專利名稱：一種治療消化性潰瘍的中成藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種以中藥材為原料制成的用于治療消化性潰瘍病的中成藥。
消化性潰瘍病是臨床常見病多發病，發病率高。消化性潰瘍屬祖國醫學“胃脘痛”、嘈雜、吞酸等范疇。亦稱胃病，指劍突以下，臍以上，發生以經常性疼痛或突發性疼痛為主的胃脘部的一種慢性反復發作的疾病，胃脘痛的原因很多，寒邪犯胃或飲食停滯或肝氣犯胃或胃熱郁滯或胃陰不足或瘀血停滯或脾胃虛寒均可引致胃脘作痛。目前治療消化性潰瘍的中成藥首選的有健胃愈瘍片、胃康靈膠囊等。
湖南醫學院第一附屬醫院對健胃愈瘍片治療胃、十二指腸潰瘍的臨床與實驗研究《中西醫結合雜志》1987，7(3)151-153報告了健胃愈瘍片是由柴胡、元胡、白芍、黨參、白芨、青黛、珍珠層粉、甘草加工而成的片劑，對治療胃、十二指腸潰瘍37例治療愈率為73％，總有效率為86.5％。它是用柴胡、疏肝健脾、解痙止痛，生肌止血；黨參健胃益氣；白芨止血保護胃粘膜；白芍養血、解痙。故它主治是用于肝郁脾虛、腳胃不和型的消化性潰瘍活動期，癥見脘腹脹痛、噯氣吐酸、煩躁不適、腹脹便溏等適用于肝胃不和、脾胃虛寒、肝郁脾虛型。
胃康靈膠囊由白芍、三七、甘草、元胡、海螵等中藥材制成。在雜志《中國醫藥學報》1990，5(4)45-46報道胃康靈膠囊治療消化性潰瘍465例治愈率為33.12％，總有效率為92.48％。
臨床中對消化性潰瘍病療效肯定的西藥有鹽酸雷尼替丁，西藥一般作用機理單一，不是辯證的治療作用。雷尼替丁治療消化性潰瘍無論是實證還是虛證都十分理想，但對幽門螺旋桿菌(HP)轉陰無效且有報道對生殖器官、神經系統有副作用，見《中國醫院藥學雜志》1996，16(7)報道其口服雷尼替丁致生精功能降低2例；《中國醫院藥學雜志》1996-16(8)靜滴雷替丁致精神異常1例。
本發明的目的是制備一種用于治療郁熱氣滯血瘀型的消化性潰瘍病而毒副作用少的中成藥。
本發明的解決方案是在臨床與實踐相結合對本病進行系統研究的基礎上提出的。潰瘍病活動期共同表現為胃粘膜、球部明顯充血、水腫、潰瘍，病理上呈爭性炎癥反應，局部血運行障礙，供血不足等證。在各型消化性潰瘍患者中，潰瘍活動期與慢性期具有不同程度炎癥狀態的占80％以上，消化性潰瘍活動期急性期多兼有肝郁、胃熱的證候，故認為郁熱氣滯與局部病灶炎癥活動是潰瘍纏綿難愈的重要病理機制，故以清熱理氣化瘀，加入消熱解郁，理氣止痛，活血祛瘀的中藥則可獲理想的療效，提高潰瘍的愈合率。
本發明的中成藥是由下述重量百分比的中藥材為原料制備成的醫療上可接受的口服制劑救必應 20％-30％珍珠層粉2％-5％延胡索 20％-30％青黛0.5％-1％甘 松 20％-30％甘草10％-20％大 黃 1％-2％其中延胡索可取原藥材除去雜質，洗凈，干燥即可，為了提高延胡索的水提率用醋制延胡索較佳，因為延胡索有明顯止痛作用的延胡索甲索、乙素、丑索一般是不溶于水的，但醋制后，難溶于水的生物堿與醋酸作用生成易溶于水的醋酸鹽，水提時易于溶出。
