專利名稱：含有鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物的固體分散體的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物，特別是口服藥物組合物，其含有鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物，優選HP-55或HP-55S，與具有pH敏感性溶解度的藥物的固體分散體，。
當口服給藥時可以影響藥物的吸收作用的一個常見因素是藥物在穿過胃腸(GI)道過程中經歷的pH變化。通常，當口服給藥時可以在任何下列位點吸收；頰線，胃，十二指腸，回腸和結腸。在各吸收位點處pH可能存在差異并且pH從胃(pH13.5)至小腸(pH4-8)明顯不同。藥物的溶解度可以隨著pH而改變，出現藥物在穿過GI道時從溶液中分離出來的可能性。當藥物溶解并在吸收位點所確立的pH環境中該溶解度降低時就出現特有的困難。由此可在劑量與不同患者之間產生低且易變的吸收作用。
許多藥物組合物在給藥后于小腸(十二指腸，回腸，或結腸)內吸收并在該吸收位點所確定的pH條件中具有明顯低于在胃中的溶解度。對于這樣的化合物，應當適宜地改善口服生物利用度和/或吸收的變異性。
此類化合物包括下列1-(6-氯萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(此后稱作化合物1)；1-(5-氯吲哚-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪(此后稱作化合物2)；1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲?；鵠哌嗪(此后稱作化合物3)；酮康唑(咪唑類抗真菌藥物)；桂利嗪(抗組胺藥)；依諾沙星(喹諾酮抗生素)；頭孢泊肟(口服cephem抗生素)；安定；潘生丁(具有抗血栓形成活性的血管舒張藥)；別嘌呤醇(抗痛風藥物)；阿米洛利鹽酸鹽(溫和的利尿劑)；利血平(抗高血壓藥)?；衔?、2和3是凝血因子Xa抑制劑并公開在WO9957113的實施例3和6中。一些其它化合物在WCharman等的綜述文章中進行討論(Physiochemical andphysiological mechanisms for the effects of food on drugabsorptionthe role of lipids and pH，Journal ofPharmaceutical Sciences，March 1997，Vol 86，No 3,269282)。
譬如，我們發現藥物1-(6-氯萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪(化合物1)可以溶解于胃的酸性pH中，但在該區域無法吸收，而在是其主要吸收位點的十二指腸、回腸和結腸中卻具有低的溶解度。
在不抑制或很小程度抑制凝血酶的濃度下化合物1具有凝血因子Xa抑制活性，該酶是凝血酶促級聯的一員。
化合物1在多種其中需要抗凝血治療的醫學疾病的治療或預防中具備活性，例如在血栓形成病癥(如冠狀動脈和腦血管疾病)的治療或預防中。此類醫學疾病的其它實例包括多種心血管和腦血管病癥，例如心肌梗塞、動脈粥樣硬化斑的小腸、靜脈或動脈血栓形成、凝血綜合征、血管損傷(包括血管成形術和冠狀動脈搭橋術后繼發的再閉塞和再狹窄，血管手術技術的應用后或普通外科手術入髖關節置換術后繼發的血栓形成，人工心臟閥的引入或血液的再循環)、腦梗塞、腦血栓形成、中風、腦栓塞、局部缺血和心絞痛(包括不穩定型心絞痛)。
化合物1的標準片劑劑型由于上述原因無法令人滿意且已經造成不良的口服生物利用度，并且最重要的是導致吸收作用的高度變異性。變異性與任何影響凝固級聯的藥物極其相關，因為凝固級聯的完全阻斷是不期望的副作用，所以需加小心。另一方面，與所述化合物的低水平接觸也無法帶來任何治療效果。因此，需要良好的口服生物利用度，特別是低變異性。
我們發現一種提供藥物的口服劑型的有效方法，所述藥物的主要吸收位點是小腸，小腸包括下列之一；十二指腸、回腸或結腸，但藥物在上述吸收位點所確立的pH條件中具有明顯低于在胃內的溶解度，該方法通過將該藥物與鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物(例如HP50TM、HP-55TM或HP-553TM，購自Shin-Etsu Chemical Industry Co.，Ltd.，Japan或指定經銷商)配制為固體分散體。
