專利名稱：苯氧基苯基環(huán)戊烯基羥基脲的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-羥基脲化合物。本發(fā)明的化合物抑制脂氧合酶的作用，并且適用于預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物的炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)和心血管疾病。本發(fā)明還涉及含有這種化合物的藥物組合物。
已知花生四烯酸是幾種內(nèi)源性代謝產(chǎn)物、前列腺素包括前列環(huán)素、凝血酶烷和白三烯的生物前體?；ㄉ南┧岽x的第一步是通過(guò)磷脂酶A2的作用從膜磷脂中釋放花生四烯酸和有關(guān)的不飽和脂肪酸。然后游離脂肪酸通過(guò)環(huán)氧合酶的代謝產(chǎn)生前列腺素和凝血酶烷，或者通過(guò)脂氧合酶的代謝產(chǎn)生氫過(guò)氧化脂肪酸，進(jìn)而代謝為白三烯。已經(jīng)證明白三烯與炎性疾病的病理學(xué)有關(guān)，這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、哮喘、局部缺血再灌注損傷、銀屑病和腸炎。預(yù)期任何可以抑制脂氧合酶的藥物都可能提供治療急性和慢性炎性疾病的重要的新療法。
最近，已有幾篇有關(guān)脂氧合酶抑制劑的綜述文章報(bào)道。(參見(jiàn)H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.，Annual Reports in Medicinal Chemistry，24(1989)第71—80頁(yè)(Academic Press)和B.J.Fitzsimmons和J.Roksch，Leukotrienes and Lipoxygenases，(1989)第427—502頁(yè)(Else-vier))。
特別是，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 92/09567和WO 92/09566公開(kāi)了多種N-羥基脲和異羥肟酸化合物作為脂氧合酶抑制劑。其中包括下列結(jié)構(gòu)式I化合物 其中Ar表示芳基，X表示非芳環(huán)系，A表示任選的烴間隔基，以及R是烷基或任選取代的氨基。在WO 92/09567中，非芳族部分X是具有3—8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，其中沒(méi)有提及X基團(tuán)可以是不飽和的。在WO 92/09566中，非芳族部分X是具有3—8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，它可以任選地含有一個(gè)雙鍵。但是，在WO 92/09566中所有環(huán)烯烴化合物的實(shí)例均是環(huán)丁烯或環(huán)己烯，而且沒(méi)有建議優(yōu)選這些不飽和化合物。
因此，本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，一小類通式I的N-羥基脲化合物作為脂氧合酶抑制劑具有有利的性質(zhì)，通式I中，X是環(huán)戊烯基以及Ar是任選取代的3-苯氧基苯基。
本發(fā)明提供了下列化學(xué)式II的N-羥基脲化合物的右旋異構(gòu)體及其可藥用鹽 其中R1是氫、氟或氯；以及R2是氫或甲基。
式II化合物抑制5-脂氧合酶。因此它們適用于治療需要5-脂氧合酶抑制劑的哺乳動(dòng)物例如人的疾病。(+)-異構(gòu)體特別適用于治療或預(yù)防變態(tài)反應(yīng)和炎性疾病。本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物含有式II的(+)-異構(gòu)體或其可藥用鹽及可藥用載體。作為脂氧合酶抑制劑，式II化合物的(+)-異構(gòu)體顯示了顯著的效能。而且，它們對(duì)葡糖醛酸化作用具有極好的代謝穩(wěn)定性。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是(+)-N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲；(+)-N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲；和(+)-N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲。
術(shù)語(yǔ)右旋異構(gòu)體(或(+)-異構(gòu)體)是指在乙醇溶液中平面偏振光的平面朝鈉的D線順時(shí)針旋轉(zhuǎn)的對(duì)映體。