按本發明提出的處方用傳統的中藥煎劑，即加水煎煮成湯劑服用可獲一定的療效，但這種湯劑存在不利于工業大生產，質量難以控制，攜帶不方便，又不易為患者接受等缺點。為了適于工業生產，控制質量標準，在有效的劑量下減少患者的服用量，中成藥制劑中常采用水提或水提醇沉法提取藥材的有效部位，考慮到處中救必應、延胡索、甘松、甘草中大部分的已知有效成分為水溶性的，故本發明采用水提法制備，按處方量先將大黃磨成粗粉，延胡索、救必應、甘松、甘草加4-8倍量的水煎煮兩次，每次煎1-2小時，濾過，合并濾液濃縮成稠膏后加入青黛、珍珠層粉和大黃粉，混勻，干燥，再粉碎成細粉后分裝為散劑或裝入膠囊制成膠囊劑。散劑膠囊劑作用相似，膠囊劑可掩蓋藥物不適的苦味，比散劑易吞服。另外，可將上述干燥粉碎成的細粉加入藥用賦形劑混合制成軟材后制粒、干燥、壓片制成片劑。
本發明的特點是重用救必應以清熱瀉火，理氣消炎止痛為方中君藥；大黃以通腑泄熱，合延胡索并能活血祛瘀，延胡索、甘松助君藥以理氣止痛，共為臣藥；青黛助救必應、大黃以清泄郁熱，郁熱血瘀日久，必損傷胃絡，故又加入珍珠層粉以收斂生肌，兼能解毒消熱，共為佐藥；甘草調藥和中，并解緩急止痛，是為使藥，諸藥合用，共為清熱解郁，理氣止痛，活血祛瘀收斂生肌之效。本藥整體與局部兼顧，治本與治標(清熱、祛瘀、生肌)相結合，故對郁熱氣滯所致之消化性潰瘍病有良好的治療效果。
本品的另一重要特點用水提法提取部分藥材的有效部位使服用劑量明顯減少，且制備工藝簡單可行成本低廉宜于工業生產。救必應的有效成份救必應乙素、黃酮甙類物質能溶于水，其水提物救必應乙素能縮短出血時間及凝血時間，動物實驗證實，對腸管平滑肌有類似阿托品的解痙作用；甘松中主要含呋喃香豆精類化合物能溶于水；甘草水提浸膏對大鼠結扎幽門的實驗性潰瘍有明顯的抑制作用，故救必應、延胡索、甘松、甘草用水提，而大黃中主含有蒽酯衍生物，它可溶于乙醇，不溶或難以溶于水中，大黃的用量少故以磨粉入藥；青黛難溶于水故以粉末作填充藥粉；珍珠層粉的主要成分CaCO3，還含有17種氨基酸，含鋅量豐富，能增強創傷組織的再生能力，增強機體免疫力。珍珠層粉作填充藥粉。
用本發明所制備的中成藥采用不同發病機理的消化性潰瘍模型，觀察其抗潰瘍或治療作用結果表明，本品對多種潰瘍模型均有良好的保護和治療作用。(實驗時用雷尼替丁膠囊作比較)1、對大鼠應激性潰瘍模型有良好的保護作用，表現為潰瘍發生率降低，潰瘍指數明顯減少，等效量的本品與雷尼替丁比較，抗潰瘍作用強度相似。
2、本品十二指腸內給藥，對大鼠幽門結扎法潰瘍模型有很好的保護作用，潰瘍發生率降低，等效量本品與雷尼替丁比較無明顯差異。
3、對大鼠乙酸法慢性胃潰瘍模型的治療作用，用本品灌胃治療8天，對大鼠乙酸法慢性胃潰瘍面積有明顯縮小作用，與蒸餾水對照組比較有非常顯著差異(P＜0.01)與雷尼替丁比較也有顯著差異(P＜0.05)。
4、對消炎痛，無水乙醇致大鼠胃粘膜損傷有良好的保護作用，本品能明顯降低消火痛所致胃粘膜損傷的發生率，對無水乙醇所致大鼠胃粘膜損傷起到完全保護作用，其損傷發生率為零，而雷尼替丁對無水乙醇所致大鼠胃粘膜損傷無保護作用。
用本發明提供的中藥散劑進行的毒理研究1、急性毒性試驗用蒸餾水將本品的散劑配成混懸液給小鼠(20小只)灌胃，上下午各給藥一次劑量為28.8g/kg相當于生藥量144g/kg連續給藥7天，結果，小鼠無一死亡，且小鼠皮毛光滑，活動自如，二便正常，眼睛無異常分泌物。此給藥劑量相當于成人4g/天(60/kg體重計)，臨床一天用量的430倍，證明本品臨床用量是安全的。