在Chem.Pharm.Bull 44(3)568-571(1996)中公開了一種HP-55與難溶于水的藥物的固體分散體。
所以，我們提出一種藥物組合物作為本發明的一個特征，該組合物含有與鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物成為固體分散體的化合物(藥物)或其鹽，所述化合物或其鹽在給藥之后于小腸內吸收且在其中該化合物或鹽在上述吸收位點所確立的pH條件中具有明顯低于在胃中的溶解度。鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物優選HP-50、HP-55或HP-55S，或這些聚合物中任意兩種的混合物，或這些聚合物的全部三種的混合物。更優選該聚合物是HP-55或HP-55S或其混合物；首選聚合物是HP-55S。
本發明的另一特征是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物通過使該聚合物與所述化合物或其鹽之間小腸固體分散體在改善化合物或其鹽的口服生物利用度和/或吸收變異性中的應用，所述的化合物或其鹽在給藥后于小腸內吸收且其中所述的化合物或鹽在上述吸收位點所確定的pH條件下具有明顯低于在胃中的溶解度。鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物優選HP-50、HP-55或HP-55S，或這些聚合物中任意兩種的混合物，或這些聚合物的所有三種的混合物。更優選所述聚合物是HP-55或HP-55S或其混合物；首選該聚合物是HP-55S。
所屬領域專業讀者懂得術語″鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物″的使用是指劃分為一組共享相同基本結構特征的聚合物并且包括下面稱謂的聚合物鄰苯二甲酸羥甲基纖維素(hypromellose phthalate)，甲基羥丙基纖維素pthalas，1，2-苯二甲酸氫2-羥丙基甲基纖維素(cellulose，hydrogen1，2-benzenedicarboxylate，2-hydroxypropyl methyl)，以及商購聚合物HP-55、HP-55S和HP-50。
優選鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物具有20kDa-200kDa之間的分子量(Mw)，更優選在80kDa-140kDa間。
HP-50、HP-55和HP-55S是文獻中公知的聚合物并廣泛用作口服制劑的腸溶包衣。HP-55具有84kDa的分子量(Mw)。HP-55S具有132kDa的分子量(Mw)。HP-50具有78kDa的分子量(Mw)。
使用術語″在該吸收位點所確立的pH條件中具有明顯低于在胃內的溶解度″，我們是指該化合物的溶解度在胃中所確立的pH條件(pH1-2)中比在小腸所確立的pH條件(pH6-9)中至少更加易溶10倍(10x)，優選20x、30x、40x、50x和X100。具有這樣溶解度的化合物包括1-(6-氯萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪(化合物1)；1-(5-氯吲哚-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪(化合物2)；1-(5-氯吲哚-2-基磺?；?-4-[4-(1-咪唑基)苯甲?；鵠哌嗪(化合物3)；酮康唑；桂利嗪；依諾沙星；頭孢泊肟；安定；潘生?。粍e嘌呤醇；阿米洛利鹽酸鹽；利血平。
我們發現該制劑為所述化合物在胃的酸性環境中提供有效的保護作用，使大多數的此類化合物不溶解。在胃中保護所述化合物可以提高化學和/或物理溫度下；例如，可以阻止改變。當制劑隨后到達吸收位點時就會釋放所述化合物，常常是在改進了的最大過飽和濃度下。例如，當化合物1的制劑到達吸收的位點時它釋放并能夠使化合物1的最大過飽和濃度提高4-6倍。
化合物與聚合物的優選比例是1∶10-1∶0.75；優選1∶5-1∶1。
