專利名稱：四氫喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有特異且強(qiáng)力的雄性激素受體結(jié)合親和性、顯示雄性激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑作用的四氫喹啉衍生物或其鹽，以及含有它們的藥物。
除這些主要作用以外，雄激素還具有如蛋白同化作用(骨骼肌、骨量的增大等)、抑制促性腺激素分泌的作用和加速紅血球生成促進(jìn)作用等生殖器系統(tǒng)以外的作用。雄性激素的靶細(xì)胞除了在外、內(nèi)生殖器組織中存在以外，在腦、垂體、肌肉組織、骨、腎臟等廣泛分布(N.Engl.J.Med.334，707-714，1996)。
除了這些作用以外，有報(bào)告顯示雄性激素具有抗炎作用。通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的增殖或抑制IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對(duì)關(guān)節(jié)炎和自身免疫疾病的緩解現(xiàn)在正漸漸明朗(Ann.Rheum.Dis.55，811-815，1996)。
所有的雄性激素的作用都是通過(guò)存在于靶細(xì)胞核內(nèi)的分子量約10萬(wàn)的雄性激素受體(Androgen Receptor，以下稱為AR)表現(xiàn)的。在1988年由Chang和Lubahn等克隆了AR的基因，得知它與雌激素、孕酮、鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體結(jié)構(gòu)類似，它們形成了核內(nèi)甾類受體家族(Science 240，324-326，327-330，1988)。具有高脂溶性的雄性激素通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)靶細(xì)胞膜，在AR激素結(jié)合區(qū)域特異性且高親和性地結(jié)合形成兩分子復(fù)合體，與特定基因上游存在的雄性激素應(yīng)答性DNA區(qū)域(Androgen Response ElementARE)結(jié)合。結(jié)果，啟動(dòng)了靶基因的轉(zhuǎn)錄，引起mRNA的表達(dá)，產(chǎn)生負(fù)責(zé)雄性激素作用的功能蛋白質(zhì)，發(fā)揮其作用(Trend in Endocrinology and Metabolism 9，317-324，1998)。在該機(jī)理中，與AR結(jié)合、發(fā)揮與睪酮等天然配體同樣作用的化合物被定義為激動(dòng)劑，而抑制其作用的化合物被稱為拮抗劑。
作為AR激動(dòng)劑，以前使用提高了給藥后體內(nèi)持續(xù)性的睪酮酯注射藥(庚酸睪酮，丙酸睪酮)或在17α位導(dǎo)入甲基以保護(hù)17β位的羥基避免氧化失活從而提高了活性的口服藥(甲睪酮，氟甲睪酮)。這些雄性激素甾類化合物制劑很多情況下對(duì)于目的疾病需要相對(duì)大量且長(zhǎng)期給藥。因此，這些制劑具有肝功能不良、男性化作用、女性聲帶變化(男性樣的嘶啞)、胃腸障礙、欣快、軀干部多毛癥、脫發(fā)等副作用。特別是，有人報(bào)告在17α位具有甲基的雄性激素劑會(huì)引起嚴(yán)重的肝功能不良(N.Engl.J.Med.334，707-714，1996)。近年來(lái)，正在開發(fā)對(duì)靶組織更具選擇性、減輕甾體化合物副作用的非甾類AR激動(dòng)劑，但在世界上被認(rèn)可的化合物還沒(méi)有開發(fā)出來(lái)。
作為AR拮抗劑，目前已使用作為黃體激素衍生物的乙酸氯地孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮等甾性抗雄性激素劑作為治療藥。但是，有人指出，這些甾體化合物制劑通過(guò)其孕酮作用，使下丘腦-垂體的負(fù)反饋機(jī)制亢進(jìn)，從而使血中孕酮水平降低，性機(jī)能和性欲減退(Drugs Aging 5，59-80，1994)。
為克服上述問(wèn)題，開發(fā)了作為非甾性AR拮抗劑的氟他胺、比卡魯胺。已知作為酰苯胺衍生物的氟他胺本身沒(méi)有AR拮抗作用，通過(guò)代謝，將直接與羰基連接的α碳原子用羥基取代轉(zhuǎn)化為羥基氟他胺來(lái)表現(xiàn)活性。該羥基被認(rèn)為在拮抗作用中是不可缺少的(J.Med.Chem.31，954-959，1988)。氟他胺是在世界上第一個(gè)用于臨床的非甾類AR拮抗藥，但是其活性代謝物在血中的半衰期很短，必須每天3次大劑量地給藥，存在用藥順應(yīng)性問(wèn)題(Clin.Pharmacokinet.34，405-417，1998)。另外，已報(bào)導(dǎo)氟他胺有腹瀉或致死性嚴(yán)重肝功能障礙的副作用，成為臨床使用的障礙(J Urol 57，172-174，1985；J Urol 155，209-212，1996)。
比卡魯胺也是在α碳原子上具有羥基的酰苯胺衍生物，但是與羥基氟他胺相比與AR的結(jié)合親和性高，且具有給藥后血中的半衰期較長(zhǎng)(約8天)的特征，因此可1天給藥1次。但是，由于該藥物對(duì)中樞的作用，頻繁發(fā)生乳房壓痛或腫脹的副作用(J.New Remedies & Clinics 48，307-321，1999)。
有人報(bào)告在動(dòng)物試驗(yàn)水平，與使用氟他胺和比卡魯胺給藥的雄性大鼠交配的正常雌性大鼠的受孕率降低(The 80thAnnual Meeting of TheEndocrine Society，P3-126，June 24-27，New Orleans，Louisiana，1998)。非甾性AR拮抗劑的另一問(wèn)題是在長(zhǎng)期使用中發(fā)生激動(dòng)劑作用(J.Urol.153，1070-1072，1995)。特別是在前列腺癌的治療中，需要完全阻斷雄性激素的作用，因此激動(dòng)劑作用的發(fā)生成為治療中的大問(wèn)題。
近年來(lái)，正在開發(fā)這樣的對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)作用小，且AR拮抗劑活性強(qiáng)的非甾性AR拮抗劑，但是還沒(méi)有創(chuàng)制出得到全球認(rèn)可的化合物。
本發(fā)明是著眼于通過(guò)AR治療疾病和進(jìn)行治療研究而完成的，本發(fā)明的目的是提供具有特異且強(qiáng)的AR結(jié)合親和性、顯示AR激動(dòng)劑或拮抗劑作用的非甾性新化合物和其鹽，并進(jìn)一步提供含有它們作為有效成分的藥物。
即，本發(fā)明涉及下式所示的四氫喹啉衍生物或其鹽 式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子、碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)1～9的烷氧基、鹵原子、硝基、NR4R5(式中R4和R5分別獨(dú)立地代表氫原子、碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7～9的芳烷基、芳基、碳原子數(shù)2～5的脂肪族酰基、碳原子數(shù)2～5的脂肪族酰氧基、芳香族酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族磺酰基、芳香族磺酰基、碳原子數(shù)2～5的烷氧羰基、羥基草酰基或碳原子數(shù)3～7的烷氧草酰基)、羧基、碳原子數(shù)2～5的烷氧羰基、酰胺基、碳原子數(shù)2～5的烷基酰胺基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族亞磺酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族磺酰基、氰基、氨磺酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族氨磺酰基、脒基、三氟甲基、三氟甲氧基或四氟乙氧基；X表示CH、CH2、O、S或