2、長期毒性安全試驗將本品散劑用水配成混懸液給大鼠口服，劑量為4.2g/kg相當于生藥量21g/kg每天觀察大鼠行為、體態、呼吸、活動、毛色、糞便、進食、飲水等一般狀況。連續服藥觀察13周。均未發現異常大鼠體重持續增長，與空白組比較無顯著性差異；大鼠血液檢查紅細胞、白細胞、血小板、血色素、白細胞分類，天門冬氨酸氨基轉換酶、谷丙轉氨酶、尿素氮肌酐、血糖、總蛋白、白蛋白球蛋白均未見異常，與空白組比較無顯著性差異。
實驗結束后24小時大鼠處死一半，停藥后二周處死剩下的一半進行解剖尸檢，經肉眼詳細檢查，大鼠主要臟器外觀、形態均未見明顯病變，組織病理切片鏡下觀察、與空白組比較經統計學處理均無顯著性差異。未見毒性反應及異常。
為表明本發明的藥物對消化性潰瘍的治療效果用本發明提供的膠囊劑胃熱清膠囊與雷尼替丁對照觀察，共臨床觀察443例，其中雙盲模擬平行隨機對照試驗133例，試驗與對照組按約1∶1比例分配；采用單盲雙模擬分配隨機對照試驗219例，試驗組與對照組按2∶1比例分配；采用開放試驗91例。試驗組口服胃熱清膠囊每次4粒，每粒0.25g(相當于生藥量1.25g/粒)，每日4次，安慰劑每次1粒(模擬雷尼替丁膠囊)每日早晚各服一次。對照組雷尼替丁膠囊1粒，每粒0.15克，每日早晚各服一次，安慰劑每次4粒(模擬雷尼替丁膠囊)每日早晚各服一次。對照組雷尼替丁膠囊1粒，每粒0.15克，每日早晚各服一次，安慰劑每次4粒(模擬胃熱清膠囊劑)，每日4次，試驗結果1、胃鏡檢查療效試驗組顯效145例(67.8％)總有效率89.7％；與對照組比較，療效無顯著差異，(P＞0.05)開放試驗組療效與試驗組相似。
2、胃潰瘍療效試驗組顯效71例(63.4％)，總有效率91.9％，與對照組比較，無顯著差異(P＞0.05)。
3、十二指腸潰瘍療效試驗組顯效74例(72.5％)，總有效率87.3％，與對照組比較，療效無顯著性差異，(P＞0.05)開放試驗組療效與試驗組相似。
4、清除幽門螺旋桿菌(HP)的療效試驗組陽性173例，治后轉陰67例(38.7％)治療前兩組HP的分布有可比性，治療后HP的分布，兩組有非常顯著性差異，(P＞0.05)試驗組清除HP的療效優于對照組。
5、通過對214例屬于單純郁熱癥，兼氣滯癥，兼血瘀癥，兼氣滯血瘀癥患者臨床試驗結果表明，試驗組顯效169例(78.9％))，總有效率95.8％；與對照組比較，u＝2.6591，P＜0.01，有非常顯著性差異，開放試驗組的療效同試驗組相近。說明本品有清熱解郁，理氣止痛，活血化瘀的功效。
6、單純郁熱癥試組顯效68例(90.7％)，總有效率98.7％；兼氣滯證試驗組44例(70.9％)，總有效率96.8％；兼血瘀癥顯效35例(81.4)，總有效率93.0％；兼氣滯血瘀癥顯效22例(64.7％)，總有效率91.2％以上四種癥候療效與對照組比較均無顯著性差異。
7、單項癥狀療效表明，胃脘疼痛試驗組214例，治療前后比較，均有顯著差異，P＜0.01。治后一周、二周、四周、六周的療效與對照組比較，均無顯著性差異P＞0.05。吞酸嘈雜試驗組214例，治后四周、六周，試驗組療效優于對照組，兩組比較分別為P＜0.05及P＜0.01，有顯著性差異。
