專利名稱：一類新型有機膦化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型有機膦化合物及其制備方法和應用。
背景技術：
冠心病是威脅人類健康最嚴重的疾病之一。在我國，冠心病的發病率以及死亡率均呈上升趨勢。2007年，衛生部公布的資料顯示我國每年死于心血管疾病的約300萬人，已成為我國城鄉人群的第一位死亡原因，占我國居民死亡原因的近40%。心肌灌注顯像用于心臟病無創檢查始于上世紀70年代，其巨大的診斷價值已在世界范圍內被廣泛接受，成為目前冠心病診斷、療效評價以及預后判斷的最重要的影像學方法之一。心肌灌注單光子發射計算機斷層(SPECT)顯像技術是當前臨床上用于冠心病檢測的無創性灌注顯像的主要方法。但是，SPECT顯像技術存在一定缺點，比如SPECT顯像的 空間及時間分辨率不高，缺乏組織衰減校正的有效方法，臨近心臟的高放射性攝取易對心肌成像造成影響等等。與SPECT相比，正電子發射斷層(PET)顯像有更高的空間和時間分辨率，可以有效降低組織衰減，利用標準的組織衰減校正方法可以做到冠狀血流的絕對定量。特別是PET與CT結合在一起，提高了定位的準確性。另外，正電子核素的短半衰期可有效減少靶組織周圍的輻射劑量，短半衰期也能縮短靜息和運動顯像間隔。常用的心肌灌注PET顯像劑包括=15O-H20,13N-NH3和82Rb等。但上述顯像劑半衰期均較短，臨床應用還受到很大的限制。而18F相對于其他正電子核素，半衰期較長(t1/2=109. 8min);具有較低的正電子能量(512keV)，對正常組織的輻射損傷較小；其范德華半徑(1.35 A)與氫(1.2 A)相似，對標記化合物的生物活性影響較小，因此，研制新型的氟-18標記的心肌灌注顯像劑具有重要的現實意義。心肌組織中，線粒體的重量約占30%。線粒體在細胞能量產生過程中起著非常重要的作用，線粒體的數量與細胞的能量需求有關。新陳代謝活躍的器官，如心臟等，其細胞內含有大量線粒體。線粒體作為獨特的細胞器官，具有高達ISOmV的跨膜電位，而親脂性的陽離子，通過被動擴散進入細胞，再利用跨膜電位可以富集于線粒體中，從而在心臟得以攝取。最近報道的幾種PET心肌灌注顯像劑均為親脂性陽離子化合物物，如[18FlFTPP, [18F]FBnTP, 5-[18F]FPTP, [18F] 3等。如何優化這類化合物的制備過程以及生物性能是本技術領域需要解決的課題。

發明內容
本發明的目的是提供一類生物性能好、心臟初始攝取值高、制備簡單及使用成本低的有機膦化合物，以及能夠應用在心肌灌注正電子發射型計算機斷層顯像領域的氟-18標記的該有機膦化合物。本發明的另一個目是提供所述化合物的制備方法。本發明的再一個目的是提供所述氟-18標記的有機膦化合物的應用。為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案
提供一類有機膦化合物，其結構式如下式(I)所示
權利要求
1.一類有機膦化合物，其結構 式如下式(I)所示
2.權利要求I所述的有機膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯環對位且F是19F,所述的有機膦化合物分子式為[19F]FMBTP，結構式為
3.權利要求I所述的有機膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯環對位且F是18F,所述的有機膦化合物分子式為[18F]FMBTP，結構式為
4.權利要求I所述的有機膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯環間位且F是19F,所述的有機膦化合物分子式為[19F]mFMBTP，結構式為
5.權利要求I所述的有機膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯環間位且F是18F,所述的有機膦化合物分子式為[18F]mFMBTP，結構式為
6.權利要求2所述的化合物的制備方法，包括如下步驟(1)[19F]BMFMB 的合成 無水無氧條件下，將1，4_ 二(溴甲基)苯和四丁基氟化銨在無水乙腈中100°C反應過夜，冷卻至室溫，濃縮，經展開劑為石油醚的硅膠柱純化，得到I-(溴甲基)-4-(氟甲基)苯([19F]BMFMB)；(2)[19F] FMBTP 的合成 無水無氧條件下，將步驟(I)制得的[19F]BMFMB和三苯基磷在無水乙腈中75°C反應3小時，冷卻至室溫，過濾，濃縮，經石油醚/乙酸乙酯=1/1洗，得到[19F]FMBTP。
7.權利要求3所述的化合物的制備方法，包括如下步驟(1)[18F]BMFMB 的合成K222,K2CO3^18 [F]F^P 1，4_ 二 (溴甲基)苯在無水乙腈中 100°C反應 6min，得到[18F]BMFMB ；(2)[18F] FMBTP 的合成 將步驟(I)得到的[18F]BMFMB與三苯基磷85°C反應12min，得到[18F]FMBTP。
8.權利要求4所述的化合物的制備方法，包括如下步驟(1)[19FJmBMFMB 的合成 無水無氧條件下，將1，3-二(溴甲基)苯和KF. 2H20在無水乙腈中100°C反應過夜，冷卻至室溫，濃縮，經展開劑為石油醚的硅膠柱純化，得到1_(溴甲基)-3-(氟甲基)苯([19F]mBMFMB)；(2)[19FJmFMBTP 的合成 無水無氧條件下，將步驟(I)制得的[19F]BMFMB和三苯基磷在無水乙腈中85°C反應5小時，冷卻至室溫，母液濃縮，粗產物柱色譜分離二氯甲烷甲醇=20:1，最后得到[19F]mFMBTP。
9.權利要求5所述的化合物的制備方法，包括如下步驟(1)[18FJmBMFMB 的合成 將K222、K2CO3、18 [F]F-和1，3_ 二 (溴甲基)苯在無水乙腈中100°C反應6min，得到[18F]mBMFMB ；(2)[18FJmFMBTP 的合成 將步驟(I)得到的[18F]mBMFMB與三苯基磷85°C反應12min，得到[18F]mFMBTP。
10.權利要求I所述的有機膦化合物在制備心肌灌注顯像劑中的應用。
全文摘要
本發明提供一類有機膦化合物，其結構式如下式(1)所示，其中，氟代甲基位于苯環對位或間位，F是19F或18F。本發明所述的有機膦化合物具有穩定性好、心臟初始攝取值高、靶與非靶比值高等優良性能。尤其是本發明所述以放射性氟-18標記的有機膦陽離子化合物，具有化學穩定性及生物性能好，放射化學純度與心臟初始攝取值高、制備簡單、使用成本較低等優點，可作為一種新型氟-18標記的PET心肌灌注顯像劑應用在放射性藥物化學和臨床核醫學技術領域中。
文檔編號A61K101/02GK102898470SQ20121043222
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月2日 優先權日2012年11月2日
發明者張現忠, 趙祚全, 張明如, 劉暢, 郭志德 申請人:北京師范大學