臟器亦未見異常，病理學檢查未見異常。說明本品在本實驗條件下用藥是基本安全的。提示本品在規定劑量下使用可能安全可靠。試驗例(4 )、臨床療效觀察。為了驗證本發明藥物組合物治療肝纖維化的臨床療效性和安全性，河北省石家莊平安醫院，采用隨機対照的觀察方法，與陽性對照藥復方鱉甲軟肝片進行臨床對比觀察，受試病例均為符合病毒性肝炎的診斷標準、中醫辨證為瘀血阻滯，肝腎虧虛證者并簽署知情 同意書的病例。試驗從2007年I月開始至2010年11月結束，共計完成臨床觀察120例，其中試驗組60例，對照組60例。本組研究結果示，兩組治療疾病治療2個療程后評價療效，總有率、顯效率治療組與對照組比較，無顯著性差異，說明近期療效，兩組相當；治療3個療程觀察組總有效率80. 0%，優于對照組66. 7%，有統計學意義(P < O. 05);兩組中醫癥候療效分析兩組3療程后肝功能、中醫證候與治療前比較明顯改善(P < O. 05)，且觀察組改善程度明顯優于對照組(P < O. 05);兩組治療前后肝功能變化比較兩組治療前后肝功能俱有改善，治療后本發明藥物組合物觀察組肝功能改善明顯好于復方鱉甲軟肝片對照組。兩組不良反應匯總分析兩組均未發現不良反應，如腹瀉、發熱、過敏反應等。腎功能、血象及心電圖等方面也無異常表現，說明本制劑在臨床使用上是安全可靠的。結論本發明藥物組合物治療肝纖維化有效，不良反應少見，而且輕微。本發明藥物組合物較長時間應用無毒副作用，治療依從性好，且應用時間越長治療效果更佳，與復方鱉甲軟肝片對照比較突現其優勢，本發明藥物組合物的研究不僅豐富了骨髓纖維化及肝纖維化所致的血細胞較少的治療藥物，而且填補了骨髓纖維化中成藥物治療的空白。
具體實施例方式以下實施例詳細說明了本發明。本發明所使用的各種原料及各項設備均為常規市售產品，均能夠通過市場購買直接獲得。本發明藥物組合物的服用方法為ロ服，一次I袋，每袋裝Sg，一日2 3次，三個月為ー療程；忌辛辣、生冷、油膩食物。下述實施例中涉及到“粗粉”、“細粉”、“最細粉”等概念，其具體含義如下①粉末分等最粗粉指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20%的粉末；粗粉指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末；中粉指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60%的粉末；細粉指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95%的粉末；最細粉指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95%的粉末；
極細粉指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95%的粉末；②藥篩分等
篩號篩孔內徑(平均值)目號
一號篩2000 μ m±70m10 目
二號篩850 μπι±29μπι24 目
三號篩355 μπι±13μπι50 目
四號篩250 μm±9· 9 μ m65 目
五號篩180ym土7.6ym80 目
六號篩150μηι±6·6μηι100 目
七號篩125μπι±5·8μπι120 目
八號篩90ym土4. 6ym150 目
九號篩75μπι±4·1μπι200 目實施例I一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲240 ;炒桃仁320 ;熟大黃80 ;三棱120 ;水蛭320 ;地黃120 ;紫河車40 ;三七24 ;甘草80。其制備步驟包括Α、按照上述配方稱取各藥效原料，其中醋鱉甲、熟大黃、水蛭、紫河車、三七粉碎成細粉；B、炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮3次，每次I小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度為I. 15g / ml I. 25g / ml (50°C 60°C )的清膏；C、將步驟A所得細粉加入到步驟B的清膏中，混勻，干燥，粉碎成細粉，過篩；D、每IOOg步驟C所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成
品O實施例2一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 ;炒桃仁340 ;熟大黃80 ;三棱130 ;水蛭340 ;地黃110 ;紫河車45 ;三七25 ;甘草75。其制備步驟包括A、按照上述配方稱取各藥效原料，粉碎成細粉，過篩；B、每IOOg所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。另外，本發明上述實施例制備的干膏、稠膏或粉末混合物可以加入蜂蜜或其他藥學上可接受的賦形劑，制成丸劑或其他臨床上可接受的顆粒劑、滴丸劑、片劑、膠囊劑、混懸齊U、ロ服液體制劑等。上述描述僅作為本發明可實施的技術方案提出，不作為對其技術方案本身的単一限制條件。
權利要求
1.一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，其特征在于按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲200 300 ;炒桃仁300 400 ;熟大黃50 150 ;三棱100 200 ;水蛭300 400 ;地黃100 200 ;紫河車10 110 ;三七10 110 ;甘草50 150。
2.根據權利要求I所述的治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，其特征在于按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 250 ;炒桃仁300 340 ；熟大黃75 85 ;三棱110 130 ;水蛭300 340 ;地黃110 130 ;紫河車35 45 ;三七22 26 ;甘草75 85。
3.根據權利要求2所述的治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，其特征在于按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲240 ;炒桃仁320 ;熟大黃80 ;三棱120 ;水蛭320 ;地黃120 ;紫河車40 ;三七24 ;甘草80。
4.根據權利要求2所述的治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，其特征在于按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 ;炒桃仁340 ;熟大黃80 ;三棱130 ;水蛭340 ;地黃110 ;紫河車45 ;三七25 ;甘草75。
5.上述治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物的制備方法，其特征在于按照上述配方稱取各藥效原料，通過粉碎、水提濃縮或二者結合的方式將各藥效原料混勻，即得。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征步驟包括 A、按照上述配方稱取各藥效原料，其中醋鱉甲、熟大黃、水蛭、紫河車、三七粉碎成細粉； B、炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮，煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為I.15g /ml I. 25g / ml的清膏； C、將步驟A所得細粉加入到步驟B的清膏中，混勻，干燥，粉碎成細粉，過篩，即得。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于每IOOg步驟C所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。
8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟B中，炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮2 4次，共煎煮2小時 4小時，合并煎液后繼續后續步驟。
9.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于按照上述配方稱取各藥效原料，粉碎成細粉，過篩，即得。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于每IOOg所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸lOOOg，干燥，得成品。
全文摘要
本發明公開了一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，按重量份數比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲200～300；炒桃仁300～400；熟大黃50～150；三棱100～200；水蛭300～400；地黃100～200；紫河車10～110；三七10～110；甘草50～150。其制備方法為按照上述配方稱取各藥效原料，通過粉碎、水提濃縮或二者結合的方式將各藥效原料混勻，即得。本發明的藥物組合物能夠軟堅散結、祛瘀生新、養血生血，用于瘀血阻滯、新血不生所致的脅下積塊、面黃乏力、心悸、氣短及原發性骨髓纖維化、肝硬化癥見肝脾腫大、貧血等證候者。
文檔編號A61P19/08GK102671078SQ20121016882
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月28日 優先權日2012年5月28日
發明者劉清池, 李建英, 李靜涵, 陶君, 黃懷鵬 申請人:石家莊平安醫院有限公司