專利名稱：豬血去蛋白提取物口腔膏及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種豬血去蛋白提取物，尤其涉及一種豬血去蛋白提取物口腔膏，以及該豬血去蛋白提取物口腔膏的制備工藝。它是豬血去蛋白提取物的一種新劑型，本發明的豬血去蛋白提取物口腔膏劑是治療口腔粘膜、牙齦及嘴唇的損傷、炎癥或潰瘍、假牙托壓瘡等的藥物，屬于生物制藥技術領域。
背景技術：
口腔潰瘍以口腔的唇、頰、軟腭或齒齦等處的粘膜多見，發生單個或者多個大小不等的圓形或橢圓形潰瘍，表面覆蓋灰白或黃色假膜，中央凹陷，邊界清楚，周圍粘膜紅而微腫，潰瘍局部灼痛明顯，具有周期性、復發性、自限性的特征。多數學者認為口腔潰瘍的發生是多種因素綜合作用的結果。免疫、遺傳和環境可能是口腔潰瘍發病的“三聯因素”，即遺傳背景與適當的環境因素，包括精神神經體質、心理行為狀態、生活工作和社會環境等，可引發異常的免疫反應而出現口腔潰瘍特征性病損。目前仍無根治的特效方法，治療原則是消除病因、增強體質、對癥治療，以減少復發次數，延長間隙期，減輕疼痛，促進愈合。中國專利，專利號為ZL20051013M78.0，專利名稱“小牛血清去蛋白口腔膏及其制備方法”中公開了小牛血清去蛋白口腔膏，它提供了一種治療上述疾病的藥物，但此技術是以小牛血為原料的去蛋白提取物藥物制劑，受瘋牛病檢測方法的局限性、瘋牛病病毒滅活的限制性等因素，使得藥物效果不理想，由于輔料等的選擇，此藥物起效慢，療程長，在臨床應用上受到廣泛的限制。雖然豬血去蛋白提取物具有促進細胞對氧和葡萄糖的攝取等作用，但不能直接用于患者臨床應用，并且此提取物是水溶液，儲存條件困難，只能冷凍保存，不僅耗電量大，一旦停電將直接影響其質量。并且現有的豬血去蛋白提取物為注射制劑，其注射劑主要為治療腦血管疾病，并無口腔損傷、潰瘍治療研究的報道。

發明內容
為了解決上述技術問題，本發明提供了一種豬血去蛋白提取物口腔膏及其制備工藝，其具有起效快、療程短、治療效果好、安全性高、易于儲存的特點。為了解決上述技術問題，本發明是通過下述技術方案實現的
一種豬血去蛋白提取物口腔膏，它是由下述原料按所述重量份數比制備而成豬血去蛋白提取物粉末0. 1-0. 3份，果膠15-20份，甘油5. 5-10. 5份，二甲基硅油9. 1-19. 35份， 白凡士林30-40份，液體石蠟20-30份，尼泊金甲乙酯0. 05-0. 1份。上述豬血去蛋白提取物口腔膏的最佳重量份數比為豬血去蛋白提取物粉末0. 2 份，果膠17. 5份，甘油7. 22份，二甲基硅油15份，白凡士林35份，液體石蠟25份，尼泊金甲乙酯0. 08份。上述豬血去蛋白提取物口腔膏的制備工藝，取符合所述重量份數的果膠、甘油、二甲基硅油、白凡士林、液體石蠟和尼泊金甲乙酯混合均勻，115-121 條件下高壓滅菌25-35分鐘，壓力為67kPa-97kPa，得基質混合物，將符合所述重量份數的豬血去蛋白提取物粉末加入到基質混合物中，混合均勻后，分裝，即得豬血去蛋白提取物口腔膏。上述的豬血去蛋白提取物粉末的制備工藝如下取非傳染區經檢驗合格的健康豬，采用無菌采血，去纖維蛋白，反復凍融，勻漿，分別用100000D、30000D、10000,6000D的中空纖維超濾柱依次進行四級超濾，將最終超濾液裝入減壓濃縮罐，在55°C下采用射流真空泵抽真空進行減壓濃縮至總固體含量40mg/ml以上，得豬血去蛋白提取物溶液，豬血去蛋白提取物溶液在溫度115-125°C、風速2. 5m/s的條件下進行噴霧干燥，噴霧干燥后 45-55°C真空干燥M小時，80目過篩，即得豬血去蛋白提取物粉末。所述的分裝是分裝至藥用聚乙烯復合軟管中。由于采用上述技術方案使得本發明具有如下優點和效果
