專利名稱：多索茶堿凍干粉針注射劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及藥物多索茶堿及其制劑領域，具體地說，是涉及平喘鎮咳藥多索茶堿及其凍干粉針注射劑及其制備方法。
背景技術：
多索茶堿(doxofylline)是一種新型平喘藥，化學名為1，3-二甲基-7-(1，3-二氧環戊基-2-甲基)甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。分子式為C11H14N4O4；分子量為266.3；結構式如下
多素茶堿
多索茶堿用于治療支氣管哮喘，伴支氣管痙攣的肺部疾病，慢性阻塞性肺病。由意大利ABC公司開發，1988年上市。目前市售多索茶堿劑型為水針和輸液。水針在使用過程中因折斷安瓶易產生污染，產品生產燈檢等過程占用工時多，成本高，運輸過程易破損；而輸液臨床使用過程易產生浪費，且產品生產過程消耗工時多，單班生產產量小，包裝體積大，運輸過程容易破損，運輸、包裝材料成本高。又由于多索茶堿在水中穩定性差，易發生氧化反應，故水溶液注射劑存在儲存時間短的弊端，使用有效期短影響了該產品的安全和有效使用。粉針制劑可以解決上述問題，但由于多索茶堿在水中地溶解性不好，制成粉針有一定的難度，故本發明在增溶劑等方面進行了篩選，解決了其上述缺陷，并采用冷凍干燥的方法制成注射用無菌粉末，而且本發明制備的凍干粉針注射劑具有很好的穩定性。
凍干粉針生產周期約24小時，車間可以連續生產，產品體積小，易包裝運輸，不易破損；臨床使用配制方便，不易產生污染，能更好的服務于廣大患者。
發明目的
本發明的目的是提供了一種多索茶堿凍干粉針注射劑；本發明的另一目的是提供了一種制備多索茶堿凍干粉針注射劑的方法；本發明的另一目的是提供了一種用多索茶堿凍干粉針注射劑制備治療哮喘藥物的用途。

發明內容
本發明的多索茶堿凍干粉針注射劑由活性成分多索茶堿和藥物可接受的增溶劑與藥物可接受的賦形劑組成，其中所述藥物可接受的增溶劑可以選自甲磺酸、馬來酸、甘氨酸、枸櫞酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或者多種，優選枸櫞酸；其中所述藥物可接受的賦形劑可以選自甘露醇、右旋糖酐、環糊精、可溶性淀粉中的一種或者多種，優選甘露醇。多索茶堿與增溶劑之間的重量比可以是0.5-10∶1，優選為1-2∶1；本發明注射劑的優選組成為活性成分多索茶堿和增溶劑枸櫞酸，其中多索茶堿和枸櫞酸的重量比為1-3∶1，優選為1.4∶1。多索茶堿與賦形劑之間的重量比可以是1∶0.5-5，優選為1∶0.5-2；其中多索茶堿和甘露醇的重量比為1∶0.5-1.5，優選為1∶1.17。
本發明注射劑的規格為含活性化合物多索茶堿1-1000mg，優選含活性化合物多索茶堿為50mg，100mg，150mg，200mg或300mg。
本發明的凍干粉針注射劑用以下方法制備
本發明的多索茶堿凍干粉針注射劑的制備方法包括下列步驟
a、稱量根據投料量，按照處方比例稱取原輔料；
b、配液過程將稱取的枸櫞酸、甘露醇、多索茶堿加到適量的熱水中溶解；用注射用水調整至總體積的4/5，測定溶液pH值，并用枸櫞酸或氫氧化鈉溶液調節pH值至2.0-3.0，pH值合格后加注射用水至全量；
c、除熱原
加入0.5％的活性炭，混合攪拌，過濾脫碳；
d、精濾
脫碳結束，藥液經0.22μm微孔濾膜精濾；
e、分裝
根據中間體測定結果確定裝量，用管制西林瓶；
F、冷凍干燥
在低溫真空下進行冷凍干燥。
以配制1000支多索茶堿凍干粉針注射劑為例，制備多索茶堿凍干粉針劑使用的物料重量范圍是
多索茶堿10-300g
枸櫞酸(或其他增溶劑)10-250mg
甘露醇(或其他賦型劑)50-400mg
加注射用水至3500ml
共制成凍干品1000支
具體步驟如下
配制藥液
稱取注射用多索茶堿原料(多索茶堿含量不得少于98.5％，含重金屬不得過百萬分之十五)，枸櫞酸，甘露醇加到適量的注射用熱水中，使其溶解；加注射用水至2800ml。測定溶液的pH值，并用枸櫞酸或氫氧化鈉溶液調節pH值至2.0-3.0，pH值合格后加注射用水至規定體積3500ml。
除熱原
