專利名稱：人參二醇皂苷組分制備及在防治帕金森氏病中的藥物用途的制作方法
技術領域：
本發明屬醫藥領域，涉及人參二醇皂苷活性組分(后面簡稱人參二醇皂苷組分，Panaxadiol Saponins Fraction, PDSF)的制備和一種人參二醇阜苷組分(PDSF)在制備防治帕金森氏綜合癥藥物中的應用。更具體地說，綜合 利用人參、西洋參藥材及其莖葉和它們的提取物或總皂苷制備人參二醇皂苷組分的方法；和人參二醇皂苷組分單獨或與其它物質包括已知治療帕金森氏綜合癥藥物特別是左旋多巴類藥物一起制成的藥物制劑在治療和預防帕金森病以及對左旋多巴類藥物的增效和減毒作用的應用。
背景技術：
帕金森病是一種以運動功能障礙為特征的復雜疾病，需要綜合系統治療和科學防治。帕金森病(Parkinson disease, PD,也可稱為帕金森氏綜合癥)是一種黑質一紋狀體多巴胺能神經元病變所致的慢性進行性中老年神經系統變性疾病。目前在神經系統疾病中，帕金森病為僅次于腦卒中、老年性癡呆，嚴重威脅老年人健康的第三大殺手。其臨床癥狀突出表現為震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢障礙。此外，衛生部北京醫院進行的一項調查顯示，幾乎所有患者均有非運動癥狀，平均每位患者有12項非運動癥狀。比如嗅覺減退、便秘、情緒低落、焦慮和煩躁不安、幻覺、睡眠障礙、認知損害、排尿困難、疼痛等，對生活質量的影響非常大，常使患者感到不快樂或痛苦。鑒于ro主要是黑質一紋狀體多巴胺能神經元變性脫失、導致紋狀體的運動抑制性神經遞質多巴胺的顯著減少，而運動興奮性神經遞質乙酰膽堿的功能相對亢進所致，所以治療的思路主要是提高中樞神經系統中多巴胺的含量；糾正多巴胺能神經與膽堿能神經兩大系統功能的不平衡；保護和恢復變性的多巴胺能及其它相關神經元。然而，迄今為止尚無根治ro的方法，一旦患病則需終身治療；各種治療仍停留在對癥階段(未見對多巴胺神經的保護作用)，而且主要是針對運動功能障礙，而非運動癥狀很少得到治療。所以，PD的治療目的主要是延緩疾病的進展，控制疾病的癥狀，提高病人的生存質量。目前治療帕金森病的方法包括藥物和外科手術2種方法，而基因治療和干細胞治療尚處于研究階段。手術治療有嚴格的指征而且價格昂貴，藥物治療仍然是目前最為成熟、使用最多的治療手段。多巴類藥物是目前最常用、最有效的藥物，但存在自身不可克服的缺陷。目前治療PD的藥物包括抗膽堿能藥物、多巴類藥物、多巴胺受體激動藥、多巴增強藥、多巴胺降解酶抑制劑等，其中多巴類藥物如美多巴(左旋多巴和其降解抑制劑芐絲肼復方制劑)是目前最常用的藥物。然而，多巴類藥物具有兩大自身無法克服的缺陷一是在治療過程中出現癥狀波動(motorf Iuctuation)和不正常、不自主的運動(abnormal involuntary movements)定義為左旋多巴引起的運動困難(dyskinesia)或稱異動癥；隨著治療時間的延長,發生率不斷升高，5年治療后有約50%的發生率，10年治療后可高達90%。此外，應用3個月后還可出現不安、失眠、幻覺與精神癥狀、直立性低血壓、心律失常等。其病理機制復雜，目前研究顯示多種神經遞質之間的生理平衡被打破，如興奮性神經遞質谷氨酸水平升高和抑制性神經遞質Y-氨基丁酸水平降低。二是經過5年的治療后，療效逐漸降低，最后可完全無效，其原因是左旋多巴的神經毒性所致。其他藥物也存在毒副作用。所以，目前臨床應用抗ro藥物提倡從小劑量起始，緩慢加量，以盡量避免藥物的毒副反應和延長有效治療期。1998年中華醫學會神經病學學會建議藥物治療的原則為長期服藥、控制癥狀；對癥下藥、辨證加減；最小劑量、最佳效果，也就是說細水長流，不求全效；權衡利弊、聯合用藥。綜上所述，PD是一種以黑質一紋狀體多巴胺能神經元退化和丟失為本質、運動功能障礙為特征、伴有神經精神行為障礙的系統性、復雜疾病，需要科學防治和綜合系統治療。