專利名稱：一種多種微量元素注射液的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種多種微量元素注射液的制備方法，具體地說，涉及一種由氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳、鉬酸鈉、亞硒酸鈉、氟化鈉、碘化鉀組成的藥物組合物，按特定順序，分別經水沉、冷藏、超聲、超濾技術處理后，再與山梨醇超濾液在避光、充氮條件下配制、灌裝，經過滅菌、燈檢、包裝后，制成多種微量元素小容量注射劑成品，屬于化學藥品制劑領域。該產品系靜脈營養的一部分，具有促進人體生長發育，增強機體免疫力，抗衰老，強化記憶力，參與核酸和蛋白質合成的藥理作用。本品供應鋅、錳、銅、鐵、鉻、鉬、硒、碘、氟等的正常每日需要量，可發揮各種電解質和微量元素的特有作用以便機體內有關生化反應能正常進行，是靜脈營養必不可少的組成部分，用以滿足成人每日對微量元素基本和中等的生理需要。
背景技術：
微量元素對滿足人體營養需要和維持人體各有關生化反應正常進行，保持機體正常代謝及生理功能具有重要作用。因此，當微量元素供應不足時，可使酶的活性降低或完全喪失，激素、蛋白質、維生素等的合成和代謝就會發生障礙，引起機體代謝失調，嚴重者可危及生命，故微量元素在臨床上有廣泛應用。
目前，國內市場上的多種微量元素注射液均采用傳統工藝配制而成，其存在的產品穩定性差，刺激性強，澄明度不合格率高，pH值改變，含量下降，顏色加深，療效不穩定等問題始終無法解決，其主要原因在于制備過程中各種元素之間未形成平衡狀態，部分氧化還原反應不徹底，再加上部分副產物未完全去除造成。此多種微量元素注射液工藝的突破從根本上解決了上述問題。