式II化合物可以通過(guò)多種合成方法制備。R1和R2如上所定義。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，按照反應(yīng)方案1中所描述的反應(yīng)步驟制備式II化合物反應(yīng)方案1 在該步驟中，在反應(yīng)惰性溶劑中，通常在室溫至該溶劑的回流溫度下，用合適的異氰酸三烷基甲硅烷基酯或異氰酸甲酯處理羥胺III。不與反應(yīng)物和/或產(chǎn)物反應(yīng)的合適的溶劑是例如四氫呋喃、二惡烷、二氯甲烷或苯。另一種方法是在反應(yīng)惰性溶劑例如苯或甲苯中，用氯化氫氣體處理III，然后用光氣進(jìn)行處理。反應(yīng)溫度通常為室溫至溶劑的沸點(diǎn)。不需分離中間體氨甲酰氯，而就地與氨水或甲胺反應(yīng)。該方法的變化形式是，當(dāng)R2是氫時(shí)，可以在水中，將III的酸加成鹽與等摩爾量的堿金屬氰酸鹽例如氰酸鉀反應(yīng)。將由此得到的式II產(chǎn)物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法分離，并且可以采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶和色譜法進(jìn)行純化。
上述羥胺III可以采用標(biāo)準(zhǔn)合成方法、由相應(yīng)的3-取代2-環(huán)戊烯-1-酮或3-取代2-環(huán)戊烯-1-醇化合物進(jìn)行制備。例如，將合適的羰基化合物轉(zhuǎn)化為其肟，然后用合適的還原劑還原成所需的羥胺III(例如參見(jiàn)R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93,2897,1971)。還原劑選自、但不限于氰基硼氫化鈉和硼烷復(fù)合物例如硼烷-吡啶、硼烷-三乙胺和硼烷-二甲硫。也可以使用在三氟乙酸中的三乙基硅烷。
合適的2-環(huán)戊烯-1-酮可以通過(guò)多種不同的方法制備(參見(jiàn)WO 92/09566)。環(huán)戊烯酮可以通過(guò)1，4-二酮的3-羥基丁醛(可以采用Stetter反應(yīng)容易地由相應(yīng)的醛和甲基乙烯基酮得到)的環(huán)合反應(yīng)制備(例如，參見(jiàn)L.Novak等，Liebigs Ann.Chem.，509，1986)?；蛘?，可以在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2等存在下，通過(guò)相應(yīng)的芳基鹵化物或triflate與3-亞錫烷基-2-環(huán)戊烯-1-酮(或者反過(guò)來(lái)一樣)的交叉偶合反應(yīng)制備2-環(huán)戊烯-1-酮(例如參見(jiàn)J.S.Kiely等，J.Heterocyclic Chem.，28,1581,1991)。
或者，可以在Mitsunobu反應(yīng)條件下，通過(guò)用N，O-二(叔丁氧羰基)-羥胺處理相應(yīng)的2-環(huán)戊烯-1-醇，然后將N，O-保護(hù)的中間體產(chǎn)物酸催化水解，容易地制備上述羥胺III(例如使用三氟乙酸)(參見(jiàn)日本專利1,045,344)。通過(guò)用合適的還原劑例如硼氫化鈉或硼氫化鈉-三氯化銫等將相應(yīng)的2-環(huán)戊烯-1-酮1，2-還原可以容易地制備所需的2-環(huán)戊烯-1-醇。還可以例如在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4等存在下，通過(guò)相應(yīng)的芳基鹵化物或trfflate與2-環(huán)戊烯-1-醇的偶合反應(yīng)制備所需的醇。
采用上述典型方法如此得到的式III羥胺通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分離，并且可以采用常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如重結(jié)晶和色譜法。
在另一具體實(shí)施方案中，如反應(yīng)方案2所述制備式II化合物。
反應(yīng)方案2 R3是苯基，且R4是苯基或低級(jí)烷基。
在該方法中，由相應(yīng)的環(huán)戊烯醇和二-羧基羥胺化合物、優(yōu)選N，O-二(苯氧羰基)羥胺制備式IV化合物，然后通過(guò)用氨、氫氧化銨或甲胺處理將其轉(zhuǎn)化為II(A.O.Stewart和D.W.Brooks.，J.Org.Chem.，57,5020,1992)。盡管可以在不存在共溶劑的條件下、即僅在所需的胺中進(jìn)行反應(yīng)，但是合適的反應(yīng)溶劑是例如甲醇、乙醇、四氫呋喃和苯等。反應(yīng)溫度一般在室溫至溶劑的回流溫度之間。或者，在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4等存在下，通過(guò)將相應(yīng)的芳基鹵化物或triflate與由2-環(huán)戊烯-1-醇衍生的二-羧基羥胺直接偶合制備式IV化合物。如此得到的式II產(chǎn)物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分離，并且可以采用常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如重結(jié)晶和色譜法。