優選的化合物是凝血因子Xa抑制劑，包括1-(6-氯萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(化合物1)，1-(5-氯吲哚-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(化合物2)和1-(5-氯吲哚-2-基磺?；?-4-[4-(1-咪唑基)苯甲?；鵠哌嗪(化合物3)。
該組合物可以含有0.5mg-1g的化合物。附加賦形劑可以包括在組合物中。
本發明的另一特征是口服藥物組合物，其含有與鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物和一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑或潤滑劑成為固體分散體的化合物或其鹽，所述化合物或其鹽在給藥之后于小腸內吸收且在其中蓋化合物或鹽在上述吸收位點所確立的pH條件中具有明顯低于在胃中的溶解度。鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物優選是HP-50、HP-55或HP-55S，或這些聚合物中任意兩種的混合物，或所有這三種聚合物的混合物。更優選該聚合物是HP-55或HP-55S或它們的混合物；首選該聚合物是HP-55S。
適當的填充劑包括，例如，乳糖、糖、淀粉類、改性淀粉類、甘露糖醇、山梨糖醇、無機鹽、纖維素衍生物(例如微晶纖維素，纖維素)、硫酸鈣、木糖醇和乳糖醇。
適當的粘合劑包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉類、改性淀粉類、糖、阿拉伯膠、黃芪膠、瓜耳膠、果膠、蠟粘合劑、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、共聚吡咯烷酮(copolyvidone)、明膠和藻酸鈉。
適當的崩解劑包括，例如，交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。
適當的潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、carnuba蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇類和硬脂基富馬酸鈉。
可以加入的附加常規賦形劑包括防腐劑、穩定劑、抗氧劑、二氧化硅流動調節劑、抗粘劑或助流劑。
其它適當的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和可以使用的附加賦形劑公開在Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rdEdition，American Pharmaceutical Association；The Theory andPractice of Industrial Pharmacy，3rd Edition，Lachman，Leon，1986；Pharmaceutical Dosage FormsTablets Volume1，2ndEdition，Lieberman，Hebert A.等.1989；Modern Pharmaceutics，3rdEdition Banker，Gilbert and Rhodes，Christopher T，1995和Remington′s Pharmaceutical Sciences，20thEdition，2000中。
通常，所述化合物的含量在該組合物重量的1-80％內，并且優選1-50％(優選2-15％2-20％)的范圍內。
通常，一種或多種填充劑應以1-70％(重量)的量存在。
通常，一種或多種粘合劑應以2-40％(重量)的量存在。
通常，一種或多種崩解劑應以1-10％，和尤其是4-6％(重量)的量存在。
應理解特定賦形劑可能同時起粘合劑和填充劑的作用，或者起粘合劑、填充劑和崩解劑的作用。通常填充劑、粘合劑和崩解劑的合并量占該組合物重量的1-90％(重量)。
通常，一種或多種潤滑劑應以0.5-3％，和尤其1-2％(重量)的量存在。
用于制備固體分散體的方法在該技術領域中是公知的，并且易變包括將化合物和聚合物溶解在常規溶劑并蒸發溶劑的步驟。蒸發溶劑的方法包括旋轉蒸發、噴霧干燥、冷凍干燥和薄膜蒸發。可以采用其它技術例如溶劑控制的沉淀、pH控制的沉淀、超臨界流體技術和熱熔擠出。為了協助加工，熔化物可以于任何必要的附加賦形劑例如增塑劑一起擠出，包括當超臨界流體。