豬血去蛋白提取物是細胞代謝促進劑，能增進受損細胞對氧和葡萄糖的攝取和利用， 促進纖維母細胞的生長，抑制細胞的損失，激發毛細血管形成，改善微循環，加速組織細胞的修復，提升機體免疫力，促進受損粘膜與潰瘍愈合，使纖維重組，減少或避免瘢痕形成。此提取物是水溶性，儲存條件困難，只能冷凍保存，由于豬血去蛋白提取物直接用于患者臨床應用，不易被受損表皮吸收，將其制成口腔膏劑可以局部給藥，迅速起效，控制潰瘍面積及其程度，預防潰瘍反復發作，易于儲存，給藥方便。本發明涉及的豬血去蛋白提取物口腔膏與專利號ZL20051013M78.0，專利名稱 “小牛血清去蛋白口腔膏及其制備方法”的制備的小牛血清去蛋白口腔膏相比較，能縮小潰瘍面積，加速傷口愈合，顯著減輕潰瘍充血，對口腔粘膜潰瘍有較好的治療效果，本發明藥物治療效果明顯優于小牛血清去蛋白口腔膏。本發明未引入有機溶劑，保證藥物質量。同時以小牛血為原料的去蛋白提取物，受瘋牛病檢測方法的局限性、瘋牛病病毒滅活的限制性等因素，影響了藥物效果，在臨床應用上受到廣泛的限制。與以小牛血為來源的生物制品比較，以豬血為來源的生物制品其原料易得、成本低、高安全性、高生物活性等優勢，彌補牛血制品存在的潛在風險，本發明豬血去蛋白提取物口腔膏的安全性和治療效果明顯高于小牛血清去蛋白口腔膏。本發明采用藥用聚乙烯復合軟管避免了普通鋁管易染菌、加劇潰瘍損傷的缺點， 保證產品不染菌，增加使用安全性。除了本發明采用了豬血去蛋白提取物外，其它原料與小牛血清去蛋白口腔膏的原料也不同，本發明經過大量實驗篩選得出果膠、甘油、二甲基硅油、白凡士林、液體石蠟、尼泊金甲乙酯混合作為基質，由實驗數據可以看出，果膠、甘油、二甲基硅油、白凡士林、液體石蠟、尼泊金甲乙酯這幾種原料不僅起到了基質的作用，同時與豬血去蛋白提取物產生了協同作用，進而提高了藥物的治療效果，穩定性好。
具體實施例方式下面結合實施例多本發明做進一步詳細說明，但本發明的保護范圍不受實施例所限。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為常規方法。下述的實施例中的百分含量如無特別說明，均為質量百分含量。實施例1 制備豬血去蛋白提取物粉末的制備
按照專利號為ZL200510046^9. 1，發明名稱為“從豬血中提取具有刺激細胞呼吸活性作用物質的方法”中描述的制備方法取非傳染區經檢驗合格的健康豬，采用無菌采血，去纖維蛋白，得去纖維蛋白血10L，反復凍融(_20°C 40°CO2-4次；于2_8°C條件下在膠體磨中勻漿2分鐘，重復3次；取勻漿液于4000轉/分鐘離心20分鐘后，棄去沉淀；取上清液， 分別用100000D、30000D、10000、6000D的中空纖維超濾柱依次進行四級超濾，得濾液7. 2L ； 將最終超濾液裝入減壓濃縮罐，在下采用射流真空泵抽真空進行減壓濃縮至總固體含量40mg/ml以上，得豬血去蛋白提取物溶液1. 2L ；將豬血去蛋白提取物溶液在溫度120°C， 風速2. 5m/s條件下進行噴霧干燥，45-55°C真空干燥對小時，80目過篩，得豬血去蛋白提取物粉末48g。實施例2
豬血去蛋白提取物口腔膏的制備(含豬血去蛋白提取物粉末0. 1%，相當于豬血去蛋白提取物溶液2. 5%) 1、基質的制備
取果膠750g，甘油275g，二甲基硅油967. 5g，白凡士林2000g，液體石蠟lOOOg，尼泊金甲乙酯2. 5g，攪拌混勻，在115°C下高壓滅菌(67kPa) 30分鐘。2、豬血去蛋白提取物口腔膏分裝
取實施例1方法制備的豬血去蛋白提取物粉末5g與上述滅菌基質混合均勻后，制成 5000g 口腔膏，用填充器分裝，分裝至中，每支5g，即得1000支豬血去蛋白提取物口腔膏。實施例3
豬血去蛋白提取物口腔膏的制備(含豬血去蛋白提取物粉末0. 15%，相當于豬血去蛋白提取物溶液3. 75%) 1、基質的制備
取果膠800g，甘油325g，二甲基硅油864. 5g，白凡士林1875g，液體石蠟1125g，尼泊金甲乙酯3. 25g，攪拌混勻，在120°C下高壓滅菌(75kPa) 25分鐘。2、豬血去蛋白提取物口腔膏分裝
