專利名稱：磷酸鎂水泥用氧化鎂及其制備方法和磷酸鎂水泥的制作方法
磷酸鎂水泥用氧化鎂及其制備方法和磷酸鎂水泥技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)用生物材料；具體來說是一種磷酸鎂水泥，涉及對骨骼及其附屬結(jié)構(gòu)損傷的治療，作為骨填充物，用于對骨缺損的治療，作為骨接合物，用于對斷裂的骨骼或重建的韌帶固定，還可用于對假體的穩(wěn)定。
背景技術(shù)：
磷酸鎂水泥(magnesium phosphate cement，MPC)是由氧化鎂和酸性磷酸鹽在常溫下通過在水介質(zhì)中的酸堿中和反應(yīng)所形成的一類磷酸鎂鹽化學(xué)結(jié)合陶瓷材料 (chemically bonded magnesium phosphate ceramics)。這類材料具有下列特點
1.其性質(zhì)介于燒結(jié)陶瓷和傳統(tǒng)水泥之間，合成過程與傳統(tǒng)水泥類似，同時還具有燒結(jié)陶瓷的結(jié)構(gòu)和特征；
2.快速凝固，質(zhì)地堅硬，具有膨脹性，能與多種材料形成牢固結(jié)合；
3.是全無機(jī)、pH中性材料，沒有毒性；
4.能在很寬pH范圍內(nèi)保持穩(wěn)定；
5.由天然礦物合成，原材料來源廣泛；
6.具有自結(jié)合能力(self-bonding)，即后一層材料能牢固結(jié)合前一層已凝固材料；
7.作為生物材料，與皮質(zhì)骨的密度接近。
在實際應(yīng)用中，通常磷酸鎂鹽作為膠結(jié)物與添加物組成復(fù)合物。材料制備過程通常是這樣的，首先將氧化鎂和酸性磷酸鹽粉末與添加物粉末按比例混合，然后再與作為激活液的一定比例水溶液混合，形成膠狀物，在此時進(jìn)行應(yīng)用，此后膠狀物發(fā)生固化反應(yīng)，形成固化復(fù)合物。添加物特征的改變能影響復(fù)合物的性狀，通過改變添加物的特征，可得到一系列具有所希望特征的材料。
實際應(yīng)用的MPC根據(jù)酸性磷酸鹽的不同分為兩類；采用磷酸二氫銨(NH4H2PO4)的稱為銨鹽型MPC，采用磷酸二氫鉀(KH2PO4)的稱為鉀鹽型MPC。銨鹽型MPC最早得到開發(fā)， 因為這種材料在制備中會放出大量的刺激性氨氣，污染環(huán)境，用途狹窄，只適宜在戶外修筑路面使用。鉀鹽型MPC的開發(fā)較晚，用途廣泛，已得到開發(fā)的領(lǐng)域包括有毒或放射性物質(zhì)的包埋材料、建筑材料和生物材料。鉀鹽型MPC在某種程度上是對銨鹽型MPC的替代和升級；它對環(huán)境友好，生物相容性和強(qiáng)度更好、粘合性大和可操作性強(qiáng)。銨鹽型和鉀鹽型MPC 作為生物材料都已受到深入的研究和開發(fā)。我國華東理工大學(xué)在銨鹽型MPC生物材料的開發(fā)方面做了大量基礎(chǔ)研究和動物試驗，取得了一定的成果，并已有了相關(guān)專利授權(quán)。國外成功MPC生物材料的開發(fā)使用的是鉀鹽型MPC，一種已取得專利授權(quán)的鉀鹽型MPC已于2009 年獲得美國FDA批準(zhǔn)作為骨缺損填充物在臨床使用。最近也有酸性磷酸鹽分別采用磷酸二氫鈣和磷酸二氫鈉的MPC作為生物材料開發(fā)的研究報道和相關(guān)專利申請。
MPC作為一種新型骨水泥材料彌補(bǔ)了目前臨床應(yīng)用骨水泥的不足，拓廣了骨水泥材料的應(yīng)用領(lǐng)域。迄今為止，臨床上使用的無機(jī)骨移植/填充材料的99%為鈣基復(fù)合物。然而由于鈣基復(fù)合物過高的鈣磷比導(dǎo)致的體內(nèi)降解吸收緩慢和無粘合性使得它們只能充當(dāng)促進(jìn)骨形成材料的載體為骨的長入提供支架，而不能為骨愈合提供任何有利的幫助。從生物力學(xué)的角度考慮，鈣基水泥或填充材料不具有粘接能力，并且在張力條件下十分脆弱， 不具備足夠的拉伸強(qiáng)度。