專利名稱：一種富馬酸喹硫平緩釋片制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種富馬酸喹硫平緩釋片制備工藝，屬于藥物緩控釋制劑的制備技術領域。
背景技術：
富馬酸喹硫平用于治療精神分裂癥。每日兩次給藥，飯前飯后均可。成人前4天治療期的日總劑量為50毫克(第一日)，100毫克(第二日)，200毫克(第三日)和300毫克(第四日)。從第四日以后，將近劑量逐漸增加到有效劑量范圍，一般為300 — 450毫克/日。可根據病人的臨床反應和耐受性將劑量在150 - 750毫克/日之間調整。用于治療精神分裂癥。注意事項
心血管疾病可能會導致直立性低血壓，尤其是在最初的加藥期；在老年患者中上述現象較年輕患者多見。在臨床試驗中，使用喹硫平不伴發持久性QTc間期的延長。但與其它抗精神病藥一樣，如果效喹硫平與其它已知會延長QTc間期的藥物合用時就在當謹慎，尤其是用于老年人時。應慎用于已知有心血管疾病、腦血管疾病或其它有低血壓傾向的病人。 抽搐在臨床對照試驗中，服用“思瑞康”的病人的抽搐發生率與服用安慰劑的病人無區別。 與其它抗精神病藥物一樣，當用于治療有抽搐病史的患者時應予以注意。神經阻滯劑惡性綜合征抗精神病藥物治療會伴發神經阻滯劑惡性綜合征。臨床表現包手高熱、精神狀態改變、肌肉強直、植物神經功能紊亂以及肌酸磷酸激酶活性增加。若出現此種情況，應停用。 并給予適當的治療。遲發性運動障礙與其它抗精神病藥物一樣，長期服用治療也有導致遲發性運動障礙的可能性。如果出現遲發性運動障礙的體征和癥狀，應考慮減少劑量或停用。2008年11月，阿斯利康公司(Astra Zeneca)宣布其一日1次用富馬酸喹硫平緩釋片(quetiapine fumarate, Seroquel XR，思瑞康 XR)和富馬酸喹硫平(quetiapine fumarate, kroquel，思瑞康)獲歐盟批準用于治療雙相情感障礙。此前，富馬酸喹硫平及其緩釋片已獲準用于治療抑郁發作的雙相情感障礙，而富馬酸喹硫平緩釋片也已經獲準用于治療中度至重度躁狂發作的雙相情感障礙。2010年9月，歐盟委員會批準了 Astrakneca公司的富馬酸喹硫平(quetiapine fumarate)緩釋片kroquel )(R—新適應證，即用作雖在接受抗抑郁藥物治療、但未獲最適響應的成人嚴重抑郁癥患者的附加治療藥物。Seroquel )(R為一日1次口服用藥，這一新適應證先前已獲得美國FDA的批準。富馬酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)由Astrazeneca 研發上市，商品名為思瑞康(kroquel)，普通片劑1998年獲得FDA批準在美國上市，次年即進入美國藥品銷售top200，2009年美國銷售額31.2億美元。緩釋劑2007年獲批，2009年進入美國藥品銷售top200銷售額3. 5億美元。喹硫平是目前唯一被FDA批準單藥可用于治療雙相躁狂急性發作，又可治療雙相抑郁急性發作的非典型抗精神病藥物。目前富馬酸喹硫平緩釋片在美國擁有11相專賣權，到期日跨度自2010年5月17日到2012年12月2日。在FDA登記的專利兩項，到期日分別為2012年3月沈日，2017年11月觀日
中國專利CN200910056480. 2公開了有關富馬酸喹硫平片劑及其制備方法，所述片劑由一定比例的富馬酸喹硫平、填充劑、崩解劑、聚維酮和硬脂酸鎂組成。將富馬酸喹硫平、填充劑、崩解劑經濕法制粒，再加入聚維酮制粒，制成軟材；所述軟材經過篩、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混和，在經含量測定，計算片重，分別進行壓片和包衣制得所述的富馬酸喹硫平片劑。所述片劑可用于治療精神分裂癥。本發明提供的處方克服了現有技術在制粒時顆粒流動性差的缺點。中國專利CN200810079934. 