NR6(式中R6獨(dú)立地具有前述R4的相同含義)，條件是X為CH時(shí)式中的虛線表示雙鍵；i表示0～2的整數(shù)；Y表示可任選地被碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、羥基、碳原子數(shù)1～9的烷氧基或NR7R8(式中，R7和R8分別獨(dú)立地與前述R4的定義相同)取代的碳原子數(shù)1～9的亞烷基；Z表示單鍵、-O-、-OCO-、-OSO2-、-S-、-SCO-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-NR9CONH-、-NR9CSNH-、-NR9COO-或-NR9COCO-(式中，R9表示氫原子、碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7～9的芳烷基、碳原子數(shù)2～5的烷氧基烷基、或可任選地被R10取代的芳基(式中，R10表示碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)1～9的烷氧基、鹵原子、硝基、芳基、NR11R12(式中，R11和R12分別獨(dú)立地與前述R4的定義相同)、羧基、碳原子數(shù)2～5的烷氧羰基、酰胺基、碳原子數(shù)2～5的烷基酰胺基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族亞磺酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族磺酰基、氰基、氨磺酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或四氟乙氧基))；R3表示氫原子、碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7～9的芳烷基、碳原子數(shù)1～9的烷氧基、碳原子數(shù)2～5的烷氧基烷基、鹵原子、取代的甲硅烷基、或可被R13取代的芳基(式中，R13獨(dú)立地與前述R10的定義相同)，條件是只有Z表示單鍵時(shí)R3表示鹵原子。
本發(fā)明還涉及含有式(I)所示四氫喹啉衍生物或其鹽作為有效成分的藥物、甾體受體調(diào)節(jié)劑和雄性激素受體調(diào)節(jié)劑。最佳實(shí)施方式下面對(duì)前述式(I)中的取代基進(jìn)行說(shuō)明。
作為“碳原子數(shù)1～9的烷基”的具體例子，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、正辛基、2-丙基戊基和正壬基等直鏈或支鏈烷基。
作為“碳原子數(shù)1～9的烷氧基”的具體例子，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、叔戊氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、3，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、正庚氧基、2-甲基己氧基、正辛氧基、2-丙基戊氧基和正壬氧基等直鏈或支鏈烷氧基。
作為“鹵原子”的具體例子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
作為“碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基”的具體例子，可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等。
作為“碳原子數(shù)7～9的芳烷基”的具體例子，可列舉芐基、苯乙基、苯丙基等。
作為“芳基”的具體例子，可列舉苯基、1-萘基和2-萘基。
作為“碳原子數(shù)2～5的脂肪族酰基”的具體例子，可列舉乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基和新戊酰基等直鏈或支鏈脂肪族酰基。
作為“碳原子數(shù)2～5的脂肪族酰氧基”的具體例子，可列舉乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基和新戊酰氧基等直鏈或支鏈脂肪族酰氧基。
作為“芳香族酰基”的具體例子，可列舉苯甲酰基、甲苯甲酰基。
作為“碳原子數(shù)1～4的脂肪族磺酰基”的具體例子，可列舉甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、正丁基磺酰基、異丁基磺酰基、叔丁基磺酰基和仲丁基磺酰基等直鏈或支鏈脂肪族磺酰基。
作為“芳香族磺酰基”的具體例子，可列舉苯磺酰基、甲苯磺酰基。
作為“碳原子數(shù)2～5的烷氧羰基”的具體例子，可列舉甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基和仲丁氧羰基等直鏈或支鏈烷氧羰基。
作為“碳原子數(shù)3～7的烷氧草酰基”的具體例子，可列舉甲氧草酰基、乙氧草酰基、正丙氧草酰基、異丙氧草酰基、正丁氧草酰基、異丁氧草酰基、叔丁氧草酰基、仲丁氧草酰基、正戊氧草酰基、3-甲基丁氧草酰基、新戊氧草酰基等直鏈或支鏈烷氧草酰基。
作為“碳原子數(shù)2～5的烷基酰胺基”的具體例子，可列舉甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、異丙基酰胺基、正丁基酰胺基、異丁基酰胺基、叔丁基酰胺基、仲丁基酰胺基、正戊基酰胺基和叔戊基酰胺基等直鏈或支鏈烷基酰胺基。
作為“碳原子數(shù)1～4的烷硫基”的具體例子，可列舉甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基和仲丁硫基等直鏈或支鏈烷硫基。
作為“碳原子數(shù)1～4的脂肪族亞磺酰基”的具體例子，可列舉甲亞磺酰基、乙亞磺酰基、正丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、正丁基亞磺酰基、異丁基亞磺酰基、叔丁基亞磺酰基和仲丁基亞磺酰基等直鏈或支鏈脂肪族亞磺酰基。
作為“碳原子數(shù)1～4的脂肪族磺酰基”的具體例子，可列舉甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、正丁基磺酰基、異丁基磺酰基、叔丁基磺酰基和仲丁基磺酰基等直鏈或支鏈脂肪族磺酰基。
作為“碳原子數(shù)1～4的脂肪族氨磺酰基”的具體例子，可列舉甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、正丙基氨磺酰基、異丙基氨磺酰基、正丁基氨磺酰基、異丁基氨磺酰基、叔丁基氨磺酰基和仲丁基氨磺酰基等直鏈或支鏈脂肪族氨磺酰基。
作為“碳原子數(shù)1～9的亞烷基”的具體例子，可列舉亞甲基、亞乙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
作為“碳原子數(shù)2～5的烷氧烷基”的具體例子，可列舉甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基、異丁氧甲基、叔丁氧甲基、仲丁氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、正丙氧乙基、異丙氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基和甲氧丁基等直鏈或支鏈烷氧烷基。
作為“取代的甲硅烷基”的具體例子，可列舉三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基等。
在式(I)所示本發(fā)明化合物中存在不對(duì)稱碳原子時(shí)，其外消旋化合物、非對(duì)映異構(gòu)體和各個(gè)旋光異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。另外，若存在幾何異構(gòu)體時(shí)，(E)化合物、(Z)化合物和它們的混合物都包含在本發(fā)明中。
