專利名稱：一種可注射牙槽骨修復材料的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫用材料領域，具體涉及到一種可注射牙槽骨修復材料。
技術背景牙周病在人群中發病率為50%，在成人中為73%，在某些地區甚至高達90%以上。牙周 病大多會造成牙槽骨的退縮或局部壞死。如果為局部壞死，需要采用手術予以切除。牙槽骨 的退縮或壞死總稱牙槽骨的缺損。如果牙槽骨的缺損得不到及時修復，在咀嚼壓力的作用下 ，牙槽骨會以骨吸收形式進一步退縮，造成牙齒逐漸松動直至脫落。從治療牙周疾病的角度 看，恢復牙槽骨的正常高度、解剖生理形態、組織結構和功能是最終的目標。修復牙槽骨缺損的方法是在缺損處補上一種與牙槽骨性能相近的材料，該材料稱作牙槽 骨修復材料。在填補牙槽骨缺損的手術過程中，周圍的軟組織一般會有某種程度的損傷，造 成術后炎癥；牙周組織原先本身還可能存在炎癥。為了消除這些炎癥，在填補牙槽骨缺損的 手術后，患者必須使用一段時間的消炎藥，通常為四環素。四環素可以口服或由牙槽骨修復 材料緩釋。前者需要全身用藥，負作用較大；后者只在患處局部用藥，沒有負作用，且治療 效果好。故理想的牙槽骨修復材料應當為能承載四環素、并在一定時間內能在患處釋放出一 定量四環素的材料。牙槽骨修復材料材質有多種一是自體骨和同種異體骨。自體骨兼有骨誘導活性和骨傳導作用，并且攜有成骨作用的 骨髓細胞，成骨效果最好；由于自體骨來源有限，且取骨增加患者痛苦，自體骨使用受到限 制。異體骨也具有自體骨的類似作用，但存在不同程度的免疫排斥反應及具有潛在的病源傳 播危險，其使用也受到限制。二是磷酸鈣骨水泥。磷酸鈣骨水泥由磷酸鈣與水泥粉末組成，用水等物質調制成漿體， 利用其中水泥粉末的水化反應使漿體固化成型。磷酸鈣骨水泥已經逐步應用于臨床。在臨床 使用中，磷酸鈣骨水泥存在以下主要缺點1)磷酸鈣骨水泥固化時間太長， 一般需要30分 鐘才能固化成型，固化前可能會被手術區難以控制的出血沖走，因此只能用在相當"干燥" 的術區，即術中應充分止血，這給手術造成難度；2)固化時間太長，不便于手術操作；3) 磷酸鈣骨水泥固化體難以降解，只能作為異物替代牙槽骨的缺損，但其力學性能又生物體自身的牙槽骨相差太大，如最大的抗壓強度太低只有30 40MPa，只能用于低負重骨缺損，另 其彈性模量與正常骨不相匹配；5)磷酸鈣骨水泥固化體的孔隙率以及孔徑難以控制，因此 難以對所承載的藥物實行控制性釋放。三是聚合物/磷酸鈣質復合材料。該類材料仍處在研發階段，沒有應用。這類材料的制 備方法是，將室溫可流動的高分子的預聚體液體與磷酸鈣質粉末、引發劑均勻混合形成混合 物，將混合物填塞進入骨缺損部位，然后啟動其中的引發劑，使預聚體產生原位交聯而形成 聚合物，聚合物組成三維網絡，使漿體固化成型。這種牙槽骨修復材料的磷酸鈣質組分使材 料具有普通無機磷酸鈣材料所具有的生物相容性和骨傳導性能；高分子預聚體使混合料具有 流動性，可以采用注射成型，其形成的高分子聚合物以后組成整體材料的骨架；聚合物和磷 酸鈣質都是可以降解的，故復合材料也是可以降解的。