取實施例1方法制備的豬血去蛋白提取物粉末7. 5g與上述滅菌基質混合均勻后，制成 5000g 口腔膏，用填充器分裝，分裝至藥用聚乙烯復合軟管中，每支5g，即得1000支豬血去蛋白提取物口腔膏。實施例4
豬血去蛋白提取物口腔膏的制備(含豬血去蛋白提取物粉末0. 2%，相當于豬血去蛋白提取物溶液5%) 1、基質的制備
取果膠875g，甘油361g，二甲基硅油750g，白凡士林1750g，液體石蠟1250g，尼泊金甲乙酯4g，攪拌混勻，在115°C下高壓滅菌(67kPa) 30分鐘。2、豬血去蛋白提取物口腔膏的分裝
取實施例1方法制備的豬血去蛋白提取物粉末IOg與上述滅菌基質混合均勻后，制成 5000g 口腔膏，用填充器分裝，分裝至藥用聚乙烯復合軟管中，每支5g，即得1000支豬血去蛋白提取物口腔膏。
實施例5
豬血去蛋白提取物口腔膏的制備(含豬血去蛋白提取物粉末0. 25%，相當于豬血去蛋白提取物溶液6. 25%) 1、基質的制備
取果膠925g，甘油450g，二甲基硅油608g，白凡士林1625g，液體石蠟1375g，尼泊金甲乙酯4. 5g，攪拌混勻，在115°C下高壓滅菌(97kPa) 25分鐘。2、豬血去蛋白提取物口腔膏的分裝
取實施例1方法制備的豬血去蛋白提取物粉末12. 5g與上述滅菌基質混合均勻后，制成5000g 口腔膏，用填充器分裝，分裝至藥用聚乙烯復合軟管中，每支5g，即得1000支豬血去蛋白提取物口腔膏。實施例6
豬血去蛋白提取物口腔膏的制備(含豬血去蛋白提取物粉末0. 3%，相當于豬血去蛋白提取物溶液7. 5%) 1、基質的制備
取果膠lOOOg，甘油525g，二甲基硅油455g，白凡士林1500g，液體石蠟1500g，尼泊金甲乙酯5g，攪拌混勻，在121°C下高壓滅菌(75kPa) 35分鐘。2、豬血去蛋白提取物口腔膏的分裝
取實施例1方法制備的豬血去蛋白提取物粉末15g與上述滅菌基質混合均勻后，制成 5000g 口腔膏，用填充器分裝，分裝至藥用聚乙烯復合軟管中，每支5g，即得1000支豬血去蛋白提取物口腔膏。實施例7
豬血去蛋白提取物口腔膏的制備(含豬血去蛋白提取物粉末0. 2%，相當于豬血去蛋白提取物溶液5%)
豬血去蛋白提取物粉末為實施例1方法制得，用此豬血去蛋白提取物粉末替代小牛血去蛋白提取物，并按照專利號ZL20051013M78.0，專利名稱“小牛血清去蛋白口腔膏及其制備方法”中描述的方法制備，制成1000支豬血去蛋白提取物口腔膏，每支5g。實施例8:
豬血去蛋白提取物口腔膏對豚鼠肝細胞呼吸活性的影響試驗 樣品制備
試驗藥制備豬血去蛋白提取物口腔膏分別按實施例2、3、4、5、6、7的方法制得。對照藥制備按照專利號ZL20051013M78. 0，專利名稱“小牛血清去蛋白口腔膏及其制備方法”的制備方法制備。肝細胞分離斷頭處死豚鼠，取肝重2g，于冷生理鹽水中剝除血管等纖維成分，置于Hank’ s液中漂洗廣2次，置1 10的Hank’ s液中，反復吹打制成細胞懸液。將懸液注入離心管，室溫放置5 10分鐘，吸去上層脂肪等雜物，反復三次，200目紗網過濾即得肝細胞懸液，備用。檢測采用瓦氏微量呼吸檢壓儀方法。反應瓶中先加入Soerensen緩沖液1. Iml，加供試品0. ^iil，然后加肝勻漿液 1. 0ml，加10%氫氧化鈉溶液0. 2ml于具一小濾紙條的反應瓶中間小杯。由于肝勻漿本身有耗氧作用，故實驗時以Soerensen緩沖液0. 2ml代替供試品，其余試劑同樣品管，作為空白管。將裝好的反應瓶按管號與測壓計相連，置37°C恒溫水浴中。開動振蕩器振搖10分鐘 (75次/分)使反應瓶內外溫度一致。將測壓計右側柱液面調至150mm，記下左側液面初讀數 (A)，然后關閉三向活塞，開始計時，反應30分鐘記時后將測壓計右側柱液面再調至150mm， 記下左側液面讀數(B)。打開三向活塞，重復上述過程，進行下一個30分鐘的反應并記下左側液面初讀數(C)及30分鐘后的液面讀數(D)。實驗過程中必須附加一套供校正用的溫壓計，在反應瓶中加2. 5ml的Soerensen緩沖液，使其在與試驗管完全相同的條件下試驗，觀察其壓力的變化(Δ C)，以消除試驗過程中溫度及大氣壓的影響。計算