作為式(I)所示化合物的鹽，只要是藥理上可接受的鹽都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制。可列舉例如，氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和碳酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級(jí)烷磺酸鹽，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽，乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽等羧酸鹽，甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽，鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽等。作為溶劑化物，可列舉與丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚等形成的溶劑化物。
本發(fā)明的四氫喹啉衍生物，可通過(guò)如下所示方法制備。
式中，所有符號(hào)定義同前，只是-Z-R3為SH、SOR3、SO2R3和NH2的情況除外。
式(I)所示本發(fā)明化合物，可通過(guò)使式(a)、(b)和(c)所示化合物在有或無(wú)酸存在下、在惰性溶劑中反應(yīng)制備。
式(a)、(b)和(c)所示化合物為市售試劑或可通過(guò)常規(guī)化學(xué)反應(yīng)容易從市售試劑制得。
對(duì)該反應(yīng)具體說(shuō)明的話，酸優(yōu)選有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，例如可使用乙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、四氯化錫、四氯化鈦、三氟化硼乙醚配合物、二乙基氯化鋁、乙基二氯化鋁等。相對(duì)于式(a)所示化合物，酸的用量?jī)?yōu)選催化量到10當(dāng)量。作為反應(yīng)溶劑，只要是不顯著妨礙本反應(yīng)的都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、己烷、苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水或它們的混合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選5分鐘～48小時(shí)。
式中，TBDPS表示叔丁基二苯基甲硅烷基，其它符號(hào)定義同前。
本發(fā)明化合物中，式(Ib)所示化合物除可通過(guò)制備方法1制備之外，還可通過(guò)使式(Ia)所示化合物在酸或堿存在下水解、或通過(guò)氟化物處理脫保護(hù)的方法制備。
對(duì)該反應(yīng)具體說(shuō)明的話，酸優(yōu)選有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸，可使用例如乙酸、三氟乙酸、鹽酸或硫酸。作為堿，優(yōu)選金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽，可使用例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉或碳酸鉀等。作為氟化物可使用例如，氟化氫水溶液或四丁基氟化銨等。相對(duì)于式(Ia)所示化合物，酸、堿或氟化物的用量?jī)?yōu)選1～50當(dāng)量。作為反應(yīng)溶劑，只要是不顯著妨礙本反應(yīng)的都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、己烷、苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水或它們的混合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選30分鐘～24小時(shí)。
式中，D表示氯代磺酰基或鹵代羰基，Z1表示-OCO-或-OSO2-，其他符號(hào)定義同前。
本發(fā)明化合物中，式(Ic)所示化合物可通過(guò)使式(Ib)所示化合物和式(d)或(d’)所示化合物在有或無(wú)堿存在下、在無(wú)溶劑或惰性溶劑中反應(yīng)制備。
作為“鹵代羰基”的具體例子，可列舉氯代羰基和溴代羰基。
對(duì)該反應(yīng)具體說(shuō)明的話，堿優(yōu)選叔胺，例如三乙胺、吡啶等。相對(duì)于式(Ib)所示化合物，式(d)或(d’)所示化合物的用量?jī)?yōu)選為1-10當(dāng)量。作為反應(yīng)溶劑，只要是不顯著妨礙本反應(yīng)的都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或四氫呋喃。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘～12小時(shí)。
式中，Boc表示叔丁氧羰基，其它符號(hào)定義同前。
本發(fā)明化合物中，式(If)所示化合物可通過(guò)酸處理式(Ie)所示化合物進(jìn)行脫保護(hù)制備。
對(duì)該反應(yīng)具體說(shuō)明的話，酸優(yōu)選有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，可列舉例如乙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸或硫酸。相對(duì)于式(Ie)所示化合物，酸的用量?jī)?yōu)選1～50當(dāng)量。作為反應(yīng)溶劑，只要是不顯著妨礙本反應(yīng)的都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、己烷、苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水或它們的混合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘～24小時(shí)。
式中，E表示氯代磺酰基、鹵代羰基、異氰酸酯基或硫代異氰酸酯基，Z2表示-NHCO-、-NHSO2-、-NHCONH-或-NHCSNH-，其他符號(hào)定義同前。
本發(fā)明化合物中，式(Ig)所示化合物可通過(guò)使式(If)所示化合物和式(e)或(d’)所示化合物在有或無(wú)堿存在下、在無(wú)溶劑或惰性溶劑中反應(yīng)制備。
作為“鹵代羰基”的具體例子，可列舉氯代羰基和溴代羰基。
對(duì)該反應(yīng)具體說(shuō)明的話，堿優(yōu)選叔胺，例如三乙胺、吡啶等。相對(duì)于式(If)所示化合物，式(e)或(d’)所示化合物的用量?jī)?yōu)選為1～10當(dāng)量。相對(duì)于式(e)或(d’)所示化合物，堿的用量?jī)?yōu)選為1當(dāng)量到大大過(guò)量。作為反應(yīng)溶劑，只要是不顯著妨礙本反應(yīng)的都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或四氫呋喃。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘～12小時(shí)。
式中，Z3表示單鍵、R3’表示鹵原子。R3”表示鹵原子以外的R3，其他符號(hào)定義同前。
本發(fā)明化合物中，式(Im)所示化合物可通過(guò)使式(Ik)所示化合物和式(f)所示化合物在有或無(wú)堿存在下、在無(wú)溶劑或惰性溶劑中反應(yīng)制備。
對(duì)該反應(yīng)具體說(shuō)明的話，堿為例如三乙胺、吡啶、氫化鈉、叔丁醇鉀等。相對(duì)于式(Ik)所示化合物，式(f)所示化合物的用量?jī)?yōu)選1～10當(dāng)量。相對(duì)于式(f)所示化合物，堿的用量?jī)?yōu)選為1當(dāng)量到大大過(guò)量。作為反應(yīng)溶劑，只要是不顯著妨礙本反應(yīng)的都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或四氫呋喃。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5分鐘～24小時(shí)。