聚合物/磷酸鈣質復合材料可以在術 后不太長的時間里填補牙槽骨的缺損部位，隨后發生降解，人體自身的骨組織同步地填補復 合材料降解所出現的間隙，最后復合材料完全消失，其空出的位置為人體新生的牙槽骨所完 全占據。聚合物/磷酸鈣質復合材料中的高分子聚合物為聚乳酸、聚酸酐、聚富馬酸(l，2-丙二醇 )酯等。通過聚合物組成結構以及分子量等變化，使復合材料的流動性、力學性能、降解、 釋藥等性能的調控變得容易。其思路很好，但實現起來有難度。首先，這里使用的高分子聚 合物含量較高，與體液相遇時其體積產生較大的溶漲，材料所承載的藥物的釋放易于爆釋； 其次復合材料力學性能也衰減過快；最后聚合反應殘留物與高分子聚合物的降解產物具有一 定的生物毒性或有一定的致癌作用，也不易被吸收分散。理論上講，在聚合物/磷酸鈣質復合材料中，如果大大減少聚合物的比例，并且采用聚 合殘留物與降解產物的生物毒性較小的高分子聚合物來制備聚合物/磷酸鈣質牙槽骨修復材 料，情況一定會有所好轉。發明內容本發明的目的在于提供一種新型的牙槽骨修復材料，具有四環素緩釋、可降解、可注射 、負作用小的特性。一種牙槽骨修復材料，以聚磷酸酯為粘結劑將e-磷酸三鈣顆粒組成三維網狀結構，網 狀結構含有相互連通的孔隙，孔隙中含有四環素，聚磷酸酯與e-磷酸三鈣的質量比為i: (3 io)，四環素與e-磷酸三鈣質量比為(o. ooi o. i) : i。一種制備上述牙槽骨修復材料的方法，將不飽和聚磷酸酯、液態交聯劑、造孔劑、e-磷酸三鈣、四環素形成低粘度的漿料，向漿料中加入引發劑，不飽和聚磷酸酯和液態交聯劑 在引發劑作用下產生共聚反應，使得漿料粘度逐漸增大，在固化之前，將漿料注射填充進牙槽骨缺損部位處的型腔，漿料在型腔里固化成型；不飽和聚磷酸酯與液態交聯劑的質量和6-磷酸三鈣的質量=1: (3 io)，四環素與e-磷酸三鈣質量比為(0.001 0. 1) : 1。所述不飽和聚磷酸酯與液態交聯劑的質量比為l: (0. 1 0.7)。所述造孔劑占漿料的體積比為5 50%，造孔劑的顆粒粒徑為1 200 y m。 所述引發劑占不飽和聚磷酸酯的質量百分數為O. 1 0. 7%。所述交聯劑采用N—乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸甲酯、富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富 馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、丙稀酰胺、N-羥基丙稀酰胺、甲基丙稀酰胺、N， N—亞甲基雙 丙稀酰胺、丙烯酸聚乙二醇酯中的任意一種。所述引發劑采用偶氮類引發劑或氧化一還原類引發劑。所述偶氮類引發劑為偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈。所述氧化一還原類引發劑中的氧化劑為過氧化氫或過氧化苯甲酰，還原劑為三乙醇胺或 N， N-二甲基本胺。所述造孔劑采用粉末狀的、具有水溶性的以下任意一種物質氯化鈉、葡萄糖、甘露糖 、木糖醇、蔗糖、碳酸鈉。本發明的技術效果體現在 1、關于材料的結構該材料以e -磷酸三鈣為主要成分，使材料具有很好的生物相容性和骨傳導性。