可以采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的多種方法得到單個(gè)的式II化合物的右旋異構(gòu)體。例如，通過(guò)借助(1)手性色譜柱或(2)與手性酯化劑反應(yīng)分離式II外消旋混合物成分，然后分離如此得到的非對(duì)映體混合物(例如色譜法)，然后式N-羥基脲再生，可以方便地得到式II的(+)-異構(gòu)體。
或者，可以采用本文前述的方法由相應(yīng)的手性式III化合物直接制備手性式II化合物。手性式III化合物可以例如方便地由合適的手性2-環(huán)戊烯-1-醇獲得。手性2-環(huán)戊烯-1-醇可以采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的多種方法方便地進(jìn)行制備，這些方法包括例如采用手性色譜柱分離外消旋體混合物的各成分，或者制備和分離合適的非對(duì)映體并使所需的拆分的對(duì)映體再生，或者進(jìn)行不對(duì)稱合成。
如此得到的手性式II化合物可以采用常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如重結(jié)晶等。
新的式II化合物的可藥用鹽通過(guò)下列方法容易地制備將所述化合物與化學(xué)計(jì)量量的合適的金屬氫氧化物或醇鹽或胺在水溶液或合適的有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。然后經(jīng)沉淀、過(guò)濾或者蒸發(fā)溶劑得到各種鹽。
式II化合物抑制脂氧合酶活性。式II化合物抑制脂氧合酶的能力使得其適用于控制哺乳動(dòng)物中由花生四烯酸產(chǎn)生的內(nèi)源性代謝物引起的綜合征。因此，這些化合物在預(yù)防和治療花生四烯酸代謝物聚積為誘引的疾病方面是有價(jià)值的；這些疾病是例如變應(yīng)性支氣管哮喘、皮膚病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和血栓形成。因此，式II化合物及其可藥用鹽特別適用于治療或減輕人的炎性疾病。
式II化合物抑制脂氧合酶的能力可以通過(guò)下列標(biāo)準(zhǔn)方法在體內(nèi)和體外得以證實(shí)。1)采用肝素化的人全血(HWB)進(jìn)行體外分析使用肝素化的人全血已經(jīng)在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了抑制作用(BritishJournal of Pharmacology(1990)99，113—118)，該實(shí)驗(yàn)測(cè)定了所述化合物對(duì)花生四烯酸的5-脂氧合酶(LD)代謝的抑制作用。將等份的來(lái)自健康供者的肝素化人全血(1ml)與溶于二甲基亞砜的藥物(最終濃度為0.1％)在37℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘，然后加入鈣離子載體A21387(60μM)和heparapid(2.5％，Sekisui Chemical Co.LTD.，Japan)，繼續(xù)培養(yǎng)30分鐘。通過(guò)在冰浴中迅速冷卻終止反應(yīng)。過(guò)濾除去由heparapid引起的血塊。向上清液中加入乙腈(ACN，1.5ml)和PGB2(200ng，作為內(nèi)標(biāo))。通過(guò)Voltex混合器混合樣品，過(guò)濾除去沉淀的蛋白。用水稀釋上清液至15％ACN，上樣于預(yù)沖洗的Sep-Pak C18柱(Waters Associates，Milford，MS，USA)，用4ml 70％甲醇洗脫花生四烯酸代謝物。蒸發(fā)甲醇提取物，然后將殘余物溶于250μl 67％ACN。
將ACN再生液(100μl)注射到反相C18柱(Wakosil 5C18，4.6×150mm，Wako Pure Chemical Industries LTD，Japan)上。柱溫為40℃。采用Hewlett Packard 1090M型HPLC系統(tǒng)進(jìn)行HPLC分析。用兩種不同的流動(dòng)相(流動(dòng)相A由10％ACN、0.1％三氟乙酸和0.05％三乙胺組成；流動(dòng)相B由80％ACN、0.1％三氟乙酸和0.05％三乙胺組成)梯度洗脫進(jìn)行該色譜。每種流動(dòng)相均用氦氣連續(xù)吹掃。HPLC梯度如下安排(其中A＋B＝100)0—9.7分鐘，流動(dòng)相A的線性梯度為35％至100％，流速為1ml/分鐘。洗脫產(chǎn)物峰用UV吸光度(分別為L(zhǎng)TB4和PGB2，在275nm；HHT和5-HETE，在235nm)進(jìn)行定量，通過(guò)回收PGB2進(jìn)行校準(zhǔn)。用線性回歸法估測(cè)IC50值。
在上述分析中對(duì)本文實(shí)施例1、2和3所示的式II的(+)-異構(gòu)體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以表明其抑制脂氧合酶的能力。實(shí)施例1、2和3的(+)-異構(gòu)體顯示的IC50值約為0.5μM。