發明內容
本發明的目的在于提供一種多種微量元素注射液的制備方法。
本發明所述的制備方法包括將多種微量元素注射液的九種成份，按特定順序分成三份，分別經水沉、冷藏、超聲、超濾技術處理后，再與山梨醇超濾液在避光、充氮條件下配制、灌裝，經過滅菌、燈檢、包裝后，制成多種微量元素小容量注射劑成品。
本發明所述的制備方法具體過程如下A)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分攪拌均勻，超聲處理10～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量5～15％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分攪拌均勻，超聲處理10～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分攪拌均勻，超聲處理10～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分攪拌均勻，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調pH值2.2～2.4，中間產品檢驗合格后，將藥液經終端0.22μm濾膜過濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
更為優選的制備方法包括如下步驟A)取配制量30％80℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分攪拌均勻，超聲處理30分鐘，遮光密閉，4℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分攪拌均勻，超聲處理20分鐘，遮光密閉，4℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量20％80℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分攪拌均勻，超聲處理20分鐘，遮光密閉，4℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量30％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分攪拌均勻，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調pH值2.3，中間產品檢驗合格后，將藥液經終端0.22μm濾膜過濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
上述制備方法中，配制產品時超聲處理的時間為10～30分鐘(此步驟為微量元素在制劑中保持穩定平衡的關鍵技術)；冷藏溫度為0～10℃，冷藏時間為12～48小時，冷藏時遮光密閉。
上述制備方法中，采用截留分子量為10萬和1萬的超濾膜超濾兩次，是所配制藥液中無效成分的控制步驟，所用超濾膜為市售產品，其生產商應為行業認可的生產單位。
上述制備方法中，藥物各組分的加入順序是藥液配制過程的關鍵步驟。
上述制備方法中，避光、通氮氣條件是藥液配制、灌裝過程的關鍵步驟。
上述制備方法中，終端除菌過濾所使用的濾膜孔徑為0.22μm。為使產品質量穩定，濾膜應盡可能由固定生產商供應。
上述制備方法中，為使產品質量穩定，所用pH值調節劑為10％鹽酸溶液，pH值嚴格控制在2.2～2.4。
本發明所述之多種微量元素注射液臨床應用時靜脈滴注，用本品10ml加入500～1000ml多種氨基酸或葡萄糖注射液中，靜滴時間6～8小時，輸注速率不宜過快；體重超15kg的兒童每日0.1ml/kg，稀釋后靜脈輸注，輸注速率不超過1ml/分。
本發明所述之多種微量元素注射液系靜脈營養的一部分，具有促進人體生長發育，增強機體免疫力，抗衰老，強化記憶力，參與核酸和蛋白質合成的藥理作用。本品供應鋅、錳、銅、鐵、鉻、鉬、硒、碘、氟等的正常每日需要量，可發揮各種電解質和微量元素的特有作用以便機體內有關生化反應能正常進行，是靜脈營養必不可少的組成部分，用以滿足成人每日對微量元素基本和中等的生理需要，也用于微量元素的缺乏和預防。
本發明采用特定方法配制多種微量元素注射液，并經過水沉、冷藏、超聲、超濾技術處理，確保了無效成分被完全去除，促使各種元素達到了穩定平衡，減少了制劑中的有關物質，使制成的制劑穩定性增加、刺激性減小、澄明度改善，療效穩定。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發明，但所述實施例僅用于說明本發明而不是限制本發明。
實施例1A)取配制量15％80℃的新鮮注射用水，降溫至25℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分攪拌均勻，超聲處理15分鐘，遮光密閉，8℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量10％90℃的新鮮注射用水，降溫至25℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分攪拌均勻，超聲處理20分鐘，遮光密閉，5℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量20％80℃的新鮮注射用水，降溫至25℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分攪拌均勻，超聲處理20分鐘，遮光密閉，10℃冷藏12小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量20％90℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分攪拌均勻，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調pH值2.2，中間產品檢驗合格后，將藥液經終端0.22μm濾膜過濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實施例2A)取配制量20％85℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分攪拌均勻，超聲處理20分鐘，遮光密閉，5℃冷藏12小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量15％90℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分攪拌均勻，超聲處理20分鐘，遮光密閉，10℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量20％85℃的新鮮注射用水，降溫至35℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分攪拌均勻，超聲處理25分鐘，遮光密閉，5℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量25％85℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分攪拌均勻，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調pH值2.3，中間產品檢驗合格后，將藥液經終端0.22μm濾膜過濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實施例3A)取配制量25％90℃的新鮮注射用水，降溫至20℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分攪拌均勻，超聲處理25分鐘，遮光密閉，7℃冷藏36小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量5％85℃的新鮮注射用水，降溫至20℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分攪拌均勻，超聲處理15分鐘，遮光密閉，5℃冷藏12小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量15％85℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分攪拌均勻，超聲處理15分鐘，遮光密閉，8℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分攪拌均勻，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調pH值2.3，中間產品檢驗合格后，將藥液經終端0.22μm濾膜過濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實施例4A)取配制量30％85℃的新鮮注射用水，降溫至40℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分攪拌均勻，超聲處理10分鐘，遮光密閉，4℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分攪拌均勻，超聲處理10分鐘，遮光密閉，5℃冷藏24小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量30％80℃的新鮮注射用水，降溫至20℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分攪拌均勻，超聲處理15分鐘，遮光密閉，4℃冷藏36小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分攪拌均勻，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調pH值2.4，中間產品檢驗合格后，將藥液經終端0.22μm濾膜過濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實施例5A)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，降溫至35℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分攪拌均勻，超聲處理30分鐘，遮光密閉，10℃冷藏48小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量15％80℃的新鮮注射用水，降溫至35℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分攪拌均勻，超聲處理30分鐘，遮光密閉，4℃冷藏48小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量10％90℃的新鮮注射用水，降溫至40℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分攪拌均勻，超聲處理30分鐘，遮光密閉，8℃冷藏48小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量30％85℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分攪拌均勻，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調pH值2.4，中間產品檢驗合格后，將藥液經終端0.22μm濾膜過濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實驗例1本實驗例為本發明所制備的多種微量元素注射液的性狀、pH值及注射劑項下有關的各項規定項目的檢測。
性狀本品為幾乎無色或微黃色的澄明液體，符合規定。
pH值取本品，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VIH)，pH值為2.0～2.6，符合規定。
其他符合注射劑項下有關的各項規定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
實驗例2本實驗例為本發明所制備的多種微量元素注射液的定性測定。
鑒別照含量測定項下用原子吸收分光光度法，鉻、鐵、鉬、鋅、銅、錳、硒在規定的波長處有最大吸收，符合規定。
以上實驗說明本發明所制備的多種微量元素注射液中含有確定的組分。
實驗例3本實驗例為本發明所制備的多種微量元素注射液的含量測定。
質量標準本品含鐵(Fe)應為1.8～2.2μmol/ml、鋅(Zn)應為9.0～11.0μmol/ml、錳(Mn)應為0.45～0.55μmol/ml、銅(Cu)應為1.8～2.2μmol/ml、硒(Se)應為0.032～0.048μmol/ml、鉬(Mo)應為0.016～0.024μmol/ml、鉻(Cr)應為0.016～0.024μmol/ml、碘(I)應為0.08～0.12μmol/ml、氟(F)應為4.5～5.5μmol/ml、山梨醇(C6H14O6)應為0.27～0.33g/ml、通過三批的含量測定，結果見下表 實驗例4本實驗例為本發明所制備的多種微量元素注射液的安全性檢查。
無菌取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIH)，符合規定。
細菌內毒素取本品與1％己二胺四醋酸二鈉溶液等比混合，取混合液用鹽酸三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH7.2)適量稀釋，依法檢查(中國藥典1995年版二部附錄XIE)，每1瓶中含細菌內毒素小于100EU，符合規定。
長期毒性測定連續給藥三個月觀察血尿檢查、病理檢查均未見異常。
通過以上實驗說明本發明所制備的多種微量元素注射液的安全性符合注射劑要求，無任何毒性作用，應用人體安全。
比較例1本比較例說明本發明所制備的多種微量元素注射液的澄明度優于用常規制備方法生產的。
澄明度判斷標準(1)未發現有異物或僅帶微量白點者，作合格論。
(2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白點、白塊或色點總數未超過5個者，作合格論。
(3)不合格率未超過5％，該批產品作合格論。
有關概念白塊系指用規定的檢查方法，能看到有明顯的平面或棱角的白色物質。
白點不能辨清平面或棱角的按白點計。
微量白點在規定的時間內僅見到3個或3個以下白點者。
異物包括玻璃屑、纖維、色點、色塊及其它外來異物。
檢查方法分別取采用本發明所制備的多種微量元素注射液和采用常規工藝制備的產品各200支，按《澄明度檢查細則和判斷標準》和以上標準檢查，結果見下表。