MPC骨修復(fù)材料克服了鈣基骨水泥和填料臨床應(yīng)用的局限性。它們不僅具有生物相容性，生物可吸收性，同時還具有強(qiáng)大的粘合力和足夠的壓縮和拉伸強(qiáng)度以及更快的降解速度；因此，除了可用做骨填充修復(fù)物外，MPC的臨床應(yīng)用還擴(kuò)展到了骨接合固定領(lǐng)域。它們可替代骨釘、骨板粘接斷裂的骨端；在韌帶和肌腱的重建手術(shù)中發(fā)揮粘接和固定作用；還可加強(qiáng)和穩(wěn)定假體和金屬固定物；此外，也有促進(jìn)軟骨生長和骨創(chuàng)面止血的作用。隨著對這種材料研究的深入，其臨床應(yīng)用還會將不斷擴(kuò)展。例如CN101076344A 公開的“多用途生物材料組合物”，公開了采用磷酸或磷酸鹽，金屬氧化物，含鈣化合物以及糖樣化合物構(gòu)成的骨增生生物材料組合物，可用作生物粘合劑、骨和牙科接合劑、骨填料、 骨錨和骨移植物的多用途生物材料。其中磷酸鹽通常是采用磷酸二氫鉀(KH2PO4),金屬氧化物為氧化鎂，含鈣化合物通常為羥基磷灰石(Caltl (PO4) 6 (OH) 2)。
凝固時間(setting time)是水泥類材料非常重要的參數(shù)，它直接決定工作時間 (working time)，工作時間是指在水泥類材料形成過程中，允許人們應(yīng)用這種材料的時間范圍。目前調(diào)節(jié)MPC的凝固時間主要有兩種方法，氧化鎂煅燒和添加緩凝劑。對于醫(yī)學(xué)應(yīng)用，最有效的緩凝劑如硼酸和硼酸鹽是不適宜使用的。氧化鎂煅燒是最基本調(diào)節(jié)凝固時間的方法。為了獲得合適的凝固時間必須對一系列不同溫度和不同時間條件下煅燒的氧化鎂進(jìn)行篩查，以篩選出凝固時間適合的鍛燒氧化鎂。例如CN101076344A中記載“根據(jù)所需的最終特征和凝固時間，經(jīng)驗地確定鍛燒的持續(xù)時間和溫度。但鍛燒溫度最高為1300°C，并且最多持續(xù)幾小時”。這樣，根據(jù)不同凝固時間要求，獲得相適應(yīng)的鍛燒氧化鎂將非常耗時，且耗費(fèi)大量能源；更為重要的是，當(dāng)使用不同批次原料時，由于不同批次原料品質(zhì)差異，可導(dǎo)致以前獲得的煅燒溫度參數(shù)不再適用，所以上述過程還得重復(fù)進(jìn)行，所以很難保證材料不同批次之間凝固時間的一致性，雖然經(jīng)過大量篩查，最終獲得的氧化鎂的凝固時間也與目標(biāo)凝固時間有差距。
另外，盡管MPC作為生物材料的研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展，已有一種基于鉀鹽型MPC 生物材料獲準(zhǔn)在臨床使用。但是，MPC作為生物材料的開發(fā)仍有許多問題有待解決。對臨床應(yīng)用重要的兩個問題是1.在作為骨粘合劑開發(fā)時，材料如何在保證連接穩(wěn)定的情況下， 進(jìn)一步加快降解速度。目前已開發(fā)的MPC生物材料盡管降解速度明顯快于磷酸鈣鹽材料， 但仍落后于骨折的正常愈合速度，對骨折的愈合有阻礙作用。2.如何進(jìn)一步提高材料的生物相容性。從已開發(fā)的MPC生物材料動物研究結(jié)果來看，這些材料仍存在一定程度的過度炎癥反應(yīng)，對組織愈合產(chǎn)生不利影響。發(fā)明內(nèi)容
針對目前的MPC生物材料存在的上述問題，本發(fā)明的目的就在于提供一種磷酸鎂水泥用氧化鎂，以及其制備方法，以解決用于磷酸鎂水泥的氧化鎂鍛燒時間和溫度要每次篩選或根據(jù)經(jīng)驗確定帶來的上述諸多不利。
本發(fā)明的另一個目的還在于提供一種磷酸鎂骨水泥。
為實現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種磷酸鎂水泥用氧化鎂，所述氧化鎂是兩種不同鍛燒溫度的反應(yīng)活性不同的氧化鎂的混合物，且高溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性要低于低溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性。