也可以按照J(rèn)apanese J.Inflammation，7145—150(1987)，″Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages″所述方法，采用大鼠腹膜腔駐留細(xì)胞進(jìn)行分析來(lái)證明式II化合物抑制脂氧合酶的能力，該分析測(cè)定了所述化合物對(duì)花生四烯酸代謝的影響。2)測(cè)量口服實(shí)驗(yàn)化合物對(duì)血小板活化因子(PAF)引起小鼠死亡的影響的體內(nèi)系統(tǒng)采用與下列文章中所述類似的方法、用PAF致死分析法測(cè)定給ICR小鼠(雄性)口服實(shí)驗(yàn)化合物后的體內(nèi)功效J.M.Young，P.J.Maloney，S.N.Jubb，和J.S.Clark，Prostaelandins，30，545(1985)；M.Criscuoli和A.Subissi，Br.J.Pharmac.，90，203(1987)；和H.Tsunoda，S.Abe.Y.Sakuma，S.Katayama和K.Katayama，Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids，39，291(1990)。將PAF溶于含有0.25％牛血清白蛋白(BSA)的0.05mg/ml萘心安鹽水中，使其濃度為1.2μg/Kg，并以12μg/Kg的劑量給小鼠靜脈注射。注射PAF 1小時(shí)后測(cè)定死亡率。為了研究5-LO抑制劑的作用，將化合物溶于5％吐溫80、5％EtOH-鹽水中，并在注射PAF前45分鐘口服給藥(0.1ml/10mg)。采用線性回歸法估測(cè)ED50值。在此分析中，實(shí)施例1、2和3的式II(+)-異構(gòu)體顯示的ED50值約為1—10mg/Kg。
3)采用猴肝微粒體標(biāo)本對(duì)葡糖醛酸化速度進(jìn)行體外研究結(jié)構(gòu)I的羥基脲的重要代謝方式被認(rèn)為是葡糖醛酸化(D.J.Sweeny，J.Bonska，J.Machinist，R.Bell，G.Carter，S.Cepa和H.N.Nellans，Drug metabolism and Disposition，20，328(1992))。預(yù)期對(duì)葡糖醛酸化作用相對(duì)穩(wěn)定的化合物可以改善體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。如下所述體外測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)葡糖醛酸化作用的穩(wěn)定性。
取雄性cynomolgus猴(3—4Kg)的肝臟，于-80℃保存，要求在6個(gè)月內(nèi)使用。將肝臟在0.25M蔗糖、1mM EDTA、10mM Tris(pH 7.4)中打成勻漿，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)離心方法制備微粒體(K.W.Bock，B.Burbell，G.Dutton，O.Hanninen，G.J.Mulder，I.Owens，G.Siest和T.Tephly，Biochem，Pharmacol.，32，953(1983))。在37℃代謝搖床浴(TAITECR)中，于13×100mm聚丙烯管中進(jìn)行培養(yǎng)。最終的培養(yǎng)體積為2.6ml，其中含有實(shí)驗(yàn)化合物(10μM，30μM，100μM)、2.6mg微粒體蛋白、5mM MgCl2、0.025％Triton X-100、50mM Tris-HCl(pH 8.0)和3mM UDP-葡糖醛酸。加入U(xiǎn)DP-葡糖醛酸開(kāi)始反應(yīng)，向2ml ISTD(1μM)/乙腈中加入200μl培養(yǎng)混合物終止反應(yīng)。離心除去沉淀，傾析出上清液并通過(guò)Speed Vac干燥。將殘余物溶于75μl乙腈/水/乙酸銨(25∶75∶0.05)中，然后進(jìn)行HPLC分析。用反相C18柱(WAKOSIL 5C18，直徑2mm×150mm，5μm，Wako Pure Chemical Industries LTD，Japan)進(jìn)行HPLC分離，用兩種不同的流動(dòng)相(流動(dòng)相A由在0.006N乙酸銨中的10％乙腈組成；流動(dòng)相B由在0.006N乙酸銨中的80％乙腈組成)梯度洗脫進(jìn)行該色譜。流速為0.35ml/分鐘，洗脫物在260—270nm監(jiān)測(cè)。采用BSA作標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)Bio-Rad蛋白分析對(duì)微粒體蛋白進(jìn)行定量分析。使用10—100μM的濃度，對(duì)實(shí)驗(yàn)化合物的葡糖醛酸化作用的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行測(cè)定。實(shí)驗(yàn)化合物在猴微粒體中的葡糖醛酸化作用符合Michaelis-Menten動(dòng)力學(xué)。實(shí)驗(yàn)化合物的Vmax和Km使用Michaelis-Menten方程式測(cè)定。
