專利名稱：去氧孕烯的壓制干顆粒片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有去氧孕烯的壓制干顆粒片及其生產(chǎn)方法。
去氧孕烯是一種避孕的甾類，具有Desogen、Marvelon、Mercilon和Gracial各種商標的制劑被廣泛使用。
人們發(fā)現(xiàn)去氧孕烯具有轉(zhuǎn)化成片劑和顆粒的傾向。當片芯或顆粒含有非常低劑量的去氧孕烯時，這是特別有意義的。用去氧孕烯作活性成分的片劑一般含有25-150μg，且典型的是25，50，75，100或150μg的去氧孕烯。對去氧孕烯來說，已經(jīng)用作避孕或HRT(激素替代療法)藥物中的活性成分，在它的安全性和可靠性方面，這是不能接受的。例如，在半衰期間損失10％的活性物質(zhì)就會對該片劑中活性組分量產(chǎn)生巨大影響，并且片劑中活性成份的量少于發(fā)揮全部活性的量。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將含有去氧孕烯的干混物壓縮能夠用來防止從該片劑或顆粒向環(huán)境中轉(zhuǎn)化去氧孕烯。除了去氧孕烯，該片劑或顆粒還能含有雌激素。
雌激素的例子包括炔雌醇、β-雌二醇、炔雌醇甲醚(17α-乙炔基雌二醇3-甲醚)、雌酮、雌二醇、戊酸雌二醇和具有雌激素活性的其他化合物。優(yōu)選的雌激素是炔雌醇和β-雌二醇。
本文所用的“轉(zhuǎn)化”包括去氧孕烯過早地留下劑量單位的任何過程。
術語“劑量單位”一般指適合作人或動物單一劑量的物理不連續(xù)單位，的每一劑量含有算出產(chǎn)生所需效果的預定量的活性物質(zhì)。這種劑量單位的例子是片劑、顆粒劑、粉劑和丸劑。
制備各種劑量單位的方法和組分對本領域普通技術人員來說是熟知的。例如，在Remingtons(第18版，A.R.Gennaro編輯的，MackPublishing Co.Easton，Pa，1990)第1633到1665頁中已經(jīng)描述了制備片劑和丸劑的方法和組分。
包括在壓片混合物和最終劑量單位中的甾類的濃度當然取決于它的使用目的和該劑量單位的最終大小。用于劑量單位中的去氧孕烯的量對本領域普通技術人員也是熟知的。
本發(fā)明的片芯或顆粒一般含有稀釋劑和任選的粘合劑。片芯或顆粒劑也將優(yōu)選包括崩解劑。
稀釋劑或“填料賦型劑”是加到單位劑量中來增加顆粒的和所得到的劑量單位的體積的并改善干躁-粘合特性的試劑。在這方面優(yōu)選使用的稀釋劑是乳糖。其他稀釋劑包括甘露醇、山梨醇、(噴霧干燥的)乳糖、(微晶)纖維素、乙基纖維素、木糖醇、淀粉糖、淀粉、淀粉-衍生物、右旋糖、果糖、碳酸鈣、磷酸鈣，NaCaPO4，蔗糖及其混合物。該稀釋劑一般占所得到的含甾類粒劑重量的70-95％。
粘合劑是用來把粘合性能賦予該顆粒和片劑并導致物理更穩(wěn)定的劑量單位的試劑，它包括羥丙基纖維素、直鏈淀粉、淀粉、聚烯吡酮(聚乙烯吡咯烷酮)、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙二醇、乙基纖維素、阿拉伯膠、明膠、甘油和淀粉為主的粘合劑。用于本發(fā)明的優(yōu)選粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。粘合劑一般占所得到的含甾類片芯或顆粒重量的0.5-20％，并優(yōu)選0.5到5％。
崩解的試劑或“崩解劑”是加到片劑中使它在給藥后容易碎裂或崩解的物質(zhì)或這種物質(zhì)的混合物。一般這種試劑是改良的或未改良的淀粉、粘土、交聯(lián)的PVP、改良或未改良的纖維素、樹膠或藻酸。目前最優(yōu)選的試劑是玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉和改良的淀粉。崩解劑一般占所得到的片劑混合物重量的5到50％，優(yōu)選5到15％。
人們需要一種簡單的生產(chǎn)方法，這種方法不需要用有機溶劑或水的濕粒制法并且不需要另外的干燥步驟。本發(fā)明涉及這種方法并提供含有去氧孕烯的壓制的片劑或顆粒劑。更具體的是本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)含有去氧孕烯的顆粒劑、膠囊或片劑的方法，所制備的產(chǎn)物中還任選有其他活性化合物和/或賦型劑，其中該方法的第一步是把去氧孕烯，任選與其他活性化合物和/或賦型劑混合，接著用高壓壓制，然后，在第二步將其粉碎成顆粒，之后第三步用本領域的已知方法把與潤滑劑混合后的顆粒制成片劑或填入膠囊。
本方法比現(xiàn)有技術的方法較便宜，現(xiàn)有技術的方法包括分離的制粒步驟、有機溶劑或水或更昂貴的賦型劑以及干燥步驟。而且，本發(fā)明能夠容易擴大。并且不使用有機溶劑，本發(fā)明方法提供了具有最小環(huán)境問題的工藝，而顆粒有改善的穩(wěn)定性。