通過以上實驗說明本發明所制備的多種微量元素注射液的澄明度明顯優于用常規制備方法生產的。
比較例2本比較例說明本發明所制備的多種微量元素注射液在臨床應用時刺激性較小。

比較例3本比較例說明采用本發明所制備的多種微量元素注射液與采用常規制備方法生產的多種微量元素注射液通過六個月加速實驗的含量穩定性比較，結果見下表。


通過以上實驗可以看出，發明組在經過加速實驗六個月后，其含量并未發生明顯變化，而常規組經過加速實驗六個月后，其含量有明顯下降，表明本發明所制備的多種微量元素注射液明顯優于采用常規制備方法生產的。
比較例4本比較例說明采用本發明所制備的多種微量元素注射液與采用常規制備方法生產的多種微量元素注射液通過六個月加速實驗pH值、澄明度、顏色的穩定性比較，結果見下表。

通過以上實驗可以看出，發明組在經過加速實驗六個月后，其pH值、澄明度、顏色并未發生明顯變化，而常規組經過加速實驗六個月后，其pH值有明顯下降，澄明度、顏色均不符合規定，表明本發明所制備的多種微量元素注射液明顯優于采用常規制備方法生產的。
權利要求
1.一種多種微量元素注射液的制備方法，所述的制備方法具體過程如下A)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分攪拌均勻，超聲處理10～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液I；B)取配制量5～15％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分攪拌均勻，超聲處理10～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液II；C)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分攪拌均勻，超聲處理10～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量10萬的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液III；D)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分攪拌均勻，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液IV；E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調pH值2.2～2.4，中間產品檢驗合格后，將藥液經終端0.22μm濾膜過濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
2.根據權利要求書1所述的制備方法，其特征在于配制產品所用注射用水的溫度為20～40℃。
3.根據權利要求書1所述的制備方法，其特征在于配制產品超聲處理的時間為10～30分鐘。
4.根據權利要求書1所述的制備方法，其特征在于冷藏溫度為0～10℃，冷藏時間為12～48小時，冷藏時遮光密閉。
5.根據權利要求書1所述的制備方法，其特征在于超濾次數為兩次，所使用的超濾膜分別為截留分子量10萬和1萬的超濾膜。
6.根據權利要求書1A)中所述的制備方法，其特征在于加入順序依次為氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳。
7.根據權利要求書1B)中所述的制備方法，其特征在于加入順序依次為鉬酸鈉、亞硒酸鈉。
8.根據權利要求書1C)中所述的制備方法，其特征在于加入順序依次為氟化鈉、碘化鉀。
9.根據權利要求書1E)中所述的制備方法，其特征在于加入順序依次為超濾液IV、I、II、III。
10.根據權利要求書1E)中所述的制備方法，其特征在于所用pH值調節劑為10％鹽酸溶液，pH值控制在2.2～2.4。
全文摘要
本發明公開了一種多種微量元素注射液的制備方法。本方法將多種微量元素注射液的九種成份按特定順序，分別經水沉、冷藏、超聲、超濾技術處理后，與山梨醇超濾液在避光、充氮條件下配制、灌裝，經過滅菌、燈檢、包裝后，制成多種微量元素小容量注射劑成品。本工藝過程采取特定方法配制，并經過水沉、冷藏、超聲、超濾技術處理，確保了無效成份被完全去除，各種元素達到了穩定平衡，減少了制劑中的有關物質，使制成的制劑穩定性增加、刺激性減小、澄明度改善，可靜脈滴注，療效穩定。主要用于腸外營養的添加劑。
文檔編號A61K33/30GK1830455SQ20051005148
公開日2006年9月13日 申請日期2005年3月8日 優先權日2005年3月8日
發明者郭智華 申請人:巴里莫爾制藥(通化)有限公司