8、治療前后，舌質、舌苔、脈象的改善結果表明試驗組214，例對照組138例，治后六周與對照組比較，試驗組療效優于對照組，兩組比較，P＜0.01，有明顯顯著性的差異。
9、兩組胃鏡隨訪療效(停藥三個月后)胃潰瘍療效分析組別 例數 復發 未復發例％例％試驗組303 102790對照組301136.7 1963.3合計 601423.3 4676.7X2＝5.96，P＜0.05，兩組比較有顯著性差異，試驗組的復發率低于對照組。
10、兩組胃潰瘍隨訪療效(停藥三個月后)胃潰瘍療效分析組別例數 復發 未復發例 ％ 例％試驗組151 6.7 1493.3對照組157 46.7 8 53.3合計 308 26.7 2273.3精確概率計算P＝0.035，兩組有顯著差異，試驗組的復發率低于對照組。
11、兩組十二指腸球部潰瘍胃鏡隨防療效(停藥三個月后)十二指腸球部潰瘍療效分析組別例數 復發 未復發例 ％ 例％試驗組15213.31386.7對照組15426.71173.3合計 30620.02480.0精確概率計算P＝0.325，兩組無顯著差異。
12、不良反應分析本品胃熱清膠囊無明顯不良反應，對心、肝、腎等無不良影響。
從實驗結果表明本發明提供的藥品能改善郁熱證兼氣滯，兼血瘀，兼氣滯血瘀的證候說明本品有清熱解，理氣止痛，活血化瘀的功效，本品有較好地促進胃及十二指腸潰瘍愈合的療效，本品對幽門螺旋桿菌的陽性轉陰率達38.7％，是治療郁熱氣滯血瘀型的消化性潰瘍病的安全有效的新藥。
實施例1、胃熱清膠囊按下述配比稱取原料救必應180千克延胡索180千克甘松 150千克甘草 75千克大黃 12千克青黛 6千克珍珠層粉 22.5千克先將大黃洗凈、干燥后磨成粗粉。醋制延胡索(取延胡索1000千克，醋20千克，醋煮法炮制)。稱取救必應、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水3500立升煮沸1.5小時，濾過，藥液注入儲液罐，藥渣再加水2500立升煮沸1.5小時，濾過，濾液注入儲液罐中，合并兩次濾液，棄去藥渣。將濾液濃縮成相對密度為1.2千克/米3的稠膏，得99千克，將大黃粉、珍珠層粉和青黛加入稠膏中，混勻后，干燥得干膏133.8千克。把按質量要求檢驗合格后的干膏粉碎成細粉，混合均勻，顏色一致，符合質量標準后，裝入膠囊。每粒膠囊標示重量為0.25克，送檢合格后，包裝即得胃熱清膠囊。
2、胃熱清膠囊按下述配比稱取原料救必應 170千克延胡索 180千克甘松170千克甘草65千克大黃12.5千克青黛6.1千克珍珠層粉22.1千克同實施例1，將大黃磨成粗粉，稱取救必應、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水4000立升煮沸2小時，濾過，藥液注入儲液罐，藥渣再加水3000立升煮沸1.5小時，濾過，濾液注入儲液罐中，合并兩次濾液，棄去藥渣。將濾液濃縮成相對密度為1.22千克/米3的稠膏，得126千克，將大黃粉、珍珠層粉和青黛加入稠膏中，混勻后，干燥得干膏136千克。把按質量要求檢驗合格后的干膏粉碎成細粉，混合均勻，顏色一致，符合質量標準后，裝入膠囊。每粒膠囊標示重量為0.25克，送檢合格后，包裝即得胃熱清膠囊。