式II化合物的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體及其混合物具有極好的體外和體內(nèi)抗脂氧合酶生物活性。但是，使用猴肝微粒體標(biāo)本進(jìn)行的體外葡糖醛酸化實(shí)驗(yàn)證明(+)-異構(gòu)體明顯比(-)-異構(gòu)體對(duì)葡糖醛酸化作用更穩(wěn)定。再者，式II化合物的(+)-異構(gòu)體比WO 92/09566和WO 92/09567中公開(kāi)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的苯氧基苯基環(huán)戊基羥基脲類化合物對(duì)葡糖醛酸化作用更穩(wěn)定。此外，(+)-異構(gòu)體作為L(zhǎng)O抑制劑比簡(jiǎn)單的WO 92/09566中的苯基環(huán)丁烯基化合物和苯基環(huán)己烯基化合物更有潛在的優(yōu)勢(shì)。而且，(+)-異構(gòu)體具有極好的化學(xué)穩(wěn)定性，這使其特別適合于作為人類用藥。
為了治療上述各種疾病，可以將本發(fā)明的式II化合物及其可藥用鹽單獨(dú)給人施用，或者優(yōu)選按照標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐，將其與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合，以藥物組合物的形式施用。該化合物可以通過(guò)各種常規(guī)途徑施用，包括口服、非腸道給藥和吸入法給藥。當(dāng)口服該化合物以治療人類炎性疾病時(shí)，該化合物的劑量為每天每公斤接受治療患者的體重約0.1—10mg，優(yōu)選為每天約0.5—10mg/kg體重，以單次劑量或分次劑量給藥。如果需要非腸道施用，有效劑量則為每天每公斤接受治療患者的體重約0.1-10mg。在某些情況下，可以使用超出這些限制的劑量，因?yàn)閯┝勘匦韪鶕?jù)各個(gè)患者的年齡和反應(yīng)以及患者癥狀的類型和嚴(yán)重程度與所施用的具體化合物的功效而變化。
對(duì)于口服施用，本發(fā)明化合物及其可藥用鹽可以例如以片劑、粉末、錠劑、糖漿、膠囊、水溶液或懸浮液的形式施用。對(duì)于口服片劑來(lái)說(shuō)，一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂。對(duì)于膠囊來(lái)說(shuō)，適用的稀釋劑是乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)需要口服含水懸浮液時(shí)，將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)味劑。對(duì)于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)使用，通常制備活性成分的無(wú)菌溶液，并且應(yīng)該適當(dāng)調(diào)節(jié)和緩沖溶液的pH值。對(duì)于靜脈內(nèi)使用，應(yīng)該控制溶質(zhì)的總濃度，使制劑等滲。
實(shí)施例下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。但是，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于這些實(shí)施例的具體詳述。除非另外指明，質(zhì)子核磁共振(NMR)譜是在270MHz測(cè)定的，峰位以每百萬(wàn)的份數(shù)表示，以四甲基硅烷為下游。如下表示峰形s-單峰，d-雙峰，t-三峰，m-多峰和br-寬峰。
實(shí)施例1(+)-N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲[A]1-溴-3-(4-氟苯氧基)苯向攪拌著的4-氟苯酚(54.42g；0.486M)在甲醇(160ml)中的溶液中滴加氫氧化鉀(32g；0.485M)在水(65ml)中的溶液。滴加完成后，蒸發(fā)該混合物，并研磨殘余的固體，將其溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(200ml)中。加入間溴氟苯(84.97g；0.4855M)，并將該混合物加熱回流過(guò)夜。冷卻后，將該混合物倒入水(500ml)中，用Et2O(500ml×1，200ml×1)萃取，合并的有機(jī)層用2M氫氧化鈉水溶液(200ml×2)、水(100ml×1)、10％鹽酸水溶液(200ml×1)、水(100ml×1)、鹽水(100ml×1)洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮，得到50g粗品的醚。將所得粗品的油蒸餾(沸點(diǎn)95—115℃)，得到38.53g(產(chǎn)率30％)副標(biāo)題化合物[A]，為淡黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.24-7.14(m，2H)，7.10-6.96(m，5H)，6.89(d.t，J＝2.2Hz，6.9Hz，1H)ppm.3-(4-氟苯氧基)苯甲醛在氮?dú)夥障拢蚶鋮s(-75℃)和攪拌著的1-溴-3-(4-氟苯氧基)苯(38.5g；0.1442M)在無(wú)水THF(80ml)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.63M的正己烷溶液，68ml；0.11M)。