凝固時間作為水泥的重要參數(shù)，水泥凝固時間的長短取決于組成水泥的反應(yīng)物的反應(yīng)活性，反應(yīng)物反應(yīng)活性越大，水泥凝固的時間越短，反之反應(yīng)物的反應(yīng)活性越小水泥凝固時間越長。為了便于理解和描述清楚，本說明書針對氧化鎂和水泥，分別采用“反應(yīng)活性” 和“凝固時間”進(jìn)行描述。
這種氧化鎂混合物，其具體制備方法是
(1)根據(jù)水泥凝固的需要，首先確定目標(biāo)凝固時間，然后獲得兩種不同煅燒溫度且反應(yīng)活性不同的氧化鎂；經(jīng)過高溫煅燒的氧化鎂所獲得的水泥凝固時間要大于目標(biāo)凝固時間，低溫煅燒氧化鎂所獲得的水泥凝固時間要小于目標(biāo)凝固時間；(2)使用所述兩種不同鍛燒溫度的氧化鎂配制不同比例氧化鎂混合物，求得這些混合物的凝固時間；C3)然后，以凝固時間對混合比例作圖，畫出凝固時間曲線，在曲線找到目標(biāo)凝固時間對應(yīng)的混合物比例；(4)最后根據(jù)所得到的比例，使用所述兩種不同鍛燒溫度的氧化鎂配置氧化鎂混合物， 這樣就會使混合物材料的凝固時間接近目標(biāo)凝固時間。
在上述方法中，不同種類的氧化鎂或不同純度的氧化鎂的反應(yīng)活性也會不同，在本發(fā)明中是采用相同的氧化鎂，通過不同的鍛燒溫度來獲得不同的氧化鎂反應(yīng)活性。在這里需要指出的是，同一溫度不同煅燒時間的氧化鎂盡管也可導(dǎo)致凝固時間的差異，但這種凝固時間差異并不十分明顯，因此不適用本方法。為了更好應(yīng)用本方法，兩種氧化鎂的煅燒溫度至少相差50°C以上，最好相差100°C以上，以使其凝固時間相差足夠大。另外，所選用的兩種不同煅燒溫度氧化鎂所獲得的水泥凝固時間不要過于接近目標(biāo)凝固時間。
發(fā)明人比較了在相同凝固時間，混合煅燒和單純煅燒氧化鎂對水泥材料性能的影響，發(fā)現(xiàn)混合煅燒氧化鎂能提升磷酸鎂水泥材料的粘合性和壓縮強(qiáng)度。這可能的原因是，混合煅燒氧化鎂存在比單純煅燒氧化鎂反應(yīng)活性高和反應(yīng)活性低的成分；其中高反應(yīng)活性氧化鎂可促進(jìn)材料的膨脹，從而提升了材料的粘合性；低反應(yīng)活性氧化鎂溶解度較低，在材料中形成較大未反應(yīng)顆粒，從而提升了材料的壓縮強(qiáng)度。因此，兩種不同溫度煅燒的反應(yīng)活性不同的氧化鎂的混合也是提升材料性能的有效方式。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的第二個目的，本發(fā)明提供的一種磷酸鎂水泥，包括磷酸鹽、氧化鎂、糖和鈣鹽，所述磷酸鹽與氧化鎂的重量比為2.5 1 1，其特征在于，所述氧化鎂是兩種不同鍛燒溫度的反應(yīng)活性不同的氧化鎂的混合物，且高溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性要低于低溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性。
進(jìn)一步地還含有占水泥粉體重量0. 5 3%的酸性氨基酸，所述酸性氨基酸為谷氨酸或天冬氨酸，或谷氨酸與天冬氨酸的混合物。在機(jī)體的PH條件下，加入酸性氨基酸會降低降解產(chǎn)物對體液的堿性化作用，同時所帶的負(fù)電荷能與金屬陽離子，特別是鉀離子，產(chǎn)生螯合作用，降低這些離子過多釋放產(chǎn)生的副作用。
所述鈣鹽為羥基磷灰石和半水硫酸鈣，其中羥基磷灰石占水泥粉體重量的2 20%，所述半水硫酸鈣占水泥粉體重量的0. 5 10%。CSH的反應(yīng)產(chǎn)物為石膏(CaSO4. 2H20)， 反應(yīng)式為
