專利名稱：多孔型骨替代材料的制作方法
技術領域：
本發明涉及多孔型骨替代材料，尤其涉及其制備方法。
用丙烯酸酯塑料制成骨粘接劑及由此制備骨替代材料已有很長的歷史。已證明丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物材料適用于這種場合，因為它們具有生物相容性且強度很高，并適于釋放包埋的具有藥物活性的化合物，最后但同樣重要的是其適于實際應用的成型性能。
一般的骨粘接劑由一固體組分和一液體組分構成，其中固體組分含有丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物細料以及添加劑，如聚合催化劑，如果需要，還含X射線造影劑(X—ay contrast media)、填料和著色劑；而液體組分含有丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯單體以及添加劑，如聚合促進劑和穩定劑。使用時，將固體組分與液體組分混合在一起得到一種半固態的膏狀物，再將其制成所需的形狀，如果需要，也可在修補手術中將其注入到修補處起粘接作用。各組分混合后，通過誘發的聚合反應而使組合物得到完全固化。使用下面這種方式可以方便地提供所需的骨頭粘接劑，即將匹配好的兩組分分別置于一組分隔的容器內。一般而言，固體組分約占50—75wt％，液體組分約占50—25wt％。
通常，在每個分隔的容器內的骨粘接劑含兩小袋每袋重40g的聚合物粉末及兩小瓶每瓶20ml的單體液體。粉末是甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯共聚生成的細小顆粒。加入大約0.5％的過氧化二苯甲酰于該粉末中做催化劑。為了便于鑒別這種物質也引入少量葉綠素參加該共聚合反應。該粉末另外還含有常用的X射線造影劑，如二氧化鋯。同時使用的液體組分包含甲基丙烯酸甲酯單體，其中還加入了約0.7％的二甲基對甲苯胺做聚合促進劑及少量的氫醌做穩定劑。通常該液體組分還用少量的葉綠素著色以便于鑒別。裝入聚乙烯小袋中的粉末用環氧乙烷滅菌，液體組分經過無菌過濾后分裝到小玻璃瓶中。
2重量份的粉末與1重量份的液體混合在一起后，由于過氧化二苯甲酰與二甲基對甲苯胺在液體中反應，從而引發了自由基聚合反應。混合物中各組分匹配，使得該混合物僅在一分鐘后呈面團狀膏體。該膏狀體幾分鐘內仍是可塑的，然后開始固化并釋放熱量。約5至10分鐘后，聚合反應基本終止。在聚合期間，只要膏體仍可塑，它就能被塑成所需的各種形狀，也就是說，比如能直接引入到體內填補骨頭上的空腔或在修補手術中起粘結作用，或用于生產一定形狀的制品，該制品在體外固化后用在體內所需的部位。
盡管使用這種骨粘接劑進行內修補的臨床結果很不錯，但是由于一般修補物僅被一薄層均勻的粘接劑所包覆，該包覆層提供修補物與骨頭基體之間的結合力，如果此時由于修補條件或使用部位的原因需要在厚層中使用大量的粘接劑則通常導致一些問題的產生，甚至是臨床失敗。例如，當修補體發生了變化或骨頭被切除腫瘤后如果存在較大的骨缺損而必須用大量骨粘接劑進行填補就屬這種情況。產生問題的原因之一是骨粘接劑的固化過程中的放熱聚合反應。在厚度超過4mm的粘接層內出現溫度的顯著升高，因為在這種厚度下生成的反應熱不能及時充分地被分散或帶走。例如，固化時骨粘接劑直徑約3cm的圓柱形制品中的溫度很容易達到接近100℃。結果就是骨頭基體及修補處周圍的組織受熱壞死。
產生問題的另一原因是丙烯酸酯型的骨粘接劑產生的收縮作用，粘接層越厚收縮越嚴重。這會損害待修補的基體，從而導致過早的松動以至修補物脫落。
內修補物的植入及本文的骨合成方法制造可移植的一定形狀的骨替代物的目標都是要達到與原骨頭或其碎塊的最強結合。實際上只有緊密的嚙合及在植入材料中實現再生骨質理想的完全生長，才可以達到這種程度。然而，該設想的前提是骨替代材料具有足夠的孔隙率，理想的是具有互連的多孔體系。
具有多孔，如果合適，和互連的多孔結構，同時機械穩定性高的骨替代材料已被人們所了解。但是，這些材料基本上是陶瓷型制品，它們是通過燒結，比如燒結磷酸鈣材料，如羥基磷灰石或磷酸三鈣，或通過高溫降解或燒結天然骨頭而制得。當然，這些材料僅可用來填補骨缺陷。