在-73℃攪拌30分鐘后，在-73℃向該混合物中滴加DMF(11.38g；0.1557M)。再攪拌該混合物30分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝亍Ｏ蛟摶旌衔镏屑尤?M鹽酸水溶液(200ml)，將其用Et2O(100ml×3)萃取。合并的有機(jī)層用水(150ml)、鹽水(150ml)洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。殘余的油經(jīng)閃式柱(SiO2)純化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶10)洗脫，得到21.6g副標(biāo)題化合物[B]，為無(wú)色油狀。1H-NMR(CDCl3)δ；9.96(s，1H)，7.59(d.t，J＝1.1Hz，7.3Hz，1H)，7.50(tJ＝7.7Hz，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.11-6 99(m，4H)ppm.1-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-1，4-戊二酮在室溫，向攪拌著的3-(4-氟苯氧基)苯甲醛(26.8g；0.124M)在乙醇(60ml)中的溶液中加入甲基乙烯基酮(8.32ml；0.1M)、氯化3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基thizolium(5.93g；0.022M)和三乙胺(27.88ml；0.2M)。攪拌6小時(shí)后，除去揮發(fā)性物質(zhì)。向殘余物中加入水(200ml)，將其用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。合并的有機(jī)層用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。殘余的油經(jīng)閃式柱(SiO2)純化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶5)洗脫，得到19.03g(產(chǎn)率66.5％)副標(biāo)題化合物[C]，為淡黃色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(d.t，J＝1.4Hz，7.7Hz，1H)，7.54(d.d，J＝1.4Hz，2.2Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d.d.d，J＝1.1Hz，2.5Hz，8.0Hz，1H)，7.09-6.96(m，4H)，3.23(t，J＝5.9Hz，2H)，2.87(t，J＝5.9Hz，2H)，2.25(s，3H)ppm.3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮將1-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-1，4-戊二酮(19.03g；0.0665M)在0.44M氫氧化鈉水溶液(300ml)中的溶液回流24小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集殘余的固體并干燥，得到18g(定量產(chǎn)率)副標(biāo)題化合物[D]，為棕色固體，該固體不需進(jìn)一步純化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.41-7.38(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.10-6.97(m，4H)，6.53(t，J＝1.8Hz，lH)，3.03-2.98(m，2H)，2.60-2.56(m，2H)ppm.3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮肟在室溫，向攪拌著的3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯酮(10g；0.0373M)在乙醇-吡啶(75ml-2lml)中的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(3.37g；0.0485M)。攪拌4小時(shí)后除去溶劑。向殘余物中加入稀鹽酸水溶液(100ml)，用乙酸乙酯(200ml×1,100ml×1)萃取。合并的有機(jī)層用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮，得到12g粗品的副標(biāo)題化合物[E]，為棕色的油，該油不需進(jìn)一步純化即可使用。N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基-N-羥胺在室溫，向攪拌著的3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮肟(1.85g；6.54mM)在乙酸(10ml)中的溶液中分批加入氰基硼氫化鈉(0.62g；9.81mM)。