3公開了有關富馬酸喹硫平分散片制劑及其制備方法，其主要由下述重量份數的原料制成富馬酸喹硫平以喹硫平計1 一 300份、崩解劑2 -400份、填充劑5 - 900份、助流劑0 — 100份、潤滑劑0. 2 — 50份。本富馬酸喹硫平分散片制劑具有如下優點1.可迅速崩解和掩蔽藥物不良味道。2.可分散在水中服用，也可吞服、咀嚼、含吮，服用方便。3.吸收快，生物利用度高。中國專利CN200810166425. 4公開了有關富馬酸喹硫平口服制劑及其制備方法， 其主要由下述重量配比的原料制成富馬酸喹硫平，以喹硫平計25 - 300份、崩解劑2 -100份、填充劑5 — 400份；本口服制劑制備方法采用下述工藝步驟(1)取富馬酸喹硫平粉碎，過篩，與矯味劑、崩解劑混勻，加濕潤劑制軟材；( 將上述軟材過20目篩制粒，干燥， 用20目篩整粒，加入填充劑、矯嗅劑、助流劑、潤滑劑，混合均勻；C3)測定上述混合均勻的藥物含量，計算片重，壓片，即可。本口服制劑不需用水送服，在口腔中可迅速崩解；吸收快， 生物利用度高；具有良好口感。中國專利CN200710043404.9公開了有關富馬酸喹硫平制劑，尤其涉及一種富馬酸喹硫平口服緩控釋制劑。本發明需要解決的技術問題是公開一種富馬酸喹硫平緩(控) 釋制劑組合物及其應用，以克服現有制劑存在的缺陷，滿足人們的需要。本發明的富馬酸喹硫平緩(控)釋制劑組合物的制備方法包括如下步驟將富馬酸喹硫平、有機酸、水溶性高分子與蠟類混勻，加入重量濃度為2 5%的羥丙甲基纖維素漿液制成軟材，然后進行制粒，獲得顆粒。經專利檢索，發現富馬酸喹硫平采用溶蝕性緩釋輔料為阻滯劑，采用熔融法固體分散技術制備緩釋顆粒，壓片.制成緩釋骨架片，外包速釋薄膜包衣工藝制備緩釋片技術尚未文獻報道。

發明內容
本發明的目的是提供一種富馬酸喹硫平緩釋片制備工藝，解決了富馬酸喹硫平緩慢釋藥，M小時給藥方案問題，減少精神病人服藥次數，提高順應性，使其更有效的發揮治療作用。本發明中采用如下技術方案
1.以富馬酸喹硫平作為主藥，以川蠟粉、氫化蓖麻油、Kollicoat MAE 100P為輔料，熔融法固體分散技術工藝制備緩釋顆粒。2.以乳糖、聚維酮K90、微粉硅膠、硬脂酸鎂為輔料，壓片制備緩釋片。3.以胃溶型包衣粉為輔料，水為介質，薄膜包衣。本發明中川蠟粉、氫化蓖麻油、Kollicoat MAE 100P能有效控制富馬酸喹硫平釋放速度。上述富馬酸喹硫平緩釋片，富馬酸喹硫平其含量為緩釋片重量的38. 40-46. 08%。上述輔料中
1.以川蠟粉含量為緩釋片重量的5. 00-5. 83%、氫化蓖麻油含量為緩釋片重量的 10. 00-10. 00%、Kollicoat MAE 100P含量為緩釋片重量的11. 60-13. 92%、乳糖含量為緩釋片重量的22. 00-30. 00%、微粉硅膠含量為緩釋片重量的2. 00-3. 33%、硬脂酸鎂含量為緩釋片重量的0. 84-1. 00%ο2.川蠟粉含量為緩釋片重量的5. 00-5. 83%、氫化蓖麻油含量為緩釋片重量的 10. 00-10. 00%、Kollicoat MAE 100P 含量為緩釋片重量的 11. 60-13. 92%
3.胃溶型包衣粉用量為緩釋片膜重量的2-3%，胃溶型包衣液濃度為10%。上述固體制劑包括緩釋片劑等。本發明提供一種富馬酸喹硫平緩釋片的制備方法，該方法通過熔融固體分散法制備緩釋顆粒，壓片，薄膜包衣制備。上述方法為
1)將富馬酸喹硫平過100目篩，將氫化蓖麻油過100目篩，將川蠟粉、Kollicoat MAE 100P，加入三維混合機中混合15分鐘，將混合物料均勻平鋪在不銹鋼盤上。2)將操作1)的不銹鋼盤放入烘箱中加熱至物料100°C，繼續加熱2小時，從烘箱中取出不銹鋼盤自然冷卻至室溫，過20目篩整粒。3)將2)顆粒加入三維混合器中，將乳糖、微粉硅膠過60目篩加入三維混合器中混合10分鐘。將硬脂酸鎂過60目篩加入三維混合器中混合5分鐘。4)將3)顆粒用適宜方法制成片劑。5)包衣胃溶型包衣粉，水為介質配制成10%包衣液包衣，薄膜包衣增重2-3%。


圖1為本發明的工藝流程圖。
具體實施例方式實施例1.