將e -磷酸三鈣粘合的聚磷酸酯的分子結構與生物高分子如核酸及磷壁酸等相似，其磷酸酯鍵在生理條件下可水解或酶促分解，因而具有良好的生物相容性和可降解性能；磷酸酯 鍵還使得聚合物對與成骨作用有關的酶具有響應的能力，例如與骨形成有關的堿性磷酸酶( ALP)在新的骨組織形成過程中能夠催化聚磷酸酯的降解，使得聚合物的降解與新骨的生長 相匹配；主鏈上的磷酸基團賦予其親水的性能；降解后形成的磷酸基團具有自誘導生物礦化 的能力，以及提高骨髓基質干細胞在支架上分化的能力。聚磷酸酯所具有的這些優異性能， 使得聚磷酸酯/磷酸鈣質復合材料區別于上述其它聚合物/磷酸鈣質復合材料，復合材料中攜帶有四環素，四環素通過材料中連通的孔隙與體液接觸，向外緩慢釋放， 使材料帶有消炎的作用。用該材料修補牙槽骨時，該材料只是暫時占據牙槽骨的缺損區域。在與體液接觸過程中，在體液作用下，該材料中的不飽和聚磷酸酯和e-磷酸三鈣依次降解，使該材料最終退出 牙槽骨的缺損區域。在該退出過程中，生命體自身牙槽骨贏得了生長時間，并長滿原有缺損 部位，e-磷酸三鈣的降解產物如磷離子和鈣離子可以為新骨的生長提供直接的原料，促進 生命體自身牙槽骨生長。 2、關于材料的制作方法制備包括不飽和聚磷酸酯、交聯劑、致孔劑、e-磷酸三鈣粉末、四環素粉末的混合漿 料，加入引發劑，在引發劑作用下不飽和聚磷酸酯與交聯劑產生共聚反應，形成聚磷酸酯， 聚磷酸酯作為粘結劑逐漸使混合漿料形成固體結構。在室溫放置不太長的情況下，不飽和聚 磷酸酯與交聯劑間的共聚進行程度不高，混合漿料仍然維持比較低的粘度，從而使漿料具有 可注射性，即可以注射的方式將漿料填充進牙槽骨缺損部位處的型腔之中。可以調整引發劑的含量來控制固化的時間長短，固化時間可以控制在3分鐘到15分鐘之間，使牙槽骨的修補手術時間具有彈性。根據四環素釋放速率的要求可以調整致孔劑的顆粒大小與占材料的體積分數。若釋放速 率要求大，可以增大致孔劑的顆粒尺寸或占材料的體積分數。固化的得到的修復材料上會殘留少量引發劑以及未反應的不飽和聚磷酸酯和交聯劑，但 是殘留量在安全范圍內，實驗證明對人體無害。不飽和聚磷酸酯與體液接觸后的降解產物的 生物相容性較好，可以大大降低聚合物/磷酸鈣質復合材料中高分子聚合物所帶來的負作用具體實施方式
實例i原料有不飽和聚磷酸酯(摩爾分子量小于5900g/mo1) 、 N-乙烯基吡咯烷酮(交聯劑 )、6-磷酸三鈣(粒徑O. 1 100ym)、葡萄糖粉(粒徑100 200ym)(造孔劑)、N， N-二甲基苯胺與過氧化苯甲酰(氧化還原類引發劑中的還原劑與氧化劑)、四環素粉末。取l克不飽和聚磷酸酯溶解于O. 7克N-乙烯基吡咯烷酮中形成溶液；再將5克e -磷酸三鈣 、2克葡萄糖、0. l克四環素加入到該溶液中，混合均勻；最后加進0.005克的N，N-二甲基苯 胺和0.003克的過氧化苯甲酰并混合均勻，引發不飽和聚磷酸酯的聚合反應，混合溶液開始 固化，其固化時間約為5分鐘。若加進的N，N-二甲基苯胺和過氧化苯甲酰分別為0.003克 O.OOl克，混合溶液固化時間延長至約為15分鐘。在混合溶液開始固化前，即聚合反應還沒有大量開始之前，將該混合料通過注射的方式將其填充牙槽骨缺損部位，使其充滿牙槽骨缺 損處的型腔，等待一段時間后，混合漿料原位固化成型。