攪拌2小時(shí)后，再加入氰基硼氫化鈉(0.25g；4mM)和乙酸(5ml)。將該混合物攪拌過(guò)夜。真空除去乙酸，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)。用乙酸乙酯(50ml×1,30ml×1)萃取，合并的有機(jī)層用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥，并真空濃縮。殘余的油經(jīng)閃式柱(SiO2)純化，用二氯甲烷-乙醇(30∶1)洗脫，得到1.07g副標(biāo)題化合物[F]，為淡黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.32-7.18(m，2H)，7.08-6.85(m，6H)，6.14(d，J＝2.2Hz，1H)，5.90-5.30(br.d，2H)，4.32(br.s，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.37-2.23(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)ppm.N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲在室溫，向攪拌著的N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥胺(1.07g；3.75mM)在無(wú)水THF(10ml)中的溶液中加入異氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.76g；5.63mM)。攪拌1小時(shí)后，加入乙醇(10ml)。除去揮發(fā)性物質(zhì)，將所得固體從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶，得到0.6g(產(chǎn)率28％)副標(biāo)題化合物[G]，為無(wú)色固體。熔點(diǎn)151—153℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ；8.92(s，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.11-7.04(m，3H)，6.89-6.85(m，1H)，6.32(s，2H)，6.08(d，J＝2.2Hz，1H)，5.33(br.s，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.59-2.48(m，1H)，2.18-2.06(m，1H)，2.00-1.88(m，1H)ppm.IR(液體石蠟)cm-1；3460，1655，1575，1170，1090，840，775.C18H17FN2O3的分析計(jì)算值C，65.85，H，5.22，N，8.53，F(xiàn)，5.79；實(shí)測(cè)值C，65.87，H，5.26，N，8.43，F(xiàn)，5.92.(+)-N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲通過(guò)在手性固定相上分離如[G]所得的外消旋體，得到標(biāo)題的右旋對(duì)映體。該外消旋體(50mg)用手性pak AS柱(DAICEL CHEM.IND.)經(jīng)HPLC(洗脫劑正己烷-乙醇(70∶30))拆分，并從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶后，得到12mg低極性標(biāo)題的對(duì)映體，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)152—154℃；[α]D＝+59.6(C＝0.057，乙醇)。
實(shí)施例2(+)-N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲按照實(shí)施例1的方法，用3-苯氧基苯甲醛代替步驟[C]中的3-(4-氟苯氧基)苯甲醛制備副標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)147—148℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ；8.92(s，1H)，7.42-7.26(m，4H)，7.17-7.11(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，6.32(s，2H)，6.08(d，J＝2.2Hz，1H)，5.33(br.s，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.99-1.86(m，1H).IR(液體石蠟)cm-1；3450，1655，1575，1170，770，690.C18H18N2O3的分析計(jì)算值C，69.66，H，5.85，N，9.03；實(shí)測(cè)值C，69.51，H，5.81，N，8.94.