上述藥液中加入注射劑用活性炭(活性炭用量是多索茶堿原料重量的0.3-0.5％)，過濾，收集濾液。
除菌
將上述濾液按無菌操作法用除菌濾器進行正壓除菌濾過，壓力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔濾膜，濾過前應先進行起泡點試驗，濾液送樣進行熱原檢查和半成品含量檢查然后分裝。灌裝在100級潔凈度超凈工作間進行灌裝，半加塞。
凍干
在專用凍干箱內，在-45℃以下預凍2-4小時，然后在-45℃-0℃、升溫速度每小時3-4℃，13.33Pa真空度下升華，在游離水分去除90％以后，加溫干燥，以每小時4-5℃升溫(最高溫度不得超過30℃)，待溫度升至30℃，保溫觀察4-5小時，即可視為凍干結束，凍干箱內自動全加塞。
凍干所需時間約24小時，制劑外觀性狀為類白色疏松塊狀物，樣品復溶良好，澄明度合格，工藝過程易操作。
封口管制西林瓶分批從凍干箱取出，加鋁蓋即可。
本發明的注射劑，使用時加入到5％葡萄糖注射液或生理鹽水注射液100ml中，緩慢靜脈滴注，每日一次。
本發明的注射劑具有穩定性好，療效優良，使用方便的特點，并具有很好的穩定性。
以下通過實驗說明本發明中使用枸櫞酸等增溶劑的有益效果。
多索茶堿在水中的溶解性不好，為增加主藥在水中的溶解度，并能使其在4ml以下體積的水中溶解150mg的多索茶堿，溶解樣品的水過多使得凍干時間增加，成本升高，故必須在處方篩選過程主要研究增溶劑對主藥溶解度的影響。
1、選擇有機酸類增溶劑
甲磺酸、馬來酸、甘氨酸、枸櫞酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸。增溶劑與主藥以摩爾比1∶1，1.5∶1，2∶1的比例進行試驗。稱量原料與有機酸，配制主藥規格為4ml∶0.15g的溶液，加熱溶解，逐漸冷卻至室溫，觀察。
有機酸增溶結果
試驗結果甲磺酸、馬來酸、甘氨酸、枸櫞酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸均有不同程度的增溶效果，但枸櫞酸溶液最好，各種摩爾比均溶解，放置一段時間也不出現析晶。優選枸櫞酸。
2、聚乙二醇類增溶劑
選擇聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，增溶劑與主藥以質量比1∶1、1∶2的比例進行試驗。稱量原料與增溶劑，配制主藥規格為4ml0.15g的溶液，加熱溶解，逐漸冷卻至室溫，靜止觀察。
聚乙二醇類增溶結果
試驗結果聚乙二醇4000、聚乙二醇6000均有增溶效果，析出結晶。
增溶劑試驗結果為甲磺酸、馬來酸、甘氨酸、枸櫞酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000溶液均有不同程度的增溶效果，但枸櫞酸溶液最好枸櫞酸增溶效果最好，其次為甘氨酸。
進一步試驗研究確定枸櫞酸最佳用量。
試驗研究在達到增溶效果的基礎上，枸櫞酸的最小用量。比較枸櫞酸與主藥以摩爾比1∶1、1∶0.5、0.5∶1比例的主藥增溶結果，確定枸櫞酸用量。
配制主藥規格為4ml0.15g的溶液，加熱溶解，靜止觀察。
枸櫞酸與主藥摩爾比1∶0.5，1∶1比例的溶液均不析晶，枸櫞酸與主藥摩爾比1∶0.5；溶液析晶。
考慮成本與增溶結果，本發明中枸櫞酸與主藥的用量比例優選為枸櫞酸與主藥摩爾比1∶1。
進一步研究本發明中溶液pH值的變化對主藥溶解度的影響。
取上述枸櫞酸與主藥的溶液(摩爾比1∶1)的溶液，測定pH值為2.47。將溶液分成幾份。用氫氧化鈉溶液調節主藥溶液，當pH值達到3.2時溶液立刻析出結晶，因此本發明確定溶液的pH值要控制在3.0以下。用枸櫞酸溶液調節主藥溶液，當pH值達到1.0時溶液未析出結晶，根據生產實際情況，本發明優選溶液的pH值要控制在2.0以上。
在確定枸櫞酸為主藥增溶劑試驗基礎上，研究可接受的賦形劑，賦形劑可以選自甘露醇、右旋糖酐、環糊精、可溶性淀粉中的一種或者多種，優選甘露醇，以賦型劑甘露醇為例開始篩選賦型劑的用量，用量根據制劑樣品的外觀確定。
賦型劑用量的篩選
根據處方稱取甘露醇、枸櫞酸、多索茶堿，加入適量熱水中溶解。主藥溶解后溶液用注射用水調整至總體積的4/5，并調節pH值至2.0-3.0，注射用水加至全量。灌裝、凍干。