待葡萄糖全部溶出后，在固化材料 中產生孔隙的體積分數(孔隙率)計算約為50%。實例2原料有不飽和聚磷酸酯(摩爾分子量為1720g/mo1) 、 N-乙烯基吡咯烷酮(交聯劑) 、6—磷酸三韓(粒徑100 200y m) 、 NaCl (粒徑100 200 y m)(造孔劑)、N，N—二甲基 苯胺與過氧化苯甲酰(氧化還原類引發劑中的還原劑與氧化劑)、四環素粉末。取5克不飽和聚磷酸酯溶解于3克N-乙烯基吡咯烷酮中形成溶液，再將50克{3 -磷酸三鈣 、2克NaCl、 l克四環素加入到該溶液中，混合均勻，形成A組分；將N，N-二甲基苯胺和過氧 化苯甲酰溶解于N-乙烯基吡咯烷酮中，形成含N，N-二甲基苯胺為10X、含過氧化苯甲酰為 30%的溶液，形成B組分。將A、 B兩組分按照質量比30: l混合均勻，將其混合料注射進入牙 槽骨欲修補處，約10分鐘后產生固化。待NaCl全部溶出后，在固化材料中產生孔隙的體積分 數(孔隙率)計算約為6.5%。實例3原料有不飽和聚磷酸酯(摩爾分子量為1720g/mo1) 、 N-乙烯基吡咯烷酮(交聯劑) 、包覆有四環素的e-磷酸三鈣(粒徑約10ym，四環素的承載量為0.01g/g) 、 NaCl (粒徑 約100ym)(造孔劑)、N，N-二甲基苯胺與過氧化苯甲酰(氧化還原類引發劑中的還原劑與 氧化劑)。取O. 5克不飽和聚磷酸酯溶解于0. 3克N-乙烯基吡咯烷酮中形成溶液；再將3克包覆有四 環素的e-磷酸三鈣、1.3克NaCl加入到該溶液中，混合均勻；最后加進0.002克的N，N-二甲 基苯胺和0.001克的過氧化苯甲酰并混合均勻，引發不飽和聚磷酸酯的聚合反應，混合溶液 開始固化，其固化時間約為5分鐘。在混合溶液開始固化前，即聚合反應還沒有大量開始之 前，將該混合料通過注射的方式將其填充牙槽骨缺損部位，使其充滿牙槽骨缺損處的型腔， 等待一段時間后，混合漿料原位固化成型。待NaCl全部溶出后，在固化材料中產生孔隙的體 積分數(孔隙率)計算約為5.9%。實驗l材料的生物相容性實驗原料有不飽和聚磷酸酯(分子量為5490克/摩爾)、N-乙烯基吡咯烷酮(交聯劑)、NaCl (粒徑100 200ym)(造孔劑)、N， N-二甲基苯胺與過氧化苯甲酰(氧化還原類引發 劑中的還原劑與氧化劑)、四環素粉。取l克不飽和聚磷酸酯與O. 5克N-乙烯基吡咯烷酮混合，加入O. 8克{3 -磷酸三鈣、0. 7克 氯化鈉和O. 05克四環素，混合均勻后，再加入O. 003克的過氧化苯甲酰和0. OOl克的N， N-二甲 基苯胺，充分攪拌后形成混合漿料，將混合漿料加入到注射器中，通過注射器將漿料混合物 注射到兔股骨缺損處，約15分鐘后，混合漿料固化成型形成植入物。植入后一直未見化膿 和異常滲出。術后90天堿性磷酸酶回復正常，兩周后材料表層降解，兩個月以后材料降解和 新骨替代明顯，8個月以后材料基本降解并被新骨所替代。
權利要求
1.一種牙槽骨修復材料，以聚磷酸酯為粘結劑將β-磷酸三鈣顆粒組成三維網狀結構，網狀結構含有相互連通的孔隙，孔隙中含有四環素，聚磷酸酯與β-磷酸三鈣的質量比為1∶(3～10)，四環素與β-磷酸三鈣質量比為(0.001～0.1)∶1。