QO2 ( μ 1 · 02/mg · h) =[ (A-B+C-D) XK1- Δ CXK2]/G/1 (QO2 彡 4. 0) 式中Kl為空白或樣品的反應瓶常數，K2為溫壓計的反應瓶常數，G為每Iml肝勻漿的干重(mg)，G= Δ ff/2-9. 3,9. 3 % Soerensen緩沖液的干重(mg)，I為反應時間(小時)。刺激指數(Si)=供試品QO2/空白QO2 (Si ^ 2.5)
表1各組藥物對豚鼠肝細胞呼吸活性的影響實驗結果(i 士 s)
權利要求
1.豬血去蛋白提取物口腔膏，其特征在于它是由下述原料按所述重量份數比制備而成豬血去蛋白提取物粉末0. 1-0. 3份，果膠15-20份，甘油5. 5-10. 5份，二甲基硅油 9. 1-19. 35份，白凡士林30-40份，液體石蠟20-30份，尼泊金甲乙酯0. 05-0. 1份。
2.根據權利要求1所述的豬血去蛋白提取物口腔膏，其特征在于它是由下述原料按所述重量份數比制備而成豬血去蛋白提取物粉末0. 2份，果膠17. 5份，甘油7. 22份，二甲基硅油15份，白凡士林35份，液體石蠟25份，尼泊金甲乙酯0. 08份。
3.—種權利要求1所述的豬血去蛋白提取物口腔膏的制備工藝，其特征在于取符合所述重量份數的果膠、甘油、二甲基硅油、白凡士林、液體石蠟和尼泊金甲乙酯混合均勻，在 115-121°C條件下高壓滅菌25-35分鐘，壓力為67kPa_97kPa，得基質混合物，將符合所述重量份數的豬血去蛋白提取物粉末加入到基質混合物中，混合均勻后，分裝，即得豬血去蛋白提取物口腔膏。
4.根據權利要求3所述的豬血去蛋白提取物口腔膏的制備工藝，其特征在于所述的豬血去蛋白提取物粉末的制備方法如下取非傳染區經檢驗合格的健康豬，采用無菌采血，去纖維蛋白，反復凍融，勻漿，分別用100000D、30000D、10000、6000D的中空纖維超濾柱依次進行四級超濾，將最終超濾液裝入減壓濃縮罐，在下采用射流真空泵抽真空進行減壓濃縮至總固體含量40mg/ml以上，得豬血去蛋白提取物溶液，豬血去蛋白提取物溶液在進口溫度120°C、出口溫度65°C、風速2. 5m/s的條件下進行噴霧干燥，噴霧干燥后45_55°C真空干燥M小時，80目過篩，即得豬血去蛋白提取物粉末。
5.根據權利要求3所述的豬血去蛋白提取物口腔膏的制備工藝，其特征在于所述的分裝是分裝至藥用聚乙烯復合軟管中。
全文摘要
本發明涉及一種豬血去蛋白提取物，尤其涉及一種豬血去蛋白提取物口腔膏，以及該豬血去蛋白提取物口腔膏的制備工藝，是用于治療口腔粘膜、牙齦及嘴唇的損傷、炎癥或潰瘍、假牙托壓瘡等疾病的藥物，屬于生物制藥技術領域。一種豬血去蛋白提取物口腔膏，它是由下述原料按所述重量份數比制備而成豬血去蛋白提取物粉末0.1-0.3份，果膠15-20份，甘油5.5-10.5份，二甲基硅油9.1-19.35份，白凡士林30-40份，液體石蠟20-30份，尼泊金甲乙酯0.05-0.1份。本發明是治療口腔粘膜、牙齦及嘴唇的損傷、炎癥或潰瘍、假牙托壓瘡等的藥物，它可以替代牛血為來源的同類生物制品，藥物安全性高，治療效果明顯優于小牛血去蛋白口腔膏。
文檔編號A61K9/06GK102309522SQ201110284378
公開日2012年1月11日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者萬琳琳, 劉路, 徐麗穎, 李莉, 王光 申請人:沈陽斯佳科技發展有限公司