專利名稱：一種中藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種天然藥物組合物，更具體地涉及一種由草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質組成的天然藥物組合物，該天然藥物組合物的制備方法以及該天然藥物組合物在用于制備減少癌癥化療相關性腹瀉并對癌癥治療起增效作用的藥物中的用途。
背景技術：
惡性腫瘤是當前危害人類生存，健康的主要疾病之一，其治療手段包括手術、化療、放療、中醫藥治療，而化療治療腫瘤的效果尤為突出。化療藥單用或聯合用均會引起患者腹瀉等毒副反應，腫瘤化療后腹瀉又叫化療相關性腹瀉。近年來隨著化療藥物如5-氟尿嘧啶、紫杉烷類、羥基喜樹堿、伊立替康等的面世及推廣應用，化療相關性腹瀉的發生率逐年提高，而且若不進行積極治療，易導致患者脫水、營養不良、血清電解質紊亂、酸堿平衡失調等，不僅對機體的康復帶來極大的不利，也給周期性化療帶來一定的困難，因此對化療相關性腹瀉的有效治療已成為腫瘤患者整體治療的重要組成部分。
化療相關性腹瀉就其臨床表現來看，當屬中醫學“泄瀉”范疇，其病因病機主要是脾胃損傷所致機體氣血陰陽的虛損。中醫藥對于泄瀉的研究，令人矚目，而且目前尚無對抗癌癥化療具有減輕腹瀉及增效作用的中成藥。因此，研發一種高效低毒、價格低廉，易于推廣的可用于減輕癌癥化療相關性腹瀉并起化療增效作用的天然中藥成為臨床亟待解決的問題。
草豆蘧為姜科植物草豆蘧的種子。《本草綱目》記載其功效為能“治傷暑吐下泄露痢，噎膈反胃，痞滿吐酸”等，主治嘔吐、泄瀉等癥。石榴皮為石榴科植物石榴的干燥果皮，能澀腸止瀉，主治久瀉、久痢。近年來，草豆蘧和石榴皮抗癌作用得到證實，本發明人經過大量的各配方比例的研究和實驗，最后獲得了本發明的最佳藥物比例組合物，并證明了其對癌癥化療相關性腹瀉有極好的療效并能同時對化療增效，由此完成了本發明。發明內容
本發明提供的一種天然藥物組合物，由草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質以重量計按2-7: 5-8: 3-4: 4-6的比例組成。
上述天然藥物組合物，其中草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質的用量比例是7: 8: 4: 6。
其中，草豆蘧石榴皮水煎`濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物可通過本領域技術人員公知的常規方法提純獲得，常規方法獲得的這些成分或商業購得的成分組成的本發明的天然藥物均能獲得相同的療效。
優選地，上述天然藥物組合物中草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物的制備方法是:
按照配伍比例為1-4: I取草豆蘧、石榴皮，蒸餾水浸泡lh，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，70°C減壓干燥，即得。上述天然藥物組合物中草豆蘧乙酸乙酯提取物的制備方法是:將干燥的草豆蘧粉碎，過20-40目篩，用70%工業乙醇加熱回流提取3次，每次2h，減壓回收溶劑得干浸膏，浸膏用熱水稀釋成混懸液后，放至室溫，乙酸乙酯萃取，回收溶劑，干燥，粉碎，過篩，即得。上述天然藥物組合物中石榴皮乙醇提取物制備方法是:干燥石榴皮，粉碎，過篩，60%乙醇浸提30min，過濾，減壓濃縮，浸膏冷凍干燥，即得。上述天然藥物 組合物中石榴皮鞣質制備方法是:干燥石榴皮，粉碎，過篩，50 %丙酮回流提取2h，過濾，濾渣50 %丙酮重新回流提取一次，合并兩次的提取液，旋轉蒸發除去溶劑，得到的粘稠液體，放置冰箱中預凍48h，冷凍干燥即得。本發明還提供了該天然藥物組合物的優選的制備方法，包括:(I)草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物的制備按照配伍比例為1-4: I取草豆蘧、石榴皮，蒸餾水浸泡lh，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，70°C減壓干燥，即得。(2)草豆蘧乙酸乙酯提取物的制備將干燥的草豆蘧粉碎，過20-40目篩，用70%工業乙醇加熱回流提取3次，每次2h，減壓回收溶劑得干浸膏，浸膏用熱水稀釋成混懸液后，放至室溫，乙酸乙酯萃取，回收溶劑，干燥，粉碎，過篩，即得。(3)石榴皮乙醇提取物制備干燥石榴皮，粉碎，過篩，60%乙醇浸提30min，過濾，減壓濃縮，浸膏冷凍干燥，即得。(4)石榴皮鞣質制備干燥石榴皮，粉碎，過篩，50%丙酮回流提取2h，過濾，濾渣50%丙酮重新回流提取一次，合并兩次的提取液，旋轉蒸發除去溶劑，得到的粘稠液體，放置冰箱中預凍48h，冷凍干燥即得。(5)按比例選取草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質，均勻混合，即得。上述天然藥物組合物的制備方法，還包括:將步驟(5)制得的產品進一步通過常規的制藥手段制成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規格的膠囊或片劑。本發明天然藥物組合物在抗化療相關性腹瀉及抑制腫瘤方面的有益效果如下:1、本發明天然藥物組合物，在伊立替康導致小鼠腹瀉模型的研究表明:對于伊立替康所致小鼠的腹瀉反應有明顯的對抗作用。2、證明了本天然藥物組合物能增強化療藥物對腫瘤的抑制作用，采用了小鼠腫瘤模型，觀察該天然藥物組合物與環磷酰胺聯合對小鼠體內腫瘤的抑制作用。研究表明:該天然藥物組合物能明顯增加環磷酰胺對于腫瘤的抑制作用。