試驗結果
處方1樣品出現凹陷，不飽滿，證明缺少賦型劑；
處方2制劑樣品外觀為類白色塊狀物；
處方3制劑樣品外觀為類白色塊狀物；
考慮成本與凍干制劑質量標準外觀性狀的規定，本發明優選處方2的比例。
本發明可以采用用0.9％氯化鈉溶液100ml或5％葡萄糖溶液溶解，并靜脈滴注，用于治療哮喘，該制劑在8小時內穩定，可以很方便的用于病人。
取本發明制劑樣品1支，用0.9％氯化鈉溶液100ml、5％葡萄糖溶液100ml溶解，放置。分別于第0、4、8小時測定，與0小時比較。結果見下表。
配伍實驗結果
試驗結果表明注射用多索茶堿配伍使用時，溶液的pH值、含量、澄明度及有關物質未發生明顯變化，表明制劑在使用過程能保持穩定。
為進一步研究本發明注射用多索茶堿的穩定性，對其進行了影響因素試驗，我們按制劑處方2加工樣品，進行影響因素試驗。
1、高溫試驗
取本品置于60℃條件，放置10天，于0、5、10天測定樣品，比較試驗數據。結果見下表。
注射用多索茶堿高溫考察結果
結論本發明注射用多索茶堿在高溫60℃條件下的外觀性狀，含量、有關物質、pH值、澄明度基本無變化。
2、高濕試驗
取本品置于濕度95％±5條件，放置10天，于0、5、10天測定樣品，比較試驗數據。結果見下表。
注射用多索茶堿高濕考察結果
結論本發明注射用多索茶堿在60℃條件下的外觀性狀，含量、有關物質、pH值、澄明度基本無變化。
3、強光照射試驗
取本品置于光強度4500Lx±500Lx下，放置10天，于0、5、10天測定樣品，比較試驗數據。測定結果見下表。
注射用多索茶堿強光考察結果
結論本發明注射用多索茶堿在強光(4500±500LX)條件下的外觀性狀、pH值、澄明度、含量、有關物質基本無變化。
為進一步闡述本發明注射用多索茶堿的穩定性，對本品的穩定性進行了考察。進行了加速試驗的研究。
將本品按市售包裝，置于溫度40±2℃、RH75％±5％條件下，放置6個月，在試驗期間分別于第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩定性重點考察項目進行檢測，并與0月的檢測結果比較。
加速試驗結果
實驗結果本發明注射用多索茶堿在加速實驗條件下放置6個月穩定，含量和有關物質基本無變化。
為進一步闡述本發明注射用多索茶堿的穩定性，對本品的穩定性進行了考察。進行了長期穩定性試驗。將本品按市售包裝，在溫度25±2℃、RH60％±10％條件下，放置6個月，在試驗期間分別于第12個月、24個月末取樣進行檢測。
長期試驗結果
實驗結果本發明注射用多索茶堿在長期實驗條件下放置24個月穩定，含量和有關物質基本無變化。
本發明注射用多索茶堿穩定性好，使用方便。
下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明的實施例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。
實施例1制備多索茶堿凍干粉針注射劑
多索茶堿150g
枸櫞酸 108g
甘露醇 175g
注射用水至3.5L
制成1000支
制備工藝
配制藥液
稱取注射用多索茶堿原料(多索茶堿含量不得少于98.5％，含重金屬不得過百萬分之十五)，枸櫞酸，甘露醇加到適量的無菌無熱原注射用熱水中，使其溶解；加注射用水至2800ml。測定溶液的pH值，并用枸櫞酸或氫氧化鈉溶液調節pH值至2.0-3.0，pH值合格后加注射用水至規定體積3500ml。除熱原
上述藥液中加入注射劑用活性炭(活性炭用量是多索茶堿原料重量的0.3-0.5％)，過濾，收集濾液。
除菌
將上述濾液按無菌操作法用除菌濾器進行正壓除菌濾過，壓力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔濾膜，濾過前應先進行起泡點試驗，濾液送樣進行熱原檢查和半成品含量檢查然后分裝。灌裝在100級潔凈度超凈工作間進行灌裝，半加塞。
凍干
在專用凍干箱內，在-45℃以下預凍2-4小時，然后在-45℃-0℃、升溫速度每小時3-4℃，13.33Pa真空度下升華，在游離水分去除90％以后，加溫干燥，以每小時4-5℃升溫(最高溫度不得超過30℃)，待溫度升至30℃，保溫觀察4-5小時，即可視為凍干結束，凍干箱內自動全加塞。