EP 0519293A1中公開了用磷酸鈣陶瓷顆粒和可生物吸收的聚合物制成的具有互連多孔結構的移植材料。這類材料也僅適合于填補骨缺陷，因為其機械強度低，不適合于替代承受高載荷的骨結構。盡管這類材料一定程度上是可塑性變形的，但并不適合做骨粘接劑來固定內修補物。
為了達到所需的修補物—骨粘接劑—骨基體間結合的機械強度，傳統的骨粘接劑的目標是達到最低可能的孔隙率。因此，優選骨粘接劑組分在真空狀態下混合，隨后進行壓縮，以便排除空氣，盡可能地避免孔隙的形成。為了提高對骨基體的長久粘接力，向骨粘接劑中添加骨質傳導添加劑(osteoconductive additives)是有利的。這類添加劑可能主要是細顆粒的磷酸鈣材料，如羥基磷灰石和磷酸三鈣，它們多少具有一點生物可吸收性。EP0016906和EP0148253中公開了這類骨粘接劑，它含不超過35wt.％粒度不超過300μm的這種磷酸鈣。但是，絕大部分這種顆粒被包埋在骨粘接劑的聚合物材料中并被其所包圍。因此能使骨質在其中生長的一定的孔隙率僅在被粘接的修補物的愈合過程中形成，或僅在骨粘接劑植入到骨粘接劑和骨基體接觸的表面時，通過磷酸鈣顆粒在表面的吸附作用而形成。
本發明的目的是發明一種骨替代材料，該材料同樣適合做骨粘接劑來固定內修補物或生產一定形狀的植入物，并且該材料具有盡可能多的互連孔的多孔體系結構，同時具備足夠的機械強度。
現在發現，如果按以下條件就可以獲得這類骨替代材料(a)0—48wt％的固體組分，其中含有丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物細料，如果合適，還含添加劑，如聚合催化劑、X射線造影劑、填料和染料，(b)2—50wt％的液體組分，其中含有丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯單體，如果合適，還含添加劑，如聚合促進劑和穩定劑，和(c)50—85wt％的生物相容性材料的粗顆粒，其最大顆粒為0.5—10mm，這三種組分相互混合，并將所得混合物制成所需的形狀，如果合適，然后使之固化。通過這一工序可以制得替代材料，該材料具有孔隙率為5—60％的部分或完全互連的多孔體系結構。
因此，本發明涉及具有以上特征的制備多孔骨替代材料的方法，該材料具有孔隙率為5—60％的部分或完全互連的多孔體系結構。
根據本發明，所有用丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯制得的常見骨粘接劑和制備這些材料的起始原料都可在本方法中使用。這種類型的骨粘接劑有市售。該領域內的專家對它們的組成及其加工性能都很熟悉。
根據本發明，最大顆徑為0.5—10mm的生物相容性材料粗顆粒占多孔骨替代材料總量的相當大部分，即占總量的50—98wt％。顆粒的最大粒徑優選1—5mm，尤其優選約3mm。對于非球形或無定形的顆粒，“最大粒徑”應理解為在顆粒上所能定出的最長軸線。顆粒形狀與尺寸的分布大體上可以根據需要選擇。除了形狀基本無規的顆粒外，優選球形、近似球形和，尤其圓柱形的顆粒。優選粒徑分布窄或粒徑基本一致。顆粒形狀與尺寸的選擇根據骨替代材料所要求的孔隙率及孔隙結構特性來定。因此，比如使用球形顆粒將導致材料的整體密度更大并且孔的幾何特性更均勻，而使用近似圓柱形或形狀完全無規的顆粒將產生孔結構更無規的多孔材料。另外，粗顆粒產生更大的孔徑，而細顆粒反過來產生孔徑較小的多孔體系。
粗顆粒可能的起始材料原則上是所有生物相容性的塑料和生物相容性的無機固體。優選使用那些常用的以及在內修補手術中已被證實為可行的材料。那些與骨粘接劑組分，尤其是固化的單體，形成緊密而牢固的結合的材料尤其適用。優選的材料相應地從聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯中制得。可以獲得具有所需粒徑范圍的這類聚合物顆粒。通過加工很容易地獲得相應的顆粒，如通過擠出和粉碎。如果使用的骨粘接起始原料本身是顆粒材料則十分合適。