在多數(shù)情況中，不需要使用潤滑劑，但為了防止在滾筒壓縮期間去氧孕烯和/或雌激素粉末在滾筒上的粘著，可向該粉末中以2至0.01％w/w，并優(yōu)選約0.25％w/w的量加入少量潤滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化蓖麻油、滑石或其混合物。
優(yōu)選使用壓制或滾筒壓縮方法來壓緊該粉末和任選的潤滑劑(如硬脂酸鎂或硬脂酸)。該方法的第一步是干法制粒步驟，其中沒有使用溶劑并把含有去氧孕烯的粉末制成顆粒。在本發(fā)明方法中，壓緊后得到去氧孕烯、雌激素和賦型劑的片或圓片，任選將這些片或圓片碎成不規(guī)則的細粒(顆粒)。作為一種附加的步驟，可把該顆粒篩分成所需的細?；蚣毞?，然后將細粉再循環(huán)到滾壓料斗或壓片機中。
在壓緊過程中，所用的壓力是一個重要的參數(shù)。用壓力使?jié)L筒間的溫度增加。滾筒壓力的增加造成壓縮片的較高強度，從而造成低易碎性。而且，隨著壓力，產(chǎn)率增長。得到低易碎性和低降解以及高產(chǎn)率的適當壓力是在約0.5和500MPa(兆帕斯卡)。優(yōu)選的壓力是約200-400MPa，這會得到最小的活性損失和最大產(chǎn)率。
壓制機能夠是任何壓制機，例如凸型或凹型，具有直線或曲線形滾筒或粉末運送螺旋槳的不同外觀的壓制機。Alexander WP120滾筒壓制機似乎是一種方便的壓制機。
一般不得不把壓制的粉末粉碎成較小的顆粒。這種破碎步驟對顆粒大小的分布很重要，顆粒的大小分布取決于所用的破碎方法。原則上，任何破碎機都能使用，例如錐形或滾筒型破碎機最好與Alexander Roller壓制機的破碎篩、Comil錐形制粒機或Frewitt破碎篩一起使用。使用這類篩時，一般很容易得到大約50％的產(chǎn)率。篩出不能使用的細粉并將其再循環(huán)到壓制步驟中。
優(yōu)選的實施例是壓制藥片，用重功率的壓片設備壓制塊或大片，然后研磨成所需顆粒特征。
顆?？梢詨浩蛱钊肽z囊，例如填入硬膠囊如明膠膠囊。
按照上述方法，制備具有下列組分的去氧孕烯片
本發(fā)明的片A是這樣制得的在Turbula混合機中用10％的甘露糖醇預混合去氧孕烯和EE并用250μm的篩篩分該混合物。把篩過的塊與剩余的甘露糖醇和淀粉葡糖酸鈉混合，接著在Lodiger混合機中再與1.5％的硬脂酸(＜250μm)混合。以340MPa壓制壓縮物。破碎該塊后，收集小于710μm的干顆粒并在Turbula混合機中與0.5％的硬脂酸混合。在KorschPH-106的壓片機上把該混合物壓成重為65mg的片。
本發(fā)明的片B(現(xiàn)有技術的片)是這樣得到的在Turbula混合機中用大約10％的甘露糖醇預混合去氧孕烯和EE并用250μm的篩篩分該混合物。把篩過的塊與剩余的甘露糖醇和淀粉葡糖酸鈉混合，接著在Lodiger混合機中再與1.5％的硬脂酸(＜250μm)混合。在Turbula混合機中與0.5％的硬脂酸進行混合。在Korsch PH-106的壓片機上把該混合物壓成重為65mg的片。
本發(fā)明的片C(現(xiàn)有技術的片)是這樣得到的在Gral高剪切混合機中用噴霧干燥的乳糖(Pharmatose DCL-11)預混合去氧孕烯和EE。之后，在混合物中也混合其他賦型劑并隨后直接壓成重為65mg的片。
把片A(本發(fā)明)的升華特性與現(xiàn)有技術的片B和片C的相比。在70℃15kPa壓力下把樣品存放72小時。在4℃的冷指狀物上收集升華氣體并定量分析升華的去氧孕烯的量
本發(fā)明的片劑(A)顯示了比現(xiàn)有技術中的片B和C改善的升華特性并由此預料有改善的半衰期。
權利要求
1.通過滾筒壓緊或通過壓制得到的含有去氧孕烯的干顆粒壓制片劑或顆粒劑。
2.一種生產(chǎn)含有去氧孕烯的干顆粒壓制片劑或顆粒劑的方法，其特征在于方法的第一步是使用高壓把去氧孕烯和任選與其他活性化合物和/或賦型劑壓緊，然后在第二步中粉碎成顆粒，此后在第三步中用本領域已知的方法把顆粒制成片劑或填入膠囊。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中用滾筒壓緊或壓制壓縮去氧孕烯和任選與其他活性化合物和/或賦型劑。
4.根據(jù)權利要求2的方法，其中所用的壓力在約0.5至約500MPa之間，優(yōu)選約200-400Mpa。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過滾筒壓緊或通過壓制得到的含有去氧孕烯的干顆粒壓制片劑或顆粒劑,它能夠用生產(chǎn)方法制備,其中方法的第一步是使用高壓把去氧孕烯任選與其他活性化合物和/或賦型劑壓緊,然后在第二步中粉碎成顆粒,此后在第三步中用本領域已知的方法把顆粒制成片劑或填入膠囊。
文檔編號A61P5/24GK1188411SQ96194942
公開日1998年7月22日 申請日期1996年6月18日 優(yōu)先權日1995年6月22日
發(fā)明者P·迪哈恩, C·P·希斯 申請人:阿克佐諾貝爾公司