封口管制西林瓶分批從凍干箱取出，加鋁蓋即可。
實施例2制備多索茶堿凍干粉針注射劑
多索茶堿150g
枸櫞酸 150g
甘露醇 200g
注射用水至4.0L
制成1000支
制備方法除加入的輔料與注射用水的量不同外，其他同實施例1
實施例3制備多索茶堿凍干粉針注射劑
多索茶堿150g
甘氨酸 150g
甘露醇 175g
注射用水至3.5L
制成1000支
制備方法除加入的輔料的重量不同外，其他同實施例1
實施例4制備多索茶堿凍干粉針注射劑
多索茶堿150g
枸櫞酸 108g
環糊精 145g
注射用水至3.5L
制成1000支
制備方法除加入的輔料不同外，其他同實施例1
實施例5制備多索茶堿凍干粉針注射劑
多索茶堿 150g
甘氨酸110g
右旋糖酐40175g
注射用水 至3.5L
制成 1000支
制備方法除加入的輔料不同外，其他同實施例權利要求
1.一種治療哮喘的多索茶堿凍干粉針注射劑，其含有作為活性成分的多索茶堿化合物和藥物可接受的增溶劑與藥物可接受的賦形劑組成，其中所述藥物可接受的增溶劑可以選自甲磺酸、馬來酸、甘氨酸、枸櫞酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或者多種；其中所述藥物可接受的賦形劑可以選自甘露醇、右旋糖酐、環糊精、可溶性淀粉中的一種或者多種，多索茶堿與增溶劑之間的重量比可以是0.5-10∶1，多索茶堿與賦形劑之間的重量比可以是1∶0.5-5。
2.根據權利要求1所述的凍干粉針注射劑，其中藥物可接受的增溶劑為枸櫞酸；其中藥物可接受的賦形劑為甘露醇。
3.根據權利要求2所述的凍干粉針注射劑，其中多索茶堿和枸櫞酸的重量比為0.5-3∶1；其中多索茶堿和甘露醇的重量比為1∶0.5-1.5。
4.根據權利要求3所述的凍干粉針注射劑，其中多索茶堿和枸櫞酸的重量比為1.4∶1；其中多索茶堿和甘露醇的重量比為1∶1.17。
5.根據權利要求4所述的凍干粉針注射劑，其中多索茶堿化合物的含量規格是1-1000mg。
6.根據權利要求5所述的凍干粉針注射劑，其中多索茶堿化合物的含量規格是50mg，100mg，150mg，200mg或300mg。
7.根據權利要求6所述的凍干粉針注射劑，其中每支注射劑含有150mg多索茶堿，108mg枸櫞酸，175mg甘露醇。
8.根據權利要求1-7之一的注射劑的制備方法，包括下列步驟
a、稱量根據投料量，按照處方比例稱取原輔料；
b、配液過程將稱取的枸櫞酸、甘露醇、多索茶堿加到適量的熱水中溶解；用注射用水調整至總體積的4/5，測定溶液pH值，并用枸櫞酸或氫氧化鈉溶液調節pH值至2.0-3.0，pH值合格后加注射用水至全量；
c、除熱原
加入0.5％的活性炭，混合攪拌，過濾脫碳；
d、精濾
脫碳結束，藥液經0.22μm微孔濾膜精濾；
e、分裝
根據中間體測定結果確定裝量，用管制西林瓶；
f、冷凍干燥
在低溫真空下進行冷凍干燥。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療哮喘藥物多索茶堿及其凍干粉針制劑及其制備方法。該凍干粉針穩定性好，含有藥物活性成分多索茶堿與藥物可接受的增溶劑與賦形劑組成，其中所述增溶劑可以選自甲磺酸、馬來酸、甘氨酸、枸櫞酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或者多種，優選枸櫞酸；其中所述賦形劑可以選自甘露醇、右旋糖酐、環糊精、可溶性淀粉中的一種或者多種，優選甘露醇。本發明注射劑的規格為含多索茶堿1－1000mg，優選含多索茶堿為50mg，100mg，150mg，200mg或300mg等。本發明還涉及制備多索茶堿凍干粉針的方法，該方法包括配制藥液、除熱原、除菌、灌裝和凍干等步驟。
文檔編號A61K9/19GK1864684SQ200510071118
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月20日 優先權日2005年5月20日
發明者王國斌, 姜昱 申請人:姜昱