這種顆粒相應地由固化的混合物構成，其中包含約5—90wt％的固體組分，其中含聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯細料，如果合適，還含添加劑，如聚合催化劑、X射線造影劑、填料和染料；以及約95—10wt％的液體組分，其中含有丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯單體，如果合適，還含添加劑，如聚合促進劑和穩定劑。固化后，這種骨粘接混合物可以通過機械粉碎達到所需的粒徑，通常，該工序可制得形狀無規的顆粒。剛混好的骨粘接劑也可以在液態或塑性階段成型為顆粒，例如通過擠出，通常該方法產生的是圓柱形顆粒。制備球形骨粘接劑顆粒的精巧方法是，比如將剛混好的低粘度骨粘接劑滴加到攪拌中的溫度控制在反應溫度的藻酸鈉水溶液中，通過這種方法可以生產直徑約0.5—3mm的聚合物小珠，其直徑取決于滴嘴尺寸、骨粘接劑的粘度以及藻酸鹽溶液的攪拌速度。
除了丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯材料，還可使用其它的塑性材料來造粒，如聚烯烴、丙烯酸酯與苯乙烯和/或丁二烯的共聚物和環氧樹脂。
在無機材料中，優選鈣化合物，尤其是磷酸鈣。該材料尤其優選燒結磷酸鈣陶瓷的形式使用。使用迄今為止已知的方法造粒的原料可以是羥基磷灰石、磷酸三鈣或燒結成陶瓷材料的高溫降解了的骨質。
骨粘接劑中的固體組分通常是粒徑為5—250μm的甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸甲酯的珠狀共聚物，其中包含聚合催化劑，如過氧化二苯甲酰。它還可含有X射線造影劑，如二氧化鋯；以及為了鑒別所加的染料，如葉綠素；以及填料，如果合適，還含其它添加劑。液態單體組分甲基丙烯酸甲酯通常包含有通常用量的聚合促進劑，如二甲基對甲苯胺，和作為穩定劑的氫醌。所用的液體組分也可以是上述單體的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的齊聚物和/或聚合物的溶液或懸浮液。另外，其中還可存在有染料及其它適宜的添加劑。固體組分以及粗顆粒可能含有的添加劑尤其是指骨誘導和/或骨傳導填料(Os-teoinductive and/or Osteoconductive fillers)，如羥基磷灰石和磷酸三鈣。這種添加劑的比例可以在大范圍內變動并且取決于骨粘接劑或相應的再生用產物所要求的特定外形。通常，它很少超過固體組分和粗顆粒重量的30％。
根據本發明，骨粘接劑或其組分中還可加入具有藥物活性的化合物，這些化合物，一方面從功能上來看適于存在于骨粘接劑、骨替代材料及可植入的藥物貯存材料，另一方面它在骨粘接劑的其它組分存在下及固化反應產生的溫度下能足夠穩定。可能的活性化合物優選細胞生長抑制劑，如氨甲蝶吟，二氨二氯絡鉑，環磷酰胺、氟脲嘧啶，阿霉素等，和抗生素，如艮他霉素、氯林肯霉素、萬古霉素、te-icoplanin等，以及防腐劑和骨生長促進劑。通常，使用相當于骨粘接劑總重量的0.1—5％的藥物活性化合物是足夠的；個別情況下，尤其是制備可植入的藥物貯存材料時，該活性化合物的比例也可提高。
制備多孔骨替代材料時，其三種主要組分適于放在一組分隔容器內。組份(a)為固體組分，其中含有聚丙烯酸和/或聚甲基丙烯酸酯細料，如果合適，還含添加劑，如聚合催化劑、X射線造影劑、填料和染料，該固體組分的比例約為骨粘接劑重量的0—48％。組分(b)為液體組分，其中含有丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯單體，如果合適，還含添加劑，如聚合促進劑和穩定劑，該液體組分的比例約為骨替代材料重量的2—50％。組分(c)由顆粒為0.5—10mm的生物相容性材料的粗顆粒構成，其比例約為骨替代材料總量的50—98％。
組分的使用量優選為相互匹配，使得三種組分全部能相互結合。數量的匹配是根據所需用途及所需的混合物是低粘度、中間粘度或高粘度來定。如果必要，固體組分和顆粒通過輻射或使用環氧乙烷進行最后的滅菌，液態單體組分也通過滅菌，并且每個組分在無菌條件下進行適當包裝。如果合適，固體組分(a)和粗顆粒(c)也可以混合在一起包裝。