CaS04l/2H20+3/2H20 — CaSO4. 2H20
石膏的生成具有膨脹性，可進(jìn)一步加強(qiáng)材料的膨脹性，從而加強(qiáng)材料的粘合強(qiáng)度；石膏也是快速降解相能加速材料的降解，同時也為材料的離子平衡提供了硫酸根。
所述磷酸鹽，可以采用磷酸二氫鉀，在本發(fā)明中優(yōu)選磷酸鹽組合物，包括占水泥粉體重量35 60%的磷酸二氫鉀、0 10%的磷酸二氫鎂和1 15%的磷酸二氫鈉。這三種酸性磷酸鹽在材料中的反應(yīng)產(chǎn)物為=MgKPO4. 6H20，MgNaPO4. 6H20，MgHPO4. 3H20。反應(yīng)式為
1)Mg0+RH2P04+5H20 — MgRPO4. 6H20 ；式中 R 代表 K 和 Na
2) MgO+Mg (H2PO4) 2+5H20 — 2MgHP04. 3H20
由于孔隙度對于骨修復(fù)材料的骨傳導(dǎo)性和可降解性是至關(guān)重要的；但同時孔隙度的存在會損害材料的力學(xué)性能。如何解決這一矛盾是骨修復(fù)材料研制所面臨的重要問題。 材料中快速降解相的存在能很好解決這一問題。所謂快速降解相是指材料中所含有的在體內(nèi)比主體成分降解更快的成分。快速降解相的存在能使材料在初始制備時有很少孔隙，因此具有很好的力學(xué)性能；但放入體內(nèi)后，快速降解相迅速降解形成空隙，引導(dǎo)組織長入。當(dāng)材料中含有幾種快速降解相，而且這幾種快速降解相能形成降解速度梯度，產(chǎn)生有序降解時，材料的降解速度與組織長入速度容易形成匹配關(guān)系；隨著組織的長入，材料逐漸發(fā)生降解，所長入的組織與材料交織嵌和在一起，產(chǎn)生牢固生物學(xué)固定。這種材料構(gòu)建方法對于作為骨粘合劑的可降解材料是至關(guān)重要的，因為它能有效保證材料連接的穩(wěn)定性。磷酸二氫鈉和磷酸二氫鎂的溶解度高于磷酸二氫鉀，因此形成結(jié)晶的反應(yīng)速度快于磷酸二氫鉀；可以增強(qiáng)材料早期的力學(xué)強(qiáng)度；同時它們的反應(yīng)產(chǎn)物也是快速降解相，可加速材料的降解。本發(fā)明提供的磷酸鎂水泥材料，包含有四種快速降解相，降解速度由快到慢分別是糖類物質(zhì) < CaSO4 · 2H20 < MgNaPO1. 6H20 < MgHPO4. 3H20。此外，磷酸二氫鈉也是為了取得材料中離子的平衡引入鈉離子的途徑。機(jī)體中富含的離子之間存在既互相拮抗又相互協(xié)調(diào)的關(guān)系， 通過引入鈉離子，使水泥中含有鉀、鈉、鈣、鎂、磷酸根和硫酸根離子，這種關(guān)系在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和保障細(xì)胞正常功能具有重要意義。
所述糖占水泥粉體重量的0. 5-15%，該糖由蔗糖和0-15%重量百分比的中低分子量右旋糖酐組成。糖類添加物可以增強(qiáng)材料膠體相的抗稀散性和材料自身的粘結(jié)性，以及材料的生物活性。糖類添加物也是快速降解相，可加速材料的降解。
酸性磷酸鹽復(fù)合物與氧化鎂的質(zhì)量比為2.5 1 1，最佳1.5 1 1。
本發(fā)明的這種磷酸鎂水泥，其特點為
(1)這種生物材料最突出的優(yōu)勢是它具有強(qiáng)大的粘合性，可作為真正意義上的骨粘合劑使用。本發(fā)明采用兩種不同溫度煅燒氧化鎂的混合物，能夠提升材料的粘合性。另外，MPC材料的粘合性被認(rèn)為與鎂賦予材料膨脹性有關(guān)；而且有研究還指出，膨脹性的強(qiáng)弱與MPC的結(jié)晶生長速度有關(guān)，結(jié)晶生長越快，膨脹性越強(qiáng)。在本發(fā)明中加入磷酸二氫鈉和磷酸二氫鎂目的之一，是利于它們的溶解度高于磷酸二氫鉀，可快速形成結(jié)晶，來提升材料的粘合性。在材料中半水合硫酸鈣的使用，其目的之一是，當(dāng)生成石膏時，石膏也具有很強(qiáng)膨脹性，來進(jìn)一步增強(qiáng)材料粘合性。