權利要求
1.一種富馬酸喹硫平緩釋片，其特征是以富馬酸喹硫平作為主藥，以川蠟粉、氫化蓖麻油、Kollicoat MAE 100P、乳糖、微粉硅膠、硬脂酸鎂為輔料。
2 如權利要求1所述緩釋片，其特征組成為富馬酸喹硫平38.40-46. 08%，川蠟粉 5. 00-5. 83%、氫化蓖麻油 10. 00-10. 00%、Kollicoat MAE 100P11. 60-13. 92%、乳糖 22. 00-30. 00%、微粉硅膠 2. 00-3. 33%、硬脂酸鎂 0. 84-1. 00%。
3.如權利要求1所述緩釋片，其重要組成為川蠟粉5.00-5. 83%、氫化蓖麻油 10. 00-10. 00%、Kollicoat MAE 100P11. 60-13. 92%0
4.如權利要求1所述緩釋片，薄膜衣組成胃溶型包衣粉用量為緩釋片重量的2-3%。
5.如權利要求1所述緩釋片，50mg, 200mg, 300mg, 400mg劑量規格富馬酸喹硫平緩釋片芯為同一配方按照比例片重壓片。
6.如權利要求1所述緩釋片，富馬酸喹硫平緩釋片體外釋放特征為0.INHCl 750ml 2 小時 0-2 小時 0-35%,加入 250ml K3PO4 2_8 小時；35_60%，8_12 小時 60_80%，12-20 小時 80-100%。
7.如權利要求1或2、3、4、5所述緩釋片的制備工藝，其特征是1)將富馬酸喹硫平過100目篩，將氫化蓖麻油過100目篩，將川蠟粉過100目篩、 Kollicoat MAE 100P，加入三維混合機中混合15分鐘，將混合物料均勻平鋪在不銹鋼盤上；2)將操作1)的不銹鋼盤放入烘箱中加熱至物料100°C，繼續加熱2小時，從烘箱中取出不銹鋼盤自然冷卻至室溫，過20目篩整粒；3)將2)顆粒加入三維混合器中，將乳糖、微粉硅膠過60目篩加入三維混合器中混合 10分鐘；將硬脂酸鎂過60目篩加入三維混合器中混合5分鐘；4)將3)顆粒用適宜方法制成片劑；5)包衣胃溶型包衣粉，水為介質配制成10%包衣液包衣，薄膜包衣增重2-3%。
全文摘要
本發明公開了一種富馬酸喹硫平緩釋片制備工藝，屬于藥物緩控釋制劑的制備技術領域。該工藝采用溶蝕性緩釋輔料為阻滯劑,采用熔融法固體分散技術制備緩釋顆粒，壓片。為緩釋骨架片，外包速釋薄膜包衣工藝制備。本發明富馬酸喹硫平體外釋放特征為0.1NHCl750ml2小時0-2小時0-35%，加入250mlK3PO4 2-8小時35-60%，8-12小時60-80%，12-20小時80-100%。該工藝過程簡單、安全、質量可控、成本低、生產周期短，適合大規模工業生產。
文檔編號A61P25/18GK102198113SQ20111012755
公開日2011年9月28日 申請日期2011年5月17日 優先權日2011年5月17日
發明者劉海峰, 李暉, 賈桂瓊 申請人:四川大學