使用進行混合和/或應用骨粘接劑的設備來完成這套工序較為方便。適用的設備都是已知的和常見的。優選的適宜設備可以使骨粘接劑在真空下混合并且具有應用該粘接劑時所需的注射管。
制得的待用多孔骨粘接劑或骨替代材料再進行與現在的骨粘接劑體系完全類似的處理。將三種主要組分放在一起并混合好。各組分經過緊密而徹底的混合后，其中所含催化劑引發聚合反應；該混合物在幾分鐘內仍為液體至形狀可變的塑性體；然后開始固化生成產物。
這樣可以制得從細孔到粗孔的材料，孔的大小取決于三種主要組分的用量以及所用顆粒的形狀和尺寸，可能的孔隙率(體積)為5—60％。
這樣可以來區別部分到完全互連的多孔體系的形成。令人驚奇的是，現在發現即使在大量混合物的固化過程中也只觀測到溫度稍有升高。因此在活的有機體上應用時，可以排除熱壞死產生的可能。處于固化后狀態的多孔骨替代材料具有杰出的機械穩定性，尤其是高的抗壓強度。
處于液態或塑性態階段的多孔骨替代材料可以用做骨粘接劑，按通常的方式用于骨修補手術中。外科醫生也可以將混合物加工成任何形狀和尺寸的制品，在其固化后將其植入到待處理的身體部位，修補其中的骨缺陷或用作局部的活性化合物貯存材料。這類可植入的一定形狀的制品或藥物貯存材料也可以采用已知的容易完成的形式來提供。
實施例1含31g聚甲基丙烯酸甲酯/聚丙烯酸甲酯(94/6)共聚物、6g羥基磷灰石粉末和3g二氧化鋯的低粘度骨粘接劑與30ml的甲基丙烯酸甲酯單體按通常方式混合。這些組分中包含有過氧化二苯甲酰/二甲基對甲苯胺引發劑體系。將100g純的圓柱形聚甲基丙烯酸甲酯顆粒(直徑2mm，長度3mm)加入到所得膏狀體中并與之進行徹底混合。將所得混合物引入到聚丙烯模具中(直徑30mm，高10mm)，再固化15分鐘，得到了具有互連孔且孔隙率為20％的坯體。固化過程中所測得的最高溫度為37℃，該坯體的抗壓強度達60MPa。
實施例2依照實施例1，但使用共聚物混合物做骨粘接劑，該混合物含80％的聚甲基丙烯酸甲酯/聚丙烯酸甲酯(94/6)共聚物和20％聚甲基丙烯酸甲酯/聚丙烯酸甲酯(52/48)共聚物。通過如上方式的混合作用，可以獲得能產生易成型的骨替代材料的標準粘度的骨粘接劑。聚合時間約為9分鐘，該時間段尤其適用于塑性混合物植入骨頭及其原位固化。
實施例3
將70ml甲基丙烯酸甲酯加入到95g聚甲基丙烯酸甲酯的珠狀聚合物(直徑30—80μm)、5g聚甲基丙烯酸甲酯/聚甲基丙烯酸酯(52/48)共聚物、25g羥基磷灰石粉(2—5μm)及10g二氧化鋯粉的混合物中，可以制得一種粘性懸浮液。加入通常引發劑體系，2％藻酸鈉溶液在一2升的玻璃燒杯中進行均勻攪拌并且加熱至50℃。該懸浮液滴加到藻酸鈉溶液中，同時繼續攪拌，使得產生的珠狀物盡可能一致。在上述條件下，珠狀物進行5分鐘的聚合生成固體顆粒，該固體顆粒在停攪拌后沉底。顆粒被分離、清洗、干燥和分類。
與實施例1接近的小批量的1—2mm的顆粒進行膠結。該批的孔隙率為20％，其抗壓強度為65MPa。
實施例410g聚甲基丙烯酸甲酯/聚甲基丙烯酸酯共聚物(52/48)與90g聚甲基丙烯酸甲酯顆粒N8(粒徑約1mm)及0.5g過氧化苯甲酰在一顆粒碾磨機中進行緊密混合。50g這種混合物與10ml含60wt％甲基丙烯酸甲酯、20wt％甲基丙烯酸異冰片酯和20wt％甲基丙烯酸癸酯(含N，N—二甲基對甲苯胺)的混合物攪拌在一起。約1分鐘后很快形成了可捏合的粘膏體。捏合幾分鐘后，該材料可準備植入。固化后，獲得了高抗壓強度的多孔材料。
權利要求
1.制備多孔型骨替代材料的方法，該材料具有孔隙率(體積)為5—60％的部分或完全互連的多孔體系，其特征在于(a)0—48wt％的固體組分，包含丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物細料，如果合適，還有添加劑，如聚合催化劑、X射線造影劑、填料及染料，(b)2—50wt％的液體組分，包含丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯單體，如果合適，還有添加劑，如聚合促進劑和穩定劑；(c)50—98wt％的生物相容性材料的粗顆粒，顆粒最大粒徑為0.5—10mm，這三種組份混合在一起，再將該混合物制成一定的形狀，如果合適，然后固化。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于其中粗顆粒的最大粒徑為1—5mm，優選約3mm。