3、本發明人獨創地將草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質進行組合，并通過大量實驗確定這些組分之間的用量配比，使該組合物發揮協同作用，經過反復實驗研究，本發明的天然藥物組合物各組分之間的比例在2-7: 5-8: 3-4: 4-6時產生協同作用，增效明顯，對副作用起到非常好的效果，尤其在各組分的用量比例是7: 8: 4: 6時尤其明顯，這是本發明人付出大量創造性勞動而獲得的，本領域普通技術人員僅僅通過公開的內容無法簡單獲得這種配比以及最佳用量比例。
4、該天然藥物組合物草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質各組分均可通過常規手段獲得，其中組分如石榴皮鞣質還可通過商業購得，這樣的組合物具有獲得方便、成本較低的效果，也是發明人通過創造性勞動方獲得的兼具極佳療效和較高工業實用性的產品。
具體實施方式
下面通過實施例和試驗例進一步闡述本發明天然藥物組合物的制備，以及其在抗腹瀉和抗腫瘤中應用的有益效果。
實施方案
第一步:各種提取物的制備
(I)草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物的制備
按照配伍比例為1-4: I取草豆蘧、石榴皮，蒸餾水浸泡lh，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，70°C減壓干燥，即得。
(2)草豆蘧乙酸乙酯提取物的制備
將干燥的草豆蘧粉碎，過20-40目篩，用70%工業乙醇加熱回流提取3次，每次2h，減壓回收溶劑得干浸膏，浸膏用熱水稀釋成混懸液后，放至室溫，乙酸乙酯萃取，回收溶劑，干燥，粉碎，過篩，即得。
(3)石榴皮乙醇提·取物制備
干燥石榴皮，粉碎，過篩，60%乙醇浸提30min，過濾，減壓濃縮，浸膏冷凍干燥，即得。
(4)石榴皮鞣質制備
干燥石榴皮，粉碎，過篩，50%丙酮回流提取2h，過濾，濾渣50%丙酮重新回流提取一次，合并兩次的提取液，旋轉蒸發除去溶劑，得到的粘稠液體，放置冰箱中預凍48h，冷凍干燥即得。
第二步:制劑的制備
(I)本發明天然藥物組合物膠囊制劑的制備
分別稱取上述步驟制備的草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物28mg、草豆蘧乙酸乙酯提取物32mg、石榴皮乙醇提取物16mg與石榴皮鞣質24mg，同時稱取淀粉395mg、硬脂酸鎂5mg,均勻混合,填充成膠囊。
(2)本發明天然藥物組合物片劑的制備
分別稱取上述步驟制備的草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物28mg、草豆蘧乙酸乙酯提取物32mg、石槽皮乙醇提取物16mg與石槽皮鞋質24mg,同時稱取淀粉295mg、乳糖IOOmg,均勻混合，用濕法制粒、干燥，整粒后與5mg硬脂酸鎂混合，壓成片劑。藥效及藥理學資料:在下述試驗例子中組合物為:草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質的用量比例為7: 8: 4: 6。發明人對上述各成分用量比例在2-7: 5-8: 3-4: 4-6之間時的多種配比組合獲得的組合物進行了與上相同的實驗，均發現在這種用量范圍內的天然藥物組合物能獲得很好的協同作用，對癌癥化療相關性腹瀉能起到很好的效果并對癌癥的治療有增效作用。以下是優選的實施方式獲得的藥效學資料:試驗例1:天然藥物組合物治療化療相關性腹瀉作用的藥效學研究1、試驗材料(I)草豆蘧，石榴皮，購于藥材市場。(2)小鼠，雄性，實驗前自由進食飲水。2、試驗方法:將小鼠隨機分為5組，每組5只，A組為模型組，B組為草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物10g.kg-1 (相當于含生藥量)，C組為草豆蘧乙酸乙酯提取物10g.kg-1 (相當于含生藥量)，D組石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質按2: 3比例混合10g.kg—1 (相當于含生藥量)，E組為本發明的天然藥物組合物10g.kg4(相當于含生藥量)，伊立替康腹腔注射給藥(75mg/kg)，每天I次，連續4天，復制化療相關性腹瀉模型。B、C、D、E組連續用相應提取物灌胃8天，將小鼠置于代謝籠，籠底鋪白色濾紙以觀察大便情況，并且觀察小鼠肛周情況及鼠尾糞便污染情況，結合棉簽刺激肛門排便，每日觀察記錄2次。腹瀉程度標準評分如下:0分 大便正常或沒有；1分:輕度腹瀉，大便可見輕微濕軟；2分:中度腹瀉，大便較濕且不成型。并且有輕度肛周著色；3分，重度腹瀉，水樣便并伴有重度肛周著色。3、實驗結果與模型組比較，草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物組化療相關性腹瀉的程度低于模型組，而本發明的天然藥物組合物組腹瀉發生率明顯減輕。結果見表1.