當涉及固體分散體時我們不排除所述化合物的比例可以溶解在所使用的聚合物中的可能性，如果存在，精確的比例應取決于所選擇的化合物和聚合物的物理性質。
優選在所述制劑中100％的化合物為無定形形式。化合物(藥物)是否是以無定形形式存在可以通過常規熱分析來測定。我們發現當制備了化合物1的固體分散體時，由此使一些化合物1是以無定形形式存在，它提供了化合物1的穩定性和溶解速率。優選在所述制劑中100％的化合物1為穩定性形式。
本發明通過下列非限定實施例舉例說明。
實施例1固體分散體的制備1∶5的配比，將0.5g的藥物(化合物1，鹽酸鹽)和2.5g的聚合物(HP-55S)直接稱量到250ml圓底燒瓶中并溶解在63ml的甲醇/二氯甲烷(50∶50)中。在旋轉蒸發器上除去溶劑。將制劑置于真空烤箱內并在高真空下40℃干燥24小時。
從燒瓶回收制劑并用Fritsch磨干磨。
該制劑隨后進一步在高真空下40℃干燥24小時。
對于其它配備重量和體積按照上述制劑的比例。
化合物1和抗真菌藥的溶解度數據的比較溶解度 抗真菌藥 化合物1水 1.2ug/ml ＜5ug/mlpH1.23.6ug/ml 250ug/mlpH6.81.2ug/ml 2ug/ml抗真菌藥物是指(+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噠嗪-3-基硫代]丁-2-醇(MFB-1041)，其于HP-55的固體分散體由Kai T.等公開在Chem.Pharm.Bull.44(3)568-571(1996)中。
固體分散體的體位溶解作用pH移動溶解法將制劑稱量到明膠膠囊(等于25mg藥物)中并在37℃下于500ml0.1N HCl中溶解1小時(槳速100rpm)。在55分鐘時取5ml樣本并更換介質。1小時后將10或15ml的2.5M KH2PO4/16.72％(w/v)NaOH溶液加入到該HCl中使pH移動到6.5或7.4，這取決于固體分散體的制備中所使用的聚合物的pH敏感性。隨后用塑料注射器在5、15、30、45和60分鐘時取5ml樣本且在每個取樣時間點更換介質室溫下將各樣本離心(14,000rpm)15分鐘且隨后通過HPLC利用下列條件進行分析洗脫劑40％ACN/60％水/0.2％TFA柱25cm HIRPB 4.6mm內徑(i.d.).(帶有保護)檢測波長236nm流量1.5ml/分鐘溫度常溫注射體積80μI保留時間約6分鐘pH6.5溶解法將制劑稱量到明膠膠囊(等于25mg藥物)中并在37℃下于含有500ml 0.1N HCl和10ml 2.5M KH2PO4/16.72％(w/v)NaOH溶液的介質中溶解1小時(槳速100rpm)。用塑料注射器在5、10、20、30、45和60分鐘時取5ml樣本且在每個取樣時間點更換介質室溫下將各樣本離心(14,000rpm)15分鐘且隨后通過HPLC利用與pH移動法相同的條件進行分析。


圖1表示對固體分散體進行的體外pH移動溶解試驗的結果，該固體分散體由重量比為1∶3、1∶5和1∶10的化合物1HP-55S制成。包括化合物1的常規混懸液用于比較。證明所有固體分散體制劑顯著改進了混懸液中的藥物。隨著制劑中聚合物的存在量減小觀察到過飽和水平降低(釋放％)。
圖2表示對由其它聚合物制備的不同固體分散體進行的體外pH移動溶解試驗的結果。該圖證實HP55S聚合物是最佳的固體分散體基質材料，因為該聚合物達到最高水平的過飽和。用PVP制成的固體分散體沒有為化合物1的常規混懸液帶來任何優點。與常規混懸液相似地，在移動到較高pH時，PVP制劑不能維持過飽和睡眠。
圖3表示對用PVP和HP-55S制成的固體分散體進行的pH6.5溶解試驗的結果。該圖證實，完全沒有預先暴露在酸性介質下，PVP無法給化合物1的常規混懸液的溶解作用帶來真正的增高。
實施例2固體分散體的制備1∶5的配比0.5g的藥物(化合物2，甲磺酸鹽)和2.5g的聚合物(HP-55S)直接稱量到250ml圓底燒瓶中并溶解在63ml的甲醇/二氯甲烷(50∶50)中。在旋轉蒸發器上除去溶劑。將制劑置于真空烘箱內并在高真空下40℃干燥24小時。
從燒瓶回收制劑并用Fritsch磨干磨。
該制劑隨后進一步在高真空下40℃干燥24小時。
對于其它配比重量和體積按照上述制劑的比例。
化合物2的溶解度數據
上表中注1對pH非常每個，檢測限為0.0021mg/ml；NR*＝沒有結果，樣本表現出降解的跡象。