式中，Z4表示-SO-或-SO2-，其他符號(hào)定義同前。
本發(fā)明化合物中，式(In)所示化合物可通過(guò)使式(Im)所示化合物在氧化劑存在下、在惰性溶劑中氧化制備。
對(duì)該反應(yīng)具體說(shuō)明的話，作為氧化劑可列舉例如過(guò)乙酸、間氯苯甲酸等。相對(duì)于式(Im)所示化合物，氧化劑的用量?jī)?yōu)選為1當(dāng)量到大大過(guò)量。作為反應(yīng)溶劑，只要是不顯著妨礙本反應(yīng)的都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或四氫呋喃。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5分鐘～24小時(shí)。
式中，所有符號(hào)定義同前。
本發(fā)明化合物中，式(Ip)所示化合物可通過(guò)使式(Io)所示化合物在酸或堿存在下、按照常規(guī)方法水解制備。
對(duì)該反應(yīng)具體說(shuō)明的話，作為酸優(yōu)選有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，可列舉例如乙酸、三氟乙酸、鹽酸或硫酸等。作為堿，優(yōu)選金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽，可列舉例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉或碳酸鉀。相對(duì)于式(Io)所示化合物，酸或堿的用量?jī)?yōu)選為1～50當(dāng)量。作為反應(yīng)溶劑，只要是不顯著妨礙本反應(yīng)的都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或它們的混合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘～24小時(shí)。
用前述方法制備的本發(fā)明化合物，可以分離純化成游離化合物、其鹽、其水合物或乙醇化物等各種溶劑化物或結(jié)晶多形物質(zhì)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)常規(guī)的成鹽反應(yīng)制備。分離純化可適當(dāng)使用萃取分離、結(jié)晶、各種色譜技術(shù)等化學(xué)操作進(jìn)行。立體化學(xué)純的旋光異構(gòu)體可通過(guò)適當(dāng)選擇起始化合物合成，或通過(guò)外消旋化合物的光學(xué)拆分得到。
本發(fā)明的四氫喹啉衍生物或其鹽具有優(yōu)秀的甾體受體調(diào)節(jié)作用和AR調(diào)節(jié)作用。可使用這些物質(zhì)作為有效成分制成藥物、甾體受體調(diào)節(jié)劑或AR調(diào)節(jié)劑。這些藥物可廣泛用于各種與AR相關(guān)疾病的預(yù)防和治療。
作為AR相關(guān)疾病，可列舉以下的A類或B類。
A可期望通過(guò)雄性激素的生理作用治愈的疾病例如，男性性腺功能減退癥、男性性功能障礙(陽(yáng)萎、造精功能障礙引起的男性不育癥)、性分化異常(男性兩性畸形)、男性青春期遲發(fā)癥、男性不育癥、再生障礙性貧血、溶血性貧血、鐮刀狀紅血球性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫斑病、骨髓纖維化、腎性貧血、消耗性疾病(手術(shù)后、惡性腫瘤、外傷、慢性腎病、燒傷、愛滋病感染)、骨質(zhì)疏松、晚期女性生殖器癌的疼痛緩解、不能手術(shù)的乳腺癌、乳腺病、子宮內(nèi)膜異位癥和女性性機(jī)能障礙。
B雄性激素導(dǎo)致惡化的疾病例如，前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、脫發(fā)癥、男性青春期早發(fā)癥和多囊性卵巢綜合征。
對(duì)于上述A類疾病，可使用本發(fā)明具有AR激動(dòng)劑作用的化合物，例如，可列舉下面實(shí)施例1、23、25、39、56、60、65、66和67的化合物。
對(duì)于上述B類疾病，可使用本發(fā)明具有AR拮抗劑作用的化合物，例如，可列舉下面實(shí)施例6、7、8、9、13、19、20、21、29、35、40、53和62的化合物。
本發(fā)明的藥物可廣泛適用于這些與AR相關(guān)的疾病，即使對(duì)于這里沒(méi)有列舉的疾病，只要是現(xiàn)在或?qū)?lái)需要AR功能調(diào)節(jié)的情況，都可以使用本發(fā)明的藥物。
本發(fā)明的藥物可經(jīng)口服或腸胃外途徑給藥，也可以全身給藥或局部給藥。
對(duì)于這些藥物的劑型沒(méi)有特別的限制，可根據(jù)給藥途徑適當(dāng)選擇。例如，可列舉片劑、膠囊劑、糖衣片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、吸入劑、栓劑、液體/溶液劑、糖漿、干糖漿、懸浮劑、乳劑、洗劑、軟膏、貼劑、噴霧劑、凝膠劑、滴鼻劑、滴眼劑、注射劑等。
這些制劑，可通過(guò)與有機(jī)或無(wú)機(jī)的固體或液體賦形劑、助劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、緩沖劑、其它藥理上允許的各種添加劑混合來(lái)制備。
本發(fā)明藥物對(duì)人的給藥劑量，可根據(jù)治療或預(yù)防的目的、患者的性別、年齡、健康狀況、疾病的種類或程度、劑型、給藥途徑、給藥期間等各種條件適當(dāng)確定。本發(fā)明四氫喹啉衍生物的日劑量一般在約0.01～100mg/kg的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥物可在家畜、寵物、飼養(yǎng)或野生等溫血?jiǎng)游镏信c雄性激素受體有關(guān)的疾病治療中使用。此時(shí)的劑型和給藥劑量可參考對(duì)人的劑型和給藥劑量來(lái)確定。
下面將給出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的化合物和制造方法進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不因這些記載而受到限制性解釋。
1H-NMR譜系用JNM-EX270型光譜儀(270MHz，日本電子(株)制)測(cè)定的，δ值用低場(chǎng)于四甲基硅烷(TMS)的ppm數(shù)表示。
在下面的結(jié)構(gòu)式和表中，Me表示甲基、Et表示乙基、Pr表示丙基、Bu表示丁基、Ph表示苯基、Bn表示芐基、Ac表示乙酰基。[實(shí)施例1]2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙烷-1-醇 將4-硝基苯胺9.8g、環(huán)戊二烯6.5ml和三氟乙酸5.5ml溶于70ml乙腈中，在0℃加入羥基三甲基乙醛10.0g。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到標(biāo)題化合物4.8g。物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.85(s，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，6.47(d，J＝8.9Hz，1H)，5.96(brs，1H)，5.78(brs，1H)，3.98(d，J＝9.9Hz，1H)，3.64(d，J＝10.6Hz，1H)，3.55(d，J＝10.6Hz，1H)，3.54(d，J＝2.3Hz，1H)，2.87(ddt，J＝2.3，8.2，9.9Hz，1H)，2.48(dd，J＝9.9，15.5Hz，1H)，2.26(dd，J＝8.2，15.5Hz，1H)，1.11(s，3H)，0.96(s，3H).
按與實(shí)施例1同樣操作，制造了實(shí)施例2～34所示的化合物。所得化合物的物理數(shù)據(jù)如表1～4所示。
表1