表I本發明組合物對小鼠化療相關性腹瀉發生率及評分影響
權利要求
1.一種減少癌癥化療相關性腹瀉并對治療癌癥起增效作用的天然藥物組合物，其特征在于該組合物由草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質以重量計按2-7: 5-8: 3-4: 4-6的比例組成， 其中草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物的制備方法是: 按照配伍比例為1-4: I取草豆蘧、石榴皮，蒸餾水浸泡lh，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，700C減壓干燥，即得； 其中草豆蘧乙酸乙酯提取物的制備方法是: 將干燥的草豆蘧粉碎，過20-40目篩，用70%工業乙醇加熱回流提取3次，每次2h，減壓回收溶劑得干浸膏，浸膏用熱水稀釋成混懸液后，放至室溫，乙酸乙酯萃取，回收溶劑，干燥，粉碎，過篩，即得； 其中石榴皮乙醇提取物的制備方法是: 干燥石榴皮，粉碎，過篩，60%乙醇浸提30min，過濾，減壓濃縮，浸膏冷凍干燥，即得； 其中石榴皮鞣質的制備方法是: 干燥石榴皮，粉碎，過篩，50 %丙酮回流提取2h，過濾，濾渣50%丙酮重新回流提取一次，合并兩次的提取液，旋轉蒸發除去溶劑，得到的粘稠液體，放置冰箱中預凍48h，冷凍干燥即得。
2.如權利要求1所述的天然藥物組合物，其特征在于其中草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質的用量比例是7: 8: 4: 6。
3.如權利要求1或2的天然藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括: (1)草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物的制備 按照配伍比例為1-4: I取草豆蘧、石榴皮，蒸餾水浸泡lh，加熱煎煮，絹布過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，70°C減壓干燥，即得； (2)草豆蘧乙酸乙酯提取物的制備 將干燥的草豆蘧粉碎，過20-40目篩，用70%工業乙醇加熱回流提取3次，每次2h，減壓回收溶劑得干浸膏，浸膏用熱水稀釋成混懸液后，放至室溫，乙酸乙酯萃取，回收溶劑，干燥，粉碎，過篩，即得； (3)石榴皮乙醇提取物的·制備 干燥石榴皮，粉碎，過篩，60%乙醇浸提30min，過濾，減壓濃縮，浸膏冷凍干燥，即得； (4)石榴皮鞣質的制備 干燥石榴皮，粉碎，過篩，50 %丙酮回流提取2h，過濾，濾渣50 %丙酮重新回流提取一次，合并兩次的提取液，旋轉蒸發除去溶劑，得到的粘稠液體，放置冰箱中預凍48h，冷凍干燥即得； (5)按比例選取草豆蘧石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蘧乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質均勻混合，即得。
4.如權利要求3所述的天然藥物組合物的制備方法，其特征在于還包括:將步驟(5)制得的產品進一步通過常規的制藥手段制成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規格的膠囊，或將按濕法制粒工藝制成含天然藥物組合物IOOmg或200mg規格的片劑。
5.如權利要求1-2任一項所述的天然藥物組合物在制備減少癌癥化療相關性腹瀉反 應并對治療癌癥起增效作用的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種天然藥物組合物、其制備方法及其在制備癌癥化療中減毒增效藥物中的用途，該天然藥物組合物由草豆蔻石榴皮水煎濃縮提取物、草豆蔻乙酸乙酯提取物、石榴皮乙醇提取物與石榴皮鞣質按2-7∶5-8∶3-4∶4-6的比例組成，該組合物對由癌癥化療相關性腹瀉有極好的療效并能同時對癌癥化療起增效作用。
文檔編號A61P1/12GK103230559SQ20131013247
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月8日 優先權日2013年4月8日
發明者張宗升 申請人:張宗升