(2)生物相容性好。本發(fā)明加入氨基酸，以及通過半水硫酸鈣、磷酸二氫鈉等化學(xué)成份的引入，增加了鈉離子、硫酸根離子等，均可提高材料的生物相容性。
(3)引入快速降解相，來加速材料降解，同時由于材料中包含有四種降解速度不同的降解相，產(chǎn)生有序降解時，材料的降解速度與組織長入速度容易形成匹配關(guān)系，同時保證材料連接的穩(wěn)定性。


圖1為兩種不同溫度煅燒的氧化鎂混合比例對水泥凝固時間的影響圖。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
實施例1氧化鎂制備
在下面實施例1-6中，所用氧化鎂是兩種不同鍛燒溫度的反應(yīng)活性不同的氧化鎂的混合物，且高溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性要低于低溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性。
以鍛燒溫度為1300°C和1600°C這種兩種氧化鎂為原料作為一個實施例，具體說明制備方法(1)首先根據(jù)磷酸鎂水泥的要求確定水泥的目標(biāo)凝固時間，本實施例中凝固時間確定為8分鐘，然后使用兩種不同鍛燒溫度的反應(yīng)活性不同的氧化鎂一種是鍛燒溫度分別1300°C、鍛燒時間為2小時，另一種鍛燒溫度為1600°C，鍛燒時間為5小時。其中使用高溫1600°C煅燒的氧化鎂獲得的水泥凝固時間為20. 4分鐘，大于目標(biāo)凝固時間。使用1300°C低溫煅燒氧化鎂獲得的水泥凝固時間為1.6分鐘要小于目標(biāo)凝固時間；(2)使用所述兩種不同鍛燒溫度的氧化鎂配制不同比例氧化鎂混合物，在20°C，采用Gillmore Needles法測得不同比例氧化鎂混合物用于水泥時水泥的初凝時間；C3)然后，以凝固時間對混合比例作圖，畫出凝固時間曲線如圖1所示，從圖中可以看出，隨著高反應(yīng)性氧化鎂所占比例的增加，初凝時間逐漸縮短。在曲線上找到目標(biāo)凝固時間對應(yīng)8分鐘的混合物比例， 低溫鍛燒氧化鎂含量為44% ； (4)最后根據(jù)所得到比例，用前述鍛燒溫度分別1300°C鍛燒時間為2小時和鍛燒溫度為1600°C鍛燒時間為5小時的氧化鎂配置氧化鎂混合物，這樣就會使材料的凝固時間接近目標(biāo)凝固時間，在20°C，采用Gillmore Needles法測得氧化鎂混合物的初凝時間8. 3分鐘。這說明混合不同溫度煅燒氧化鎂以獲取目標(biāo)凝固時間的方法是有效和相當(dāng)精確的。
實施例2
磷酸鎂水泥粉體組成(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))氧化鎂45% ；磷酸二氫鉀41% ；磷酸二氫鈉3% ；磷酸二氫鎂；羥基磷灰石5% ；半水合硫酸鈣2% ；糖類添加物2%，其中蔗糖占 90 %，右旋糖酐(7萬分子量)占10 % ；谷氨酸1 %。
按比列10 2.5(質(zhì)量體積比，克/毫升)，將粉體和激活劑水混合，攪拌成膏體狀，供注射或直接使用。
實施例3
磷酸鎂水泥粉體組成(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))氧化鎂30% ；磷酸二氫鉀58% ；磷酸二氫鈉 ；羥基磷灰石2% ；半水合硫酸鈣5% ；糖類添加物3. 5%，其中蔗糖占85%，右旋糖酐(7萬分子量)占15% ；谷氨酸0.5%。
按比列10 2.5(質(zhì)量體積比，克/毫升)，將粉體和水混合，攪拌成膏體狀，供注射或直接使用。
實施例4