3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于粗顆粒為球形、近似球形或圓柱形。
4.根據權利要求1至3的方法，其特征在于其中粗顆粒為固化的混合物，該混合物是約5—90wt％的固體組分及約95—10wt％的液體組分的混合物，其中固體組分含丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物細料，如果合適，還含添加劑，如聚合催化劑、X射線造影劑、填料及染料；其中液體組分含丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯單體，如果合適，還含添加劑，如聚合促進劑和穩定劑。
5.根據權利要求1至4的方法，其特征在于其中粗顆粒含有聚烯烴塑性材料，丙烯酸酯與苯乙烯和/或丁二烯的共聚物及環氧樹脂。
6.根據權利要求1至5的方法，其特征在于其中粗顆粒是燒結的磷酸鈣陶瓷材料。
7.根據權利要求1至6的方法，其特征在于其中固體組分和/或粗顆粒含骨誘導和/或骨傳導填料。
8.根據權利要求1至7的方法，其特征在于其中固體組分和/或粗顆粒含藥物活性化合物，尤其是細胞生長抑制劑、抗生素、滅菌劑或骨生長促進劑。
9.制備多孔骨替代材料的裝置，該材料具有孔隙率(體積)為5—60％的互連多孔體系，該裝置由幾個分隔單元組成(a)固體組分，其含聚丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯細料，如果合適，還含添加劑，如聚合催化劑、X射線造影劑、填料和染料，其比例約占骨替代材料重量的0—48％(重量)，(b)液體組分，其含丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯單體，如果合適，還含添加劑，如聚合促進劑和穩定劑，其比例約占骨替代材料重量的2—50％，(c)生物相容性聚合物材料粗顆粒，其最大顆粒直徑為0.5—10mm，其比例約占骨替代材料重量的50—98％(重量)。
10.根據權利要求9的裝置，其特征在于組分(a)和(c)為在一個單元中的混合物。
11.根據權利要求9或10的裝置，其特征在于粗顆粒的最大粒徑為1—5mm，優選約3mm。
12.根據權利要求9至11的裝置，其特征在于粗顆粒為球形、近似球形或圓柱形。
13.根據權利要求9至12的裝置，其特征在于粗顆粒是約5—9(wt％的固體組分與約95—10wt％的液體組分的固化混合物，其中固體組分含丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物細料，如果合適，還含添加劑，如聚合催化劑、X射線造影劑、填料和染料；其中液體組分含丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯單體，如果合適，還含添加劑，如聚合促進劑和穩定劑。
14.根據權利要求9至13的裝置，其特征在于粗顆粒為燒結磷酸鈣陶瓷材料。
15.根據權利要求9至14的裝置，其特征在于固體組分和/或粗顆粒含骨誘導和/或骨傳導填料。
16.根據權利要求9至15的裝置，其特征在于固體組分和/或粗顆粒含藥物活性化合物，尤其是細胞生長抑制劑、抗生素、滅菌劑或骨生長促進劑。
全文摘要
本發明涉及制備多孔型骨替代材料的方法，該材料具有孔隙率為5-60％的部分或完全互連的多孔體系。該骨替代材料由丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯類固體組分及液體組分及最大粒徑為0.5-10mm的生物相容性材料粗顆粒組成。
文檔編號A61L27/00GK1127700SQ9511726
公開日1996年7月31日 申請日期1995年10月5日 優先權日1994年10月6日
發明者B·尼斯, S·略思特, R·思博西特 申請人:默克專利股份有限公司