表2


表3



表4

4-(2-羥基-1，1’-二甲基-乙基)-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-8-腈的制備

將實(shí)施例3的化合物6.75g溶于60ml四氫呋喃中，在0℃加入四丁基氟化銨的1M四氫呋喃溶液20ml。在0℃攪拌1小時(shí)后，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到標(biāo)題化合物3.6g。物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.19(s，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，5.87(brs，1H)，5.77(brs，1H)，3.93(d，J＝8.2Hz，1H)，3.60(d，J＝10.6Hz，1H)，3.53(d，J＝10.6Hz，1H)，3.47(brs，1H)，2.86(dt，J＝9.9，8.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝9.9，15.8Hz，1H)，2.25(dd，J＝8.2，15.8Hz，1H)，1.09(s，3H)，0.96(s，3H).
按與實(shí)施例35同樣的操作，制造了實(shí)施例36～39所示的化合物，所得化合物的物理數(shù)據(jù)如表5、6所示。
表5


表6

乙酸2-(8-氰基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-基)-2-甲基丙基酯的制備

將實(shí)施例35的化合物1.74g溶于20ml吡啶，在0℃加入乙酸酐5ml。在室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到標(biāo)題化合物1.1g。其物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.21(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.87(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.38(s，1H)，4.10(d，J＝11.2Hz，1H)，3.95(d，J＝7.9Hz，1H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.43(brs，1H)，2.87(d，J＝7.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝9.9，15.2Hz，1H)，2.25(dd，J＝7.6，15.2Hz，1H)，2.11(s，3H)，1.07(s，6H).
按與實(shí)施例40同樣的操作，制造了實(shí)施例41～48所示的化合物，所得化合物的物理數(shù)據(jù)如表7所示。
表7


2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙胺的制備

將實(shí)施例25的化合物200mg溶于5ml乙酸乙酯中，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液1ml。在室溫?cái)嚢枰灰购螅瑴p壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)，得到標(biāo)題化合物123mg。其物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值8.01(brs，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.45(s，1H)，6.90(d，J＝9.9Hz，1H)，6.38(brs，1H)，5.97-5.95(m，1H)，5.74-5.72(m，1H)，4.00(d，J＝8.6Hz，1H)，3.52(brs，1H)，3.47(dd，J＝7.3，14.2Hz，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，1.24(s，3H)，1.17(s，3H).[實(shí)施例50]2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙胺的制備 使用實(shí)施例24的化合物65mg，按與實(shí)施例49同樣的操作，得到標(biāo)題化合物32mg。其物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.90-7.85(m，2H)，6.54(d，J＝9.5Hz，1H)，5.89-5.87(m，1H)，5.75-5.73(m，1H)，3.98(d，J＝7.9Hz，1H)，3.68-3.53(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.45-2.32(m，2H)，1.75-1.65(m，2H).[實(shí)施例51]N-[2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-基)-乙基]-乙酰胺的制備 將實(shí)施例50的化合物40mg和三乙胺0.04ml溶于2ml二甲基甲酰胺中，加入乙酸酐0.62ml。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。將乙酸乙酯層用水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到標(biāo)題化合物36mg。物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.90(s，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，1H)，5.92-5.89(m，1H)，5.79-5.74(m，1H)，5.29(brs，1H)，3.95(d，J＝7.9Hz，1H)，3.63-3.44(m，2H)，3.35-3.23(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.46-2.28(m，2H)，2.01(s，3H).
按與實(shí)施例51同樣的操作，制造了實(shí)施例52～63所示的化合物，所得化合物的物理數(shù)據(jù)如表8所示。
表8