磷酸鎂水泥粉體組成(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))氧化鎂30% ；磷酸二氫鉀35% ；磷酸二氫鈉 13% ；磷酸二氫鎂9% ；羥基磷灰石9% ；半水合硫酸鈣0. 5% ；糖類添加物1. 5%，其中蔗糖占85%，右旋糖酐(7萬分子量)占15% ；天冬氨酸2%。
按比列10 2.0(質(zhì)量體積比，克/毫升)，將粉體和水混合，攪拌成膏體狀，供注射或直接使用。
實施例5
磷酸鎂水泥粉體組成(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)):氧化鎂30% ；磷酸二氫鉀35% ；磷酸二氫鈉3% ；磷酸二氫鎂；羥基磷灰石8% ；半水合硫酸鈣5% ；糖類添加物15%，其中蔗糖占 99%，右旋糖酐(7萬分子量)占；谷氨酸1.5% ；天冬氨酸1.5%。
按比列10 3.2(質(zhì)量體積比，克/毫升)，將粉體和水混合，攪拌成膏體狀，供注射或直接使用。
實施例6
磷酸鎂水泥粉體組成(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)):氧化鎂40% ；磷酸二氫鉀35% ；磷酸二氫鈉；磷酸二氫鎂4% ；羥基磷灰石4% ；半水合硫酸鈣9% ；糖類添加物6%，其中蔗糖占 85%，右旋糖酐(7萬分子量)占15% ；谷氨酸1%。
按比列10 2.8(質(zhì)量體積比，克/毫升)，將粉體和水混合，攪拌成膏體狀，供注射或直接使用。
實施例7
磷酸鎂水泥粉體組成(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))氧化鎂30% ；磷酸二氫鉀35% ；磷酸二氫鈉 15% ；羥基磷灰石18% ；半水合硫酸鈣0.5% ；糖類添加物1%，其中蔗糖占85%，右旋糖酐 (7萬分子量)占15% ；谷氨酸0.5%。
按比列10 3.0(質(zhì)量體積比，克/毫升)，將粉體和水混合，攪拌成膏體狀，供注射或直接使用。
對比實施例
粉體(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))氧化鎂45%;磷酸二氫鉀45%;羥基磷灰石8%;蔗糖占2%;
按比列10 2.5(質(zhì)量體積比，克/毫升)，將粉體和水混合，攪拌成膏體狀，供注射或直接使用。
為驗證本發(fā)明的上述技術(shù)效果，進(jìn)行下述試驗
(1)在凝固時間接近情況下，混合煅燒和單純煅燒氧化鎂對材料力學(xué)性能的影響。
樣品A 以實施例2中各組分及其配比，氧化鎂采用實施例1中由1300°C和1600°C 鍛燒的兩種氧化鎂混合而成，低溫鍛燒氧化鎂含量為44% ；
樣品B 氧化鎂采用煅燒溫度為1450°C，煅燒時間為6小時，在20°C，測得此配方的初始凝固時間約7. 9分鐘，其余組分和配比與樣品A相同。
按CN01105373. 9專利文獻(xiàn)中所描述的方法，測量這兩種配方磷酸鎂水泥的壓縮強(qiáng)度和與骨組織的粘結(jié)強(qiáng)度，結(jié)果見表1。
表1采用不同氧化鎂處理方式的磷酸鎂水泥力學(xué)性能
樣品凝固時間/min壓縮強(qiáng)度(1 )/MPa粘接強(qiáng)度(2h)/MPaA8. 3453. 84
從表1的試驗結(jié)果表明，兩種不同溫度煅燒的反應(yīng)活性不同氧化鎂的混合物(樣品A)的強(qiáng)度高于樣品B，說明兩種不同溫度煅燒的反應(yīng)活性不同氧化鎂的混合也是提升材料性能的有效方式。
(2)不同配方的磷酸鎂水泥力學(xué)性能比較
樣品C 實施例2中的產(chǎn)品，氧化鎂采用兩種不同溫度煅燒氧化鎂混合物，為實施例1中的產(chǎn)品。
樣品D 對比實施例中的產(chǎn)品，是CNlO 1076344A專利文獻(xiàn)所述的一個實施例，氧化鎂采用單純煅燒氧化鎂。
