專利名稱：4－甲基環十五酮在制藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及4-甲基環十五酮在制藥領域中的用途。
本發明所提供的新用途是4-甲基環十五酮在制藥中的應用。
具體地說，本發明的新用途是4-甲基環十五酮作為制備治療失眠癥藥中的應用、在制備鎮痛藥中的應用及在制備治療急性心肌缺血藥中的應用。
通過4-甲基環十五酮的藥理試驗證明，在用于催眠時，藥物中4-甲基環十五酮的有效劑量為每日0.25～25mg/kg，其中優選劑量為2.5mg/kg。在用于鎮痛時，藥物中4-甲基環十五酮的有效劑量為每日2.5～25mg/kg，其中優選劑量為2.5mg/kg。在用于治療急性心肌缺血時，藥物中4-甲基環十五酮的有效劑量為每日3～6mg/kg，其中優選劑量為3mg/kg。
本發明的藥物可以采用現有制藥領域中的常規方法生產，需要的時候可以添加各種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，必要時還可以加入香味劑、甜味劑等。
本發明的藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜劑等多種形式。
本發明的優點在于對已知的化合物4-甲基環十五酮研究開發出了新的用途，即在制藥領域中的用途，尤其是在治療失眠癥藥及治療急性心肌缺血藥和鎮痛藥中的用途，開拓了4-甲基環十五酮的一個新的應用領域。
(11)常規心電圖機實施例1、催眠實驗將ICR小鼠按體重和性別隨機分為六組，第1組為對照組，ig(口服灌胃)2％吐溫-80溶液10ml/kg；第2組為佐匹克隆組，ig給藥佐匹克隆片2.5mg/kg；第3～6組為4-甲基環十五酮的各劑量組，ig給藥，第3組給藥4-甲基環十五酮的劑量為0.05mg/kg，第4組給藥4-甲基環十五酮的劑量為0.25mg/kg，第5組給藥4-甲基環十五酮的劑量為2.5mg/kg，第6組給藥4-甲基環十五酮的劑量為25mg/kg；第2～6組每天分別給藥一次，連續三天，于最后一次給藥后1小時內，腹腔注射閾上劑量的50mg/kg戊巴比妥鈉，以ip戊巴比妥鈉至小鼠翻正反射出現時間為睡眠潛伏期，以小鼠翻正反射出現至翻正反射消失時間為睡眠時間。記錄各組小鼠的睡眠潛伏期和睡眠時間，t檢驗比較各組間的差異。
實驗結果如表1所示表1.4-甲基環十五酮對閾上劑量戊巴比妥鈉致小鼠睡眠時間的影響

所有數據以均數±標準差表示；與對照組比*P＜0.05，**P＜0.01.
從表中可以看出，4-甲基環十五酮的劑量為0.05mg/kg時，沒有催眠作用；4-甲基環十五酮的劑量為0.25～25mg/kg時，隨著其劑量的增加，可以使由于閾上劑量的戊巴比妥鈉致小鼠睡眠的時間，得到顯著延長，入睡潛伏期顯著減少，表明4-甲基環十五酮有顯著的催眠作用。
實施例2、鎮痛實驗將ICR小鼠按體重和性別隨機分為五組，第1組為對照組，ig 2％吐溫-80溶液10ml/kg；第2組為阿司匹林組，ig給藥阿司匹林片；第3～5組為4-甲基環十五酮的各劑量組，ig給藥，第3組給藥4-甲基環十五酮的劑量為0.25mg/kg，第4組給藥4-甲基環十五酮的劑量為2.5mg/kg，第5組給藥4-甲基環十五酮的劑量為25mg/kg；第2～5組每天分別給藥一次，連續三天，于最后一次給藥后1小時內，腹腔注射濃度為0.6％的醋酸，每只小鼠注射0.2ml，以ip醋酸至小鼠扭體反應出現時間為疼痛潛伏期，觀察并記錄各組小鼠的疼痛潛伏期、10min、10～15min和15min內的扭體次數，t檢驗比較各組間的差異。實驗結果如表2所示表2.4-甲基環十五酮對化學刺激性疼痛的影響