1-異丙基-3-[2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙基]脲的制備

將實(shí)施例49的化合物57mg溶于2ml二甲基甲酰胺中，加入異氰酸異丙基酯0.03ml。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。將乙酸乙酯層用水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到標(biāo)題化合物62mg。物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.84-7.80(m，2H)，6.60(d，J＝9.23Hz，1H)，5.96(brs，1H)，5.78(brs，1H)，5.20(brs，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.18-4.07(m，1H)，3.95(d，J＝7.3Hz，1H)，3.77(brs，1H)，3.56(dd，J＝7.9，14.5Hz，1H)，3.34(s，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.53-2.43(m，1H)，2.32-2.23(m，1H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H)，1.02(d，J＝5.9Hz，3H)，1.00(d，J＝5.9Hz，3H).
按與實(shí)施例64同樣的操作，制造了實(shí)施例65～72所示的化合物，所得化合物的物理數(shù)據(jù)如表9所示。
表9


[實(shí)施例73，74]4-(2-甲亞磺酰基-乙基)-8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉(實(shí)施例7 3)和4-(2-甲磺酰基-乙基)-8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉(實(shí)施例74)的制備 將實(shí)施例27的化合物70.5mg溶于5ml二氯甲烷中，在0℃加入間氯過(guò)苯甲酸217mg。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到實(shí)施例73的化合物13.8mg和實(shí)施例74的化合物44mg。它們的物理數(shù)據(jù)如下所示。
實(shí)施例731H-NMR(CDCl3)δ值8.07-7.80(m，2H)，6.53(dd，J＝1.3，8.9Hz，1H)，5.89(brs，1H)，5.74(brs，1H)，4.00(d，J＝9.6Hz，1H)，3.66-3.56(m，1H)，2.99-2.80(m，3H)，2.68(s，3H×20/33)，2.64(s，3H×13/33).
實(shí)施例741H-NMR(CDCl3)δ值7.91(s，2H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.43(d，J＝8.6Hz，1H)，5.91(brs，1H)，5.76(brs，1H)，4.02(d，J＝9.2Hz，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.29-3.10(m，2H)，3.00(s，3H)，2.88(ddd，J＝2.6，8.5，16.2Hz，1H)，2.53-2.43(m，1H)，2.30(dd，J＝8.5，16.2Hz，1H)，2.17-2.09(m，2H).[實(shí)施例75]4-[2-(4-氟-苯磺酰基)-1，1’-二甲基-乙基]-8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉的制備 按與實(shí)施例73同樣的操作，使用實(shí)施例28的化合物20mg，得到標(biāo)題化合物16mg。其物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.88-7.83(m，2H)，7.31-7.21(m，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.3，8.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)，6.42(brs，1H×1/2)，5.99-5.96(m，1H)，5.76(brs，1H)，5.49(brs，1H×1/2)，5.49(brs，1H×1/2)，3.99(brs，1H)，3.89(d，J＝13.9Hz，1H×1/2)，3.77(d，J＝14.2Hz，1H×1/2)，3.63(d，J＝2.0Hz，1H×1/2)，3.46(d，J＝2.0Hz，1H×1/2)，2.98-2.84(m，1H)，2.66(d，J＝14.2Hz，1H×1/2)，2.58(d，J＝13.9Hz，1H×1/2)，2.56-2.44(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)，1.45(s，3H×1/2)，1.40(s，3H×1/2)，1.29(s，6H×1/2).[實(shí)施例76]硫代乙酸S-[2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙基]酯的制備 將實(shí)施例30的化合物100mg和三乙胺40μl溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入硫代乙酸鉀98mg。在室溫?cái)嚢?0分鐘、50℃攪拌6小時(shí)30分鐘后，加入水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1～9∶1)，得到標(biāo)題化合物84mg。其物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.87(s，1H)，7.86(d，J＝6.9Hz，1H)，6.57(d，J＝6.9Hz，1H)，5.99-5.94(m，1H)，5.79-5.75(m，1H)，4.47(brs，1H)，3.97(d，J＝8.3Hz，1H)，3.44(d，J＝2.0Hz，1H)，3.24(d，J＝4.2Hz，1H)，2.93-2.81(m，1H)，2.84(d，J＝4.2Hz，1H)，2.53-2.40(m，1H)，2.34(s，3H)，2.34-2.23(m，1H)，1.10(s，3H)，1.06(s，3H).[實(shí)施例77]2-甲基-2-(8-硝基-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-基)-丙烷-1-硫醇的制備 將實(shí)施例76的化合物134mg溶于甲醇和四氫呋喃的混合溶液15ml中，加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液15ml。在50℃攪拌一夜后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。加入飽和氯化銨水溶液和2mol/L鹽酸將剩余物調(diào)至酸性，然后加入乙酸乙酯。乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到標(biāo)題化合物34mg。其物理數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.88(s，1H)，7.88-7.83(m，1H)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H)，5.96(brs，1H)，5.78(brs，1H)，4.39(brs，1H)，4.00(brd，J＝8.9Hz，1H)，3.53(d，J＝1.7Hz，1H)，3.03-2.86(m，3H)，2.52-2.42(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H).
下面，通過(guò)試驗(yàn)例更具體地說(shuō)明本發(fā)明化合物的實(shí)用性。
對(duì)大鼠雄性激素受體(大鼠AR)的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合試驗(yàn)大鼠AR級(jí)分的制備摘除11周齡雄性SD大鼠的睪丸后3天，摘其除前列腺并收集在冰冷卻的ET緩沖液(10mM Tris，1mM EDTA，5mM DTT，10mM鉬酸鈉，pH7.4)中。將該前列腺切細(xì)，加入ET緩沖液，然后使用勻化器勻化該混合物。將勻漿在100,000×g、4℃的條件下超速離心分離60分鐘，所得上清液作為大鼠AR級(jí)分(以下稱為ARF)。
結(jié)合試驗(yàn)將3H-睪酮(以下稱為3H-T)用ET緩沖液稀釋。制備二氫睪酮(DHT)溶液使其濃度為3H-T最高濃度(2.5nM)的400倍(最終濃度1μM)。向添加或未添加DHT和添加了各種濃度試驗(yàn)化合物的1.5ml管中加入3H-T溶液，再加入200μg ARF使最終容量達(dá)到100μl。在4℃溫育2小時(shí)后，加入0.05％葡聚糖T70-1.0％活性碳溶液300μl，在冰中進(jìn)一步培養(yǎng)15分鐘除去未結(jié)合的3H-T。在4℃，2,500rpm離心分離5分鐘后，將上清液275μl采集到液體閃爍瓶中，加入清溶膠(クリアゾル)2ml，攪拌，靜置，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定3H的放射活性。
計(jì)算相對(duì)結(jié)合抑制率用下式計(jì)算本發(fā)明化合物的結(jié)合抑制率(％)，通過(guò)其濃度-結(jié)合抑制曲線的概率分析，計(jì)算出50％抑制時(shí)的濃度(IC50)。
結(jié)合抑制率(％)＝100×[1-(a-c)/(b-c)]其中a添加了本發(fā)明化合物之樣品的放射活性(3H-T+化合物)b未添加本發(fā)明化合物之樣品的放射活性(只有3H-T總結(jié)合量)c添加了DHT之樣品的放射活性(3H-T+DHT非特異性結(jié)合量)相對(duì)結(jié)合抑制率(RBARelative Binding Affinity)通過(guò)下式獲得(Endocrinology 138，863-870，1997)RBA＝100×(羥基氟他胺的IC50)/(本發(fā)明化合物的IC50)如上述計(jì)算得出的本發(fā)明化合物的RBA如表10所示。
表10