在這兩個樣品中，氧化鎂所占的比例相同，氧化鎂和酸性磷酸鹽的比例相同，都是1 1;鈣鹽比例大致相同；糖類物質(zhì)比例相同；使用相同的固液比；并且使凝固時間很接近。主要差別在氧化鎂處理方式、酸性磷酸鹽和鈣鹽組成。在相同條件下，按CN01105373.9 專利文獻(xiàn)中所描述的方法，測量這兩個樣品的壓縮強(qiáng)度和與骨組織的粘結(jié)強(qiáng)度，結(jié)果如表2
表2采用不同配方的磷酸鎂水泥力學(xué)性能比較
壓縮強(qiáng)度(l2h)/Mpa粘結(jié)強(qiáng)度(2h)/Mpa樣品C39. 63. 64樣品D36. 72. 58
從表2的結(jié)果表明，樣品C的早期壓縮強(qiáng)度和粘合強(qiáng)度優(yōu)于樣品D，特別是粘合強(qiáng)度，可以提升約40%。這充分說明本發(fā)明增強(qiáng)材料粘合性的方案是可行和明顯有效的。
(3)生物相容性檢測
按實施例2配制粉體和激活液，委托天津醫(yī)藥科學(xué)研究所-醫(yī)用生物材料檢測研究中心依據(jù)GB/T16886進(jìn)行體外細(xì)胞毒性試驗、溶血試驗、皮內(nèi)反應(yīng)試驗、急性全身毒性試驗，檢測材料按臨床使用情形制備，結(jié)果如表3所示
表3毒性試驗結(jié)果
檢測項目技術(shù)要求檢測結(jié)果結(jié)論細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性反應(yīng)不大于1級增殖法0-1級合格溶血溶血率小于5%溶血率1.4%合格皮內(nèi)刺激反應(yīng)無皮內(nèi)刺激反應(yīng)刺激指數(shù)ο. 0合格急性全身毒性無急性全身毒性反應(yīng)無毒性反應(yīng)合格
由表3的檢測結(jié)果可知，各項測試全部合格，證明材料無毒，可以用于動物研究。該檢測結(jié)果也為本發(fā)明所說的骨水泥應(yīng)用打下良好基礎(chǔ)。
(4)動物體內(nèi)試驗
采用樣品C和樣品D，比較它們粘接固定骨折的治療效果。按文獻(xiàn)所報道，確立動物模型和實驗方法。
具體如下；成年健康新西蘭大白兔M只，雌雄各半，于兔耳緣靜脈注入3%戊巴比妥鈉靜脈麻醉，側(cè)臥位固定，后肢驅(qū)血后上止血帶。無菌操作下，于兩側(cè)脛骨內(nèi)髁處作皮膚切口，逐層切開，暴露脛骨內(nèi)髁。在脛骨平臺下約0. 5cm處與平臺成45度，制備雙側(cè)脛骨平臺骨折模型。隨機(jī)選擇兩側(cè)，沖凈骨屑，調(diào)和樣品C和樣品D的粉末和激活液，分別填入兩側(cè)骨折斷端，準(zhǔn)確復(fù)位，巾鉗固定IOmin后，放松止血帶，縫合。術(shù)后不作外固定，允許動物自由活動。術(shù)后隨機(jī)選擇3d，3、6和8周進(jìn)行觀察，每個時間點6只。觀察指標(biāo)有X線片， 觀察材料降解及骨折愈合情況；大體觀察，了解骨折塊復(fù)位及愈合情況；組織學(xué)檢查，組織切片。實驗結(jié)果顯示，樣品C在3周時，出現(xiàn)明顯降解和骨小梁組織長入，材料周圍無明顯炎性細(xì)胞浸潤，而樣品D只有少量降解和骨小梁組織長入，材料周圍明顯炎性細(xì)胞浸潤。在 8周時，樣品C已全部吸收，而樣品D還有少量尚未吸收；樣品C骨折愈合和塑形良好，未見骨痂和瘢痕組織過度增生，而樣品D骨折愈合和塑形較差，可見少量骨痂和瘢痕組織過度增生。以骨折處移位超過骨折線長度10%為判定骨折移位標(biāo)準(zhǔn)時，樣品C的移位發(fā)生率為 2 %，而樣品D的移位發(fā)生率高達(dá)35%。
這些結(jié)果表明，樣品C配方能明顯改善材料生物相容性，促進(jìn)材料的降解，同時保證材料連接的穩(wěn)定性；從而也充分說明本發(fā)明所提出的改進(jìn)MPC生物材料生物相容性和降解性方案的可行性和有效性。
權(quán)利要求
1.一種磷酸鎂水泥用氧化鎂，其特征在于是兩種不同鍛燒溫度的反應(yīng)活性不同的氧化鎂的混合物，且高溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性要低于低溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性。