中藥以多靶點、系統治療、高度安全等為特色，特別是在維持內環境穩定包括腦內各種神經遞質之間的平衡方面具有優勢，而且作用角度和靶點不同于治療ro的西藥，顯然在防治ro方面尤其是配合西藥以提高或改良其療效和降低其毒性方面具有獨到之處。但中藥在此方面的潛力尚遠未得到挖掘。具體地說，到目前為止，在世界范圍內尚未見有一種中 藥，本身具有一定的抗ro和神經保護作用，當與多巴胺類藥物聯合應用時可產生極大的治療效果同時可降低多巴胺類藥物的毒副作用。本發明涉及的人參二醇皂苷組分在制備治療PD藥物中的應用，正是要提供一種與其它治療藥物特別是多巴胺類藥物聯合應用，既可極大地增強現有治療ro藥物的療效又可降低它們的毒副作用的藥物，從而克服目前治療ro藥物療效不足和安全性低的缺陷，特別是左旋多巴的多巴胺類藥物的嚴重缺陷——克服癥狀波動和異動癥和神經精神障礙等毒副作用、使多巴胺類藥物長期甚至終生有效療效。人參二醇型皂苷和三醇型皂苷混合使用會相互干擾人參或西洋參的臨床治療效果。人參和西洋參均為名貴中藥，而二者的藥性、功效和臨床用途則顯然不同，這種不同是由它們的主要有效成分不同而決定的。人參藥性溫熱，為溫補藥，具有大補元氣，固脫，回陽等功效；而西洋參藥性屬涼性，具有滋補肺陰、養陰生律、清虛熱之功效，被認為補而不燥，所以更適用于失眠、煩躁、記憶力衰退及老年癡呆等癥狀。人參皂苷包括人參三醇和人參二醇型皂苷被認為是人參和西洋參對中樞神經系統作用的主要藥理活性成分。人參較西洋參含有更多的人參三醇型皂苷，而西洋參則含有更多二醇型皂苷。有研究證明，人參可促進中樞興奮性活活動而西洋參具有中樞鎮靜作用，這種藥效差別主要是由它們所含人參皂苷的差異所決定。可見，人參二醇皂苷和三醇皂苷與藥性和藥效密切相關，應該分別加以利用；否則二者混合在一起應用，當需要三醇類皂苷的中樞興奮性藥效時，二醇類皂苷的中樞鎮靜作用就會減弱或抵消三醇類皂苷的中樞興奮性藥效，反之也然。但是，長期以來人參和西洋參主要以根莖直接入藥；而人參和西洋參的提取物的保健藥物或產品主要是人參總皂苷包括二醇和三醇皂苷。這就很難實現人參或西洋參或它們的總皂苷產品有效治療中樞興奮性或抑制性疾病和癥狀的藥用價值。就帕金森氏病來說，谷氨酸興奮性神經毒性和Y-氨基丁酸神經抑制性功能不足均參與了黑質一紋狀體多巴胺能神經元病變和ro疾病本身或治療藥物引起的神經精神行為障礙。可見，充分發揮人參二醇皂苷的中樞抑制性藥性和神經保護作用同時避免三醇皂苷對中樞的刺激性對防治ro具有重要意義。特別是，人參二醇皂苷對年輕、早期患者的可保持或恢復工作能力，對所有患者可長期保持或恢復生活自理能力，減輕晚期F1D患者的痛苦和延長壽命。

發明內容
本發明的目的是提供一種人參二醇皂苷組分在制備防治帕金森病(Parkinsondisease, PD)藥物中的應用，所述I3D包括各種運動癥狀和神經精神性為障礙；所述藥物為人參二醇皂苷組分為活性成分單獨或與其它藥物如美多巴一起，與藥學上可接受的載體組成的藥物。所述人參二醇皂苷組分的主要成分為人參皂苷Rbp Rb2, Rb3、Re和Rd，這五種人參二醇皂苷的總含量占人參二醇皂苷組分的50 98%之間，優先彡90%，而Rb1' Rb2, Rb3>Re和Rd這五種單體化合物各自的含量分別占人參二醇皂苷組分的3 50%之間，優先在彡10 30%之間，但不包括這五種單體化合物的含量同時大于20%的情況。人參二醇皂苷結構式為
權利要求
1.一種人參ニ醇皂苷組分在制備防治帕金森氏病藥物中的應用，所述的人參ニ醇皂苷組分主要包括人參皂苷Rbp Rb2, Rb3、Re和Rd五種人參ニ醇皂苷，這五種人參ニ醇皂苷的總含量占人參ニ醇皂苷組分的50 98%，而RbpRlvRbpRc和Rd這五種單體化合物各自的含量分別占人參ニ醇皂苷組分的3 50%，但不包括這五種単體化合物的含量同時大于20%，人參ニ醇皂苷結構式為