以羥基氟他胺的結(jié)合抑制率作為100，得出的RBA結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物具有非常強(qiáng)的結(jié)合抑制活性。
在睪丸切除大鼠中的前列腺增重作用將8-12周齡的雄性SD大鼠的睪丸切除。手術(shù)5天后，將懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中的本發(fā)明化合物(3、30mg/kg)，1天1次連續(xù)一周和每周6天連續(xù)8周皮下注射給藥。最后一次給藥的第二天，測(cè)定腹側(cè)前列腺的濕重，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的體內(nèi)AR激動(dòng)劑作用。結(jié)果如表11、12所示。
表11

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05，**p＜0.01，Dunnett’s t-檢驗(yàn)表12

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05，**p＜0.01，Dunnett’s t-檢驗(yàn)實(shí)施例1化合物，通過(guò)連續(xù)給藥1周，與對(duì)照例相比顯著提高了前列腺重量。當(dāng)治療時(shí)間延長(zhǎng)至8周時(shí)，該化合物使萎縮的前列腺恢復(fù)到正常對(duì)照水平，顯示出顯著的AR激動(dòng)劑活性。
在睪丸切除大鼠(ORX)中的前列腺增重作用將8周齡的雄性SD大鼠的睪丸摘除。術(shù)后第5天，將溶于5％二甲基亞砜/橄欖油溶液中的本發(fā)明化合物(實(shí)施例60，30mg/kg)，1天1次連續(xù)8天皮下注射給藥。最后一次給藥的第二天，測(cè)定腹側(cè)前列腺的濕重，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的AR激動(dòng)劑作用。結(jié)果如表13所示。
表13

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差**p＜0.01，Dunnett’s t-檢驗(yàn)(vs載體)++p＜0.01，unpaired t-檢驗(yàn)(vs Sham)實(shí)施例60的化合物，通過(guò)8天連續(xù)給藥，與對(duì)照例相比，明顯增加了前列腺重量，顯示優(yōu)秀的AR激動(dòng)劑作用。
在睪丸切除大鼠(ORX)中提高前列腺重量和骨密度的作用將12周齡的雄性SD大鼠的睪丸摘除。術(shù)后第2天，將分別溶于5％二甲基亞砜/橄欖油溶液中的作為陽(yáng)性對(duì)照化合物的二氫睪酮(DHT、10mg/kg)和本發(fā)明化合物(實(shí)施例60，60mg/kg)，1天1次每周5天，連續(xù)4周皮下注射給藥。最后一次給藥的第二天，測(cè)定腹側(cè)前列腺的濕重，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的AR激動(dòng)劑作用。另外，在最后一次給藥的第2天，摘除右股骨，在10％中性緩沖福爾馬林溶液中固定一夜后，用骨無(wú)機(jī)質(zhì)含量測(cè)定裝置(Aloka，DCS-600)通過(guò)雙能X射線吸收法測(cè)定骨干到分近體端的骨密度，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的骨密度增加作用。結(jié)果如表14所示。
表14