3、胃熱清散劑按下述配比稱取原料救必應190千克大黃 12千克延胡索170千克青黛 6.0千克甘松 150千克珍珠層粉 22.5千克甘草 85千克先將大黃磨成粗粉。稱取救必應、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水5000立升煮沸1.5小時，濾過，藥液注入儲液罐，藥渣再加水3000立升煮沸1小時，濾過，濾液注入儲液罐中，合并兩次濾液，棄去藥渣。將濾液濃縮成相對密度為1.22千克/米3的稠膏，得110千克，將大黃粉、珍珠層粉和青黛加入稠膏中，混勻后，干燥得干膏118千克，后粉碎成細粉，取通過六號篩的細粉送檢，按質量要求檢驗合格后，分裝成每小袋1克，即得。
4、胃熱清片按下述配比稱取原料救必應 200千克大黃11千克延胡索 170千克青黛5.0千克甘松170千克珍珠層粉30千克甘草85千克先將大黃磨成粗粉。稱取救必應、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水5000立升煮沸1.5小時，濾過，藥液注入儲液罐，藥渣再加水3500立升煮沸1小時，濾過，濾液注入儲液罐中，合并兩次濾液，棄去藥渣。將濾液濃縮成相對密度為1.22千克/米3的稠膏，得106千克，將大黃粉、珍珠層粉和青黛加入稠膏中，混勻后，干燥得干膏144千克，將干膏粉碎成細粉；加適量水用一步造粒機制粒，再加滑石粉、硬脂酸鎂壓片，每片標示重量為0.3克，送檢合格后進行包裝，即得。
權利要求
1.一種治療消化性潰瘍病的中成藥，其特征在于它是由下述重量百分比的中藥材為原料制備成的醫療上可接受的口服制劑；救必應 20％-30％ 珍珠層粉2％-5％延胡索 20％-30％ 青黛0.5％-1％甘松20％-30％ 甘草10％-20％大黃1％-2％
2.根據權利要求1所述的中成藥，其特征在于延胡索為醋制延胡索。
3.根據權利要求1或2所述的中成藥，其特征在于先將大黃磨成粗粉，延胡索、救必應、甘松、甘草加4-8倍量的水煎煮兩次，每次煎1-2小時，濾過，合并濾液濃縮成稠膏后加入青黛、珍珠層粉和大黃粉，混勻，干燥再粉碎成細粉后分裝為散劑或裝入膠囊為膠囊劑。
4.根據權利要求1或2所述的中成藥，其特征在于先將大黃磨成粗粉，延胡索、救必應、甘松、甘草加4-8倍量的水煎煮兩次，每次煎1-2小時，濾過，合并濾液濃縮成稠膏后加入青黛、珍珠層粉和大黃粉，混勻，干燥再粉碎成細粉后加入藥用賦形劑混合制成軟材后制粒、干燥、壓片制成片劑。
全文摘要
本發明涉及一種以中藥材為原料制成的用于治療消化性潰瘍的中成藥。它是用救必應、延胡索、甘松、大黃、珍珠層粉、青黛、甘草按中藥制劑常規工藝制成的口服制劑。本品對郁熱氣滯血瘀型的消化性潰瘍病有顯著的療效,總有效率達95%以上,潰瘍愈合率高,復發率低,無明顯不良反應,對心、肝、腎無不良影響,是治療消化性潰瘍病安全有效的新藥。
文檔編號A61P1/04GK1339305SQ0011736
公開日2002年3月13日 申請日期2000年8月23日 優先權日2000年8月23日
發明者馮所安, 勞紹賢, 陳創然, 周福生, 蘇碧茹, 王建華, 吳鋼, 王汝俊, 曾經考, 黃志新, 黃麗新, 邵庭蔭 申請人:廣州中藥一廠