所有數據以均數±標準差表示；與對照組比*P＜0.05，**P＜0.01.
從表中的數據可以看出，4-甲基環十五酮的劑量為0.25mg/kg時，沒有鎮痛作用；4-甲基環十五酮的劑量為2.5～25mg/kg時，可以使由于醋酸所致的小鼠疼痛潛伏期的時間，得到顯著延長，15min內出現的扭體次數顯著減少，表明4-甲基環十五酮有顯著的鎮痛作用。
實施例3、抗急性心肌缺血實驗將48只SD大鼠，隨機分為6組第1組為空白對照組，第2組為模型組，第3組為陽性藥對照組，第4～6組為4-甲基環十五酮的各劑量組。空白對照組和模型組，在SD大鼠的腹腔處注射等體積溶媒，陽性藥對照組在SD大鼠的腹腔處注射硝酸甘油(0.8mg/kg)，第4～6組分別在SD大鼠的腹腔處注射1.5、3、6mg/kg的4-甲基環十五酮。各組在上述注射給藥20min后，再在SD大鼠的腹腔處注射25％烏拉坦麻醉藥，劑量為1g/kg，然后將SD大鼠背位固定，將心電圖機的針狀電極插入SD大鼠的四肢皮下，用心電圖機描記正常心電圖(標準二導聯，1mv＝10小格，紙速25mm/s)。然后，各組SD大鼠在腹腔給藥30min時舌下靜脈注射垂體后葉素lu/kg，并應在10s內注射完畢。這時，分別描記注射垂體后葉素后的瞬時、15s、30s、45s、1min、3min、5min、15min、30min的心電圖，觀察心電圖的變化情況，比較給藥前、后固定時間ST段抬高的差別，以心電圖ST段上移值來比較各給藥組與對照組的差異，結果用t檢驗法進行統計。實驗結果如表3所示表3.4-甲基環十五酮對腦垂體后葉素所致急性心肌缺血大鼠心電圖ST段偏移的影響(n＝8)

所有數據以均數±標準差表示；與對照組比*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01.
從表中的結果可以看出，模型組SD大鼠在舌下靜脈注射腦垂體后葉素15秒鐘后，心電圖ST段比對照組顯著抬高，在5分鐘時抬高最明顯，在注射腦垂體后葉素后30分鐘內ST段都顯著抬高，表明引起SD大鼠急性心肌缺血。4-甲基環十五酮腹腔注射單次給藥劑量為1.5mg/kg時，心電圖ST段與對照組相比顯著抬高，與模型組相比沒有差異，表明4-甲基環十五酮腹腔注射給藥劑量為1.5mg/kg時沒有抗心肌缺血作用。4-甲基環十五酮腹腔注射單次給藥劑量為3mg/kg和6mg/kg時，在注射腦垂體后葉素后30秒鐘內，心電圖ST段與對照組有顯著抬高，但與模型組比有顯著下降；在注射腦垂體后葉素后30秒鐘后到30分鐘內心電圖ST段與對照組相比沒有差異，與模型組相比有顯著下降，表明4-甲基環十五酮可明顯拮抗腦垂體后葉素所致SD大鼠心電圖ST段的抬高。該結果證明，當4-甲基環十五酮腹腔注射給藥劑量為3～6mg/kg時，有顯著的抗急性心肌缺血的作用。
權利要求
1.4-甲基環十五酮在制藥中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征是所述藥物是治療失眠癥的藥物。
3.如權利要求2所述的應用，其特征是所述治療失眠癥藥中的4-甲基環十五酮的劑量為每日0.25～25mg/kg。
4.如權利要求3所述的應用，其特征是所述劑量為每日2.5mg/kg。
5.如權利要求1所述的應用，其特征是所述藥物是鎮痛藥。
6.如權利要求5所述的應用，其特征是所述鎮痛藥中的4-甲基環十五酮的劑量為每日2.5～25mg/kg。
7.如權利要求6所述的應用，其特征是所述劑量為2.5mg/kg。
8.如權利要求1所述的應用，其特征是所述藥物是治療急性心肌缺血的藥物。
9.如權利要求8所述的應用，其特征是所述治療急性心肌缺血藥中4-甲基環十五酮的劑量為每日3～6mg/kg。
10.如權利要求9所述的應用，其特征是所述劑量為3mg/kg。
全文摘要
本發明公開了4－甲基環十五酮在制藥領域中的用途，尤其是在治療失眠癥的藥、治療急性心肌缺血藥和鎮痛藥中的用途，4－甲基環十五酮在治療失眠癥的藥物中的有效劑量為0.25～25mg/kg，在鎮痛藥中的有效劑量為2.5～25mg/kg，在治療急性心肌缺血藥中的有效劑量為3～6mg/kg。4－甲基環十五酮新的應用領域的開發，具有重要的實用價值。
文檔編號A61K31/122GK1429546SQ02159688
公開日2003年7月16日 申請日期2002年12月30日 優先權日2002年12月30日
發明者林健, 張永光, 黃敏, 魏峻峰, 張狀年, 郝萌 申請人:北京榮昌藥物研究院有限公司