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05，**p＜0.01，Dunnett’s t-檢驗(yàn)(vs載體)**p＜0.01，unpaired t-檢驗(yàn)(vs Sham)實(shí)施例60的化合物，通過(guò)4周連續(xù)給藥，與對(duì)照例相比，明顯提高了前列腺的重量，與對(duì)照例相比也顯著提高了骨密度。因此，該化合物顯示優(yōu)秀的AR激動(dòng)劑作用。
在睪丸切除大鼠中對(duì)睪酮誘導(dǎo)的前列腺增重的抑制作用將8周齡的雄性SD大鼠的睪丸摘除。術(shù)后5天，將丙酸睪酮(以下稱為TP)1mg/kg和本發(fā)明化合物30mg/kg同時(shí)注射給藥，1天1次連續(xù)給藥1周。本發(fā)明化合物懸浮于0.5％的甲基纖維素溶液中，TP溶于含有5％乙醇的棉籽油中，分別皮下給藥。最后一次給藥的第二天，測(cè)定腹側(cè)前列腺的濕重，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)于TP引起的前列腺重量增加的AR拮抗劑作用。結(jié)果如表15所示。
表15

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05，**p＜0.01，Dunnett’s t-檢驗(yàn)。
實(shí)施例9、19、40的化合物對(duì)TP的作用有明顯的抑制，顯示優(yōu)秀的AR拮抗劑作用。
下面給出本發(fā)明化合物的制劑實(shí)施例，但本發(fā)明化合物的劑型并不限于這些。
片劑利用下列成分制備每片含有2mg有效成分的片劑。
實(shí)施例1的化合物 2mg淀粉 48mg乳糖 30mg結(jié)晶纖維素15mg甲基纖維素3mg硬脂酸鎂 2mg總量 100mg[制劑例2]膠囊劑按照下列配方，將含有2mg有效成分的100mg各成分混合物(每膠囊)填充入膠囊，制備膠囊劑。
實(shí)施例1的化合物 2mg淀粉 38mg乳糖 50mg結(jié)晶纖維素8mg硬脂酸鎂 2mg總量 100mg工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的四氫喹啉衍生物以及含有其作為有效成分的藥物，具有特異且強(qiáng)力的AR結(jié)合親和性，具有AR激動(dòng)劑或拮抗劑作用。因此，它們可特異性調(diào)節(jié)AR的功能，預(yù)防或治療各種AR依賴性疾病。
權(quán)利要求
1.下式所示的四氫喹啉衍生物或其鹽 式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子、碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)1～9的烷氧基、鹵原子、硝基、NR4R5(其中R4和R5分別獨(dú)立地代表氫原子、碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7～9的芳烷基、芳基、碳原子數(shù)2～5的脂肪族酰基、碳原子數(shù)2～5的脂肪族酰氧基、芳香族酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族磺酰基、芳香族磺酰基、碳原子數(shù)2～5的烷氧羰基、羥基草酰基或碳原子數(shù)3～7的烷氧草酰基)、羧基、碳原子數(shù)2～5的烷氧羰基、酰胺基、碳原子數(shù)2～5的烷基酰胺基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族亞磺酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族磺酰基、氰基、氨磺酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族氨磺酰基、脒基、三氟甲基、三氟甲氧基或四氟乙氧基；X表示CH、CH2、O、S或NR6(其中R6獨(dú)立地與前述R4的定義相同)，X為CH時(shí)式中的虛線表示雙鍵；i表示0～2的整數(shù)；Y表示可任選地被碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、羥基、碳原子數(shù)1～9的烷氧基或NR7R8(其中，R7和R8分別獨(dú)立地與前述R4的定義相同)取代的碳原子數(shù)1～9的亞烷基；Z表示單鍵、-O-、-OCO-、-OSO2-、-S-、-SCO-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-NR9CONH-、-NR9CSNH-、-NR9COO-或-NR9COCO-(其中，R9表示氫原子、碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7～9的芳烷基、碳原子數(shù)2～5的烷氧基烷基、或可被R10取代的芳基(其中，R10表示碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)1～9的烷氧基、鹵原子、硝基、芳基、NR11R12(其中，R11和R12分別獨(dú)立地與前述R4的定義相同)、羧基、碳原子數(shù)2～5的烷氧羰基、酰胺基、碳原子數(shù)2～5的烷基酰胺基、碳原子數(shù)1～4的烷硫基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族亞磺酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族磺酰基、氰基、氨磺酰基、碳原子數(shù)1～4的脂肪族氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或四氟乙氧基))；R3表示氫原子、碳原子數(shù)1～9的烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)7～9的芳烷基、碳原子數(shù)1～9的烷氧基、碳原子數(shù)2～5的烷氧基烷基、鹵原子、取代的甲硅烷基、或可被R13取代的芳基(其中，R13獨(dú)立地與前述R10的定義相同)，條件是，只有Z表示單鍵時(shí)R3表示鹵原子。
2.含有權(quán)利要求1的四氫喹啉衍生物或其鹽的藥物組合物。
3.含有權(quán)利要求1的四氫喹啉衍生物或其鹽的甾體受體調(diào)節(jié)劑。
4.含有權(quán)利要求1的四氫喹啉衍生物或其鹽的雄性激素受體調(diào)節(jié)劑。
5.權(quán)利要求4的雄性激素受體調(diào)節(jié)劑，其為雄性激素受體激動(dòng)劑。
6.權(quán)利要求4的雄性激素受體調(diào)節(jié)劑，其為雄性激素受體拮抗劑。
全文摘要
具有特異且強(qiáng)力的AR結(jié)合親和性、顯示AR激動(dòng)劑或拮抗劑作用的下式所示四氫喹啉衍生物或其鹽,以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1378535SQ00814183
公開日2002年11月6日 申請(qǐng)日期2000年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月14日
發(fā)明者花田敬吾, 古屋和行, 井口潔, 宮川基則, 永田尚也 申請(qǐng)人:科研制藥株式會(huì)社