2.如權(quán)利要求1所述的磷酸鎂水泥用氧化鎂，其特征在于所述兩種氧化鎂的鍛燒溫度相差至少50°C。
3.如權(quán)利要求2所述的磷酸鎂水泥用氧化鎂，其特征在于所述兩種氧化鎂的鍛燒溫度相差至少100°c。
4.一種權(quán)利要求1至3中之一所述磷酸鎂水泥用氧化鎂的制備方法，其特征在于(1) 首先確定目標(biāo)凝固時間，然后獲得兩種不同煅燒溫度的反應(yīng)活性不同的氧化鎂；高溫煅燒氧化鎂所獲得的水泥凝固時間要大于目標(biāo)凝固時間，低溫煅燒氧化鎂所獲得的水泥凝固時間要小于目標(biāo)凝固時間；(2)使用所述兩種不同鍛燒溫度的氧化鎂配制不同比例氧化鎂混合物，求得這些混合物所獲得的水泥凝固時間；C3)然后，以凝固時間對混合比例作圖，畫出凝固時間曲線，在曲線上找到目標(biāo)凝固時間對應(yīng)的混合物比例；(4)最后根據(jù)所得到比例，使用所述兩種不同鍛燒溫度的氧化鎂配置氧化鎂混合物，這樣就會使混合物材料的凝固時間接近目標(biāo)凝固時間。
5.一種磷酸鎂水泥，包括磷酸鹽、氧化鎂、糖和鈣鹽構(gòu)成的粉體，所述磷酸鹽與氧化鎂的重量比為2.5 1 1，其特征在于，所述氧化鎂是兩種不同鍛燒溫度的反應(yīng)活性不同的氧化鎂的混合物，且高溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性要低于低溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性。
6.如權(quán)利要求5所述的磷酸鎂水泥，其特征在于還含有占水泥粉體重量0.5 3%的酸性氨基酸，所述酸性氨基酸為谷氨酸或天冬氨酸，或谷氨酸與天冬氨酸的混合物。
7.如權(quán)利要求5或6所述的磷酸鎂水泥，其特征在于所述磷酸鹽為磷酸鹽組合物，包括占水泥粉體重量35 60%的磷酸二氫鉀、0 10%的磷酸二氫鎂和1 15%的磷酸二氫鈉。
8.如權(quán)利要求7所述的磷酸鎂水泥，其特征在于所述鈣鹽為羥基磷灰石和半水硫酸鈣，其中羥基磷灰石占水泥粉體重量的2 20%，所述半水硫酸鈣占水泥粉體重量的0. 5 10%。
9.如權(quán)利要求5或6所述的磷酸鎂水泥，其特征在于所述糖占水泥粉體重量的 0. 5-15%，該糖由蔗糖和0-15%重量百分比的中低分子量右旋糖酐組成。
10.如權(quán)利要求5或6所述的磷酸鎂水泥，其特征在于所述酸性磷酸鹽與所述氧化鎂質(zhì)量比為1. 5 1 1。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)用生物材料領(lǐng)域，公開了一種磷酸鎂水泥用氧化鎂及其制備方法和磷酸鎂水泥，磷酸鎂水泥包括磷酸鹽、氧化鎂、糖和鈣鹽，所述磷酸鹽與氧化鎂的重量比為2.5～1∶1，所述氧化鎂為兩種不同鍛燒溫度的反應(yīng)活性不同的氧化鎂的混合物，且高溫鍛燒氧化鎂的反應(yīng)活性要低于低溫鍛燒的氧化鎂的反應(yīng)活性。方法是根據(jù)目標(biāo)凝固時間，用兩種不同煅燒溫度反應(yīng)活性不同的氧化鎂配制不同比例氧化鎂混合物，求得混合物所獲得的水泥的凝固時間；以凝固時間對混合比例作圖，畫出凝固時間曲線，在曲線上找到目標(biāo)凝固時間對應(yīng)的混合物比例；最后根據(jù)該比例，使用所述兩種不同鍛燒溫度的氧化鎂配置氧化鎂混合物。這種材料力學(xué)強(qiáng)度、可降解性和生物相容性均得到改善。
文檔編號A61L31/02GK102515576SQ20111039784
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月5日
發(fā)明者韓大慶 申請人:成都達(dá)普醫(yī)療器械有限公司, 蘇州達(dá)普生物技術(shù)有限公司