固體分散體的體外溶解作用pH移動溶解法將制劑稱量到硬明膠膠囊(等于25mg藥物)并在37℃下在500ml0.1N HCl溶解1小時(槳速100rpm)。在55分鐘時取5ml樣本并更換介質。1小時后將10或15ml的2.5M KH2PO4/16.72％(w/v)NaOH溶液加入到該HCl中使pH移動到6.5或7.4，這取決于固體分散體的制備中所使用的聚合物的pH敏感性。用塑料注射器在5、15、30、45和60分鐘時取5ml樣本且在每個取樣時間點更換介質室溫下將各樣本離心(14,000rpm)15分鐘且隨后通過HPLC利用下列條件進行分析洗脫劑50％CAN/50％水0.2％TFA柱25cm×4.6mm id HIRPB(帶有護具)檢測波長224nm流量1.0ml/分鐘溫度常溫注射體積80μl保留時間約3.7分鐘pH6.5溶解法將制劑稱量到明膠膠囊(等于25mg藥物)中并在37℃下于含有500ml 0.1N HCl和10ml 2.5M KH2PO4/16.72％(w/v)NaOH溶液的介質中溶解1小時(槳速100rpm)。用塑料注射器在5、10、20、30、45和60分鐘時取5ml樣本且在每個取樣時間點更換介質室溫下將各樣本離心(14,000rpm)15分鐘且隨后通過HPLC利用與pH移動法相同的條件進行分析。
圖4表示對固體分散體進行的體外pH移動溶解試驗的結果，該固體分散體由重量比為1∶3和1∶5的化合物2HP-55S制成。包括化合物2的常規混懸液用于比較。證明所有固體分散體制劑顯著改進了混懸液中的藥物。觀察到過飽和水平沒有隨制劑中聚合物的存在量減小而全面降低(釋放％)。
權利要求
1.一種口服藥物組合物，該組合物含有與鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物成固體分散體的化合物或其鹽，所述的化合物或其鹽在給藥后于小腸內吸收并在其中該化合物或其鹽在吸收位點所確定的pH條件中具有明顯低于在胃內的溶解度，
2.一種權利要求1所述的口服藥物組合物，其中所述的聚合物是HP-50、HP-55、HP-55S或其混合物。
3.權利要求1或2所述的口服藥物組合物，其另外含有一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑或潤滑劑。
4.權利要求1-3任一項所述的口服藥物組合物，其中所述化合物與聚合物的比例為1∶10-1∶0.75。
5.權利要求4所述的口服藥物組合物，其中化合物與聚合物的比例是1∶5-1∶1。
6.權利要求1-5任一項所述的口服藥物組合物，其中所述組合物含有0.5mg-1g的化合物。
7.權利要求1-6任一項所述的口服藥物組合物，其中所述化合物是凝血因子Xa抑制劑。
8.權利要求7所述的口服藥物組合物，其中所述化合物選自1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪，1-(5-氯吲哚-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪和1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲?；鵠哌嗪。
9.鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素聚合物在改進化合物或其鹽的吸收的口服生物利用度和/或變異性中的用途，所述化合物或其鹽在給藥后于小腸內吸收并在其中該化合物或鹽在吸收位點所確定的pH條件中具有明顯低于在胃內的溶解度，該用途通過在聚合物與所述化合物或其鹽之間形成固體分散體。
10.權利要求9所述的用途，其中所述聚合物是HP-50、HP-55、HP-55S或其混合物。
全文摘要
本發明涉及藥物組合物，特別是口服藥物組合物，其含有鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，優選HP－50、HP－55、HP－55S，與具有pH敏感性溶解度的藥物的固體分散體。
文檔編號A61K31/496GK1533268SQ02805625
公開日2004年9月29日 申請日期2002年2月25日 優先權日2001年2月27日
發明者N·巴特曼, J·卡希爾, 6, N 巴特曼 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司