2.權利要求I所述的人參ニ醇皂苷組分的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現 (1)根據HPLC分析方法測定人參根莖藥材、西洋參根莖藥材、人參莖葉藥材、西洋參莖葉藥材以及它們的總提取物或總皂苷等原材料中五種人參ニ醇皂苷Rbn Rb2, Rb3> Re和Rd各自的含量情況，利用上述ー種原材料単獨為起此原料，或綜合利用上述兩種或兩種以上不同原材料組成的混合物為起此原料，用于人參ニ醇皂苷活性組分的制備； (2)起此原料總提取物的制備起此原料粗粉以水或不同濃度的こ醇水溶液為溶媒，采用加熱回流提取法、滲漉法、浸潰法或水煎煮法，并經減壓濃縮提取液，最后經冷凍干燥得到人參總提取物； (3)人參ニ醇皂苷組分的分離與純化用大孔吸附樹脂和十八烷基硅烷鍵合硅膠柱層析相結合的色譜分離純化技術來大量制備高純度的人參ニ醇皂苷活性組分，具體步驟為 ①將上述步驟(2)制備的人參總提取物或購買的人參總提取物或它們的混合物溶解于體積比45%こ醇水溶液中，樣品液經大孔吸附樹脂柱層析分離，先后用體積比45%和70%こ醇水溶液洗脫，收集70%こ醇洗脫液，減壓回收溶劑并經冷凍干燥得人參總皂苷，人參總提取物與大孔吸附樹脂填料重量比為I :8 15 ; ②將上述制備的人參總皂苷或購買的人參總皂苷或它們的混合物溶解于體積比50%こ醇水溶液中，樣品液經十八烷基硅烷鍵合硅膠(ODS)柱層析分離，先用50%こ醇水溶液，后用75%こ醇水溶液洗脫，分段收集75%こ醇洗脫液，用高效液相色譜檢測各組分，將含有人參皂甙RbpR^RlvRb3和Rd的各組分合并，合并液減壓回收溶劑并經冷凍干燥得到人參ニ醇皂苷組分，人參總皂苷與ODS重量填比為I :25 30 ； (4)人參ニ醇皂苷組分的配制利用上述步驟(I)-(3)所述的不同起此原料分別制備得到的人參ニ醇皂苷組分，根據它們的HPLC分析測定所獲得的五種人參ニ醇皂苷Rb1,Re > Rb2, Rb3和Rd的各自含量比例和它們的總皂苷含量，選用兩種或兩種以上的人參ニ醇皂苷組分以I :1_5重量比混合配制得到所述的人參ニ醇皂苷活性組分，其中得到五種人參ニ醇皂苷的總含量> 90%，且這五種單體化合物各自的含量比例較接近的優化人參ニ醇皂苷活性組分； (5)人參ニ醇皂苷組分的質量分析用HPLC方法對所分離得到的人參ニ醇皂苷組分中的人參皂苷Rb1, Re、Rb2、Rb3和Rd五種成分進行定性和定量分析。
3.根據權利要求I所述的應用，其特征在于，所述藥物由人參ニ醇皂苷組分単獨或與 其他治療帕金森氏病藥物或與其它活性化合物，與制劑允許的賦形劑或載體制成，所述其 他治療帕金森氏病藥物選用左旋多巴類藥物，所述其它活性化合物選用中藥活性物質、天然產物、人工合成化合物和體內活性物質。
4.根據權利要求I所述的應用，其特征在于，所述藥物的制劑形式有液體制劑、固體制齊U、膠囊制劑、緩釋制劑。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在干，所述藥物的給藥方式為ロ服給藥或注射給藥或經ロ鼻噴霧給藥。
全文摘要
本發明提供一種人參二醇皂苷組分在制備治療帕金森病藥物中的應用，主要成分為人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc和Rd。所述藥物為人參二醇皂苷組分為活性成分單獨或與其它藥物一起，與藥學上可接受的載體組成的藥物。利用人參根莖藥材、西洋參根莖藥材、人參莖葉藥材、西洋參莖葉藥材以及它們的總提取物或總皂苷等原材料，通過大孔吸附樹脂和十八烷基硅烷鍵合硅膠柱層析相結合的色譜分離純化等方法制備。本發明可改善PD患者的運動功能，補充對腦內多種神經功能之間的平衡作用，對抗PD患者的黑質－紋狀體多巴胺能神經元退化和左旋多巴類藥物的神經毒性，可治療PD患者的神經精神障礙并使左旋多巴類藥物長期有效。人參二醇皂苷結構式為。
文檔編號A61K31/704GK102727508SQ201210242928
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月15日 優先權日2012年7月15日
發明者張治針, 連曉媛, 陳金龍 申請人:浙江大學