2. 一種制備上述牙槽骨修復材料的方法，將不飽和聚磷酸酯、液態 交聯劑、造孔劑、e-磷酸三鈣、四環素形成低粘度的漿料，向漿料中加入引發劑，不飽和 聚磷酸酯和液態交聯劑在引發劑作用下產生共聚反應，使得漿料粘度逐漸增大，在固化之前 ，將漿料注射填充進牙槽骨缺損部位處的型腔，漿料在型腔里固化成型；不飽和聚磷酸酯與 液態交聯劑的質量和e-磷酸三鈣的質量4: (3 io)，四環素與e-磷酸三鈣質量比為(0. 001 0. 1) : 1。
3.根據權利要求2所述的制備牙槽骨修復材料的方法，其特征在于， 所述不飽和聚磷酸酯與液態交聯劑的質量比為l:(0. 1 0.7)。
4.根據權利要求2所述的制備牙槽骨修復材料的方法，其特征在于， 所述造孔劑占漿料的體積比為5 50%，造孔劑的顆粒粒徑為1 200 y m。
5.根據權利要求2所述的制備牙槽骨修復材料的方法，其特征在于， 所述引發劑占不飽和聚磷酸酯的質量百分數為O. 1 0. 7%。
6.根據權利要求2所述的制備牙槽骨修復材料的方法，其特征在于 ，所述交聯劑采用N—乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸甲酯、富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富馬 酸二甲酯、富馬酸二乙酯、丙稀酰胺、N-羥基丙稀酰胺、甲基丙稀酰胺、N， N—亞甲基雙丙 稀酰胺、丙烯酸聚乙二醇酯中的任意一種。
7.根據權利要求2所述的制備牙槽骨修復材料的方法，其特征在于， 所述引發劑采用偶氮類引發劑或氧化一還原類引發劑。
8.根據權利要求7所述的制備牙槽骨修復材料的方法，其特征在于， 所述偶氮類引發劑為偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈。
9.根據權利要求7所述的制備牙槽骨修復材料的方法，其特征在于， 所述氧化一還原類引發劑中的氧化劑為過氧化氫或過氧化苯甲酰，還原劑為三乙醇胺或 N， N-二甲基本胺。
10.根據權利要求2所述的制備牙槽骨修復材料的方法，其特征在于 ，所述造孔劑采用氯化鈉、葡萄糖、甘露糖、木糖醇、蔗糖、碳酸鈉中的任意一種。
全文摘要
一種牙槽骨修復材料，以聚磷酸酯為粘結劑將β-磷酸三鈣顆粒組成三維網狀結構，網狀結構含有相互連通的孔隙，孔隙中含有四環素，聚磷酸酯與β-磷酸三鈣的質量比為1∶(3～10)，四環素與β-磷酸三鈣質量比為(0.001～0.1)∶1。制備上述牙槽骨修復材料的方法，具體為將不飽和聚磷酸酯、液態交聯劑、造孔劑、β-磷酸三鈣、四環素形成低粘度的漿料，向漿料中加入引發劑，不飽和聚磷酸酯和液態交聯劑在引發劑作用下產生共聚反應，使得漿料粘度逐漸增大，在固化之前，將漿料注射進牙槽骨缺損部位處的型腔，漿料在型腔里固化成型。本發明牙槽骨修復材料具有四環素緩釋、可降解、可注射、負作用小的特性，有效發揮治愈牙周疾病和防止手術后炎癥的作用。
文檔編號A61L27/00GK101618234SQ20091030567
公開日2010年1月6日 申請日期2009年8月17日 優先權日2009年8月17日
發明者濤 付, 劉承美, 風 夏, 張智星, 艷 李, 靖 毛, 肖建中, 邱進俊 申請人:華中科技大學