(+)-N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲通過(guò)在手性固定相上分離外消旋體N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲，得到標(biāo)題的右旋對(duì)映體。該外消旋體(50mg)用手性pak AS柱(DAICEL CHEM.IND.)經(jīng)HPLC(洗脫劑正己烷-乙醇(70∶30))拆分，并從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶后，得到12mg低極性標(biāo)題的對(duì)映體，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)139—141℃；[α]D＝+61.7(C＝0.06，乙醇)。
實(shí)施例3(+)-N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲按照實(shí)施例1的方法，用3-(4-氯苯氧基)苯甲醛代替步驟[C]中的3-(4-氟苯氧基)苯甲醛制備副標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)145.5—146.5℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ；8.92(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.29(m，2H)，7、15(s，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95-6.91(m，1H)，6.32(s，2H)，6.11(s，1H)，5.33(br.s，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.97-1.90(m，1H).IR(液體石蠟)cm-1；3470，1622，1563，1510，1490，1230，1185，1090，1010，820.C18H17ClN2O3的分析計(jì)算值C，62.70，H，4.97，N，8.12，Cl，10.28；實(shí)測(cè)值C，62.88，H，4.98，N，8.19，Cl，10.22.(+)-N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲通過(guò)在手性固定相上分離外消旋體N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲，得到標(biāo)題的右旋對(duì)映體。該外消旋體(50mg)用手性pak AS柱(DAICEL CHEM.IND.)經(jīng)HPLC(洗脫劑正己烷-乙醇(70∶30))拆分，并從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶后，得到12mg低極性標(biāo)題的對(duì)映體，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)143—144℃；[α]D＝+61.4(C＝0.044，乙醇)。
權(quán)利要求
1.下列化學(xué)式的化合物的右旋異構(gòu)體及其可藥用鹽 其中R1是氫、氟或氯；以及R2是氫或甲基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫。
3.按照權(quán)利要求1的化合物(+)-N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基]-N-羥基脲的右旋異構(gòu)體。
4.用于治療或預(yù)防需要5-脂氧合酶抑制劑的哺乳動(dòng)物疾病的藥物組合物，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
5.用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物變態(tài)反應(yīng)或炎性疾病的藥物組合物，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
6.治療需要5-脂氧合酶抑制劑的哺乳動(dòng)物疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病是變態(tài)反應(yīng)或炎性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些新的苯基取代的環(huán)戊烯基羥基脲化合物，這些化合物能夠抑制5-脂氧合酶，并且是式Ⅱ化合物的右旋異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1129440SQ94193117
公開(kāi)日1996年8月21日 申請(qǐng)日期1994年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月19日
發(fā)明者河合昭好, R·W·斯蒂芬 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