專利名稱：6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精及其與阿霉素超分子包結(jié)配合物的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人工合成的化合物及其制備方法和應用，特別是涉及一種對β-環(huán)糊精進行修飾而得到的化合物及其與阿霉素形成的超分子包結(jié)配合物，本發(fā)明還涉及該化合物和該超分子包結(jié)配合物的制備方法以及該超分子包結(jié)配合物在制備作為抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術(shù)：
阿霉素(英文名adriamycin, ADR)結(jié)構(gòu)如圖I所示，是從松鏈絲菌淺灰色變株 (Str. peucetius-var. caseus)提取的蒽環(huán)類化合物,是一種高效的廣譜抗腫瘤抗生素,包括對乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，肺癌以及非霍金奇淋巴瘤、霍金奇病和肉瘤都有良好的治療活性。阿霉素能夠嵌入DNA堿基對之間，與DNA緊密結(jié)合并阻止DNA依賴性RNA多聚酶的作用，干擾轉(zhuǎn)錄作用，抑制RNA的合成，也能阻止DNA的復制。阿霉素作為一種抗癌藥物，自從上市以來其研究方興未艾。劑量依賴性心臟毒性是阿霉素臨床應用的主要副作用之一。目前，臨床上降低阿霉素毒性的最好方法就是減少阿霉素的用量。環(huán)糊精是D-型吡喃葡萄糖以1，4_苷鍵首尾相連的環(huán)狀分子，具有疏水的內(nèi)腔和親水的外壁。其親水外壁的羥基可以被選擇性修飾，而環(huán)糊精的空腔可用來與各種有機和無機藥物分子通過疏水、范德華力等非共價鍵的包結(jié)配位作用形成超分子體系。形成的這種超分子體系不僅可以改善藥物分子的物理化學性質(zhì)提高藥物分子的生物利用度，而且可以形成對藥物分子的‘包裹’。這種包裹可以使藥物分子在達到病變位點之前較少地暴露于正常組織，減少藥物對正常組織的毒副作用。天然環(huán)糊精與阿霉素的包結(jié)能力弱，這種超分子復合物在還沒有到達病變位點之前就有可能在體液環(huán)境中解離。因此用適當?shù)墓倌軋F對環(huán)糊精的邊臂進行修飾，不僅可以拓展環(huán)糊精空腔的疏水空腔，提高對阿霉素的鍵合能力，同時被引入的官能團可以作為靶分子引導環(huán)糊精攜帶阿霉素到達病變組織。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的第一個技術(shù)問題是，提供一種化學名稱為6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脫氧- β -環(huán)糊精的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為
2.—種權(quán)利要求I所述的化合物與阿霉素形成的超分子包結(jié)配合物。
3.一種制備權(quán)利要求I所述化合物的方法，其特征在于包括以下步驟 1)在蒸餾水與濃硫酸存在下，L-色氨酸與乙醛在室溫下反應成為I-甲基-1，2，3，4-四氫-β_咔啉-3-羧酸； 2)在甲醇存在下，步驟I所得的產(chǎn)物與二氯亞砜在室溫下反應，轉(zhuǎn)化成為I-甲基-1，2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯； 3)在Ν，Ν-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，步驟2所得產(chǎn)物與高錳酸鉀在室溫下反應，成為I-甲基-β -咔啉-3-羧酸甲酯；4)在氫氧化鈉溶液中，步驟3所得的產(chǎn)物水解為I-甲基-β-咔啉-3-羧酸； 5)在蒸懼水中,用Ts2O將β-環(huán)糊精的單個6位輕基對甲苯磺酰化成為6-0-(ρ-甲苯磺酰基)-β-環(huán)糊精； 6)在乙二胺中，6-0-(ρ-甲苯磺酰基)-β-環(huán)糊精反應成為乙二胺修飾的β-環(huán)糊精； 7)在無水DMF存在下，I-甲基-β-咔啉-3-羧酸與乙二胺修飾的β-環(huán)糊精縮合成為6- (I-甲基-β -咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脫氧-β -環(huán)糊精，即得。
4.一種制備權(quán)利要求2所述超分子包結(jié)配合物的方法，其特征在于包括以下步驟 將權(quán)利要求I所述化合物溶于離子水中，稱取鹽酸阿霉素溶于上述溶液中，室溫攪拌3天過夜；濾去不溶物后凍干即可得到駱駝蓬堿修飾環(huán)糊精與阿霉素超分子包結(jié)配合物。
5.權(quán)利要求2所述的超分子包結(jié)配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了將駱駝蓬堿通過乙二胺為連接臂連接到環(huán)糊精上制備的6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精及其制備方法，公開了6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精與阿霉素形成的超分子包結(jié)配合物及其制備方法和應用，進一步公開了在S180小鼠模型上評價本發(fā)明超分子包結(jié)配合物的抗腫瘤活性及存活率。體內(nèi)試驗結(jié)果表明，通過本發(fā)明的超分子包結(jié)配合降低了阿霉素的毒性，特別是在高劑量下，在保持與阿霉素相當?shù)目鼓[瘤活性的前提下提高了小鼠的生存率。本發(fā)明為抗癌藥物阿霉素的臨床應用提供了一種新途徑。
文檔編號A61K47/48GK102952207SQ20111023705
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月17日
發(fā)明者李莉, 趙明, 李文昊, 張朱舸 申請人:首都醫(yī)科大學