專利名稱：一種無菌聚合創面覆蓋物敷料的制作方法
技術領域：
本發明屬于燒傷護創類醫療技術領域，特別涉及燒傷護創類醫療技術領域，具體涉及醫用濕性燒傷傷口敷料。
背景技術：
皮膚是人體的重要器官，由表皮和真皮及皮下組織部分組成，皮膚的基本功能有五個方面:保護功能、調節體溫功能、感覺功能、排汗功能、吸收功能。同時具有重要的物理、化學及生物屏障功能。燒傷是平時和戰時最普遍的皮膚創傷，燒傷的嚴重性是由燒傷的病因、大小及創傷的深度所決定的。皮膚創傷后引起的各種損害如:新陳代謝加劇、體溫下降、水分、血液和蛋白質的過度散失及內分泌和免疫系統的失調均與皮膚屏障作用的喪失有關。燒傷創面一般比較復雜較多容易染菌，給病原微生物創造了良好的營養繁殖環境，一旦感染不能有效控制創面將會加深引發深度轉型，感染菌群進入體內弓I發后續發生膿毒血癥，敗血癥發生，全身炎癥反應綜合癥以及多器官功能障礙綜合癥等繼發性病癥，加大了燒傷患者救治難度。傳統敷料如各種紗布、棉墊，其成本低，原料來源廣泛，質地柔軟,有較強的吸收能力并可防止創面滲液積聚，對創面有一定的保護作用。但傳統敷料具有很大的局限性，如對創面愈合無促進作用，無保濕作用，肉芽組織容易長入紗布網眼中致粘連結痂，且敷料滲透時易導致外源性感染等。傳統敷料已經不能完全滿足人們越來越高的生活需要，而高端醫用敷料的研究和發展正迫在眉睫，同時具有較廣的市場和前景。目前國內敷料產業品種單一，沒有形成系列產品，并且功能性欠缺，以低端產品為主，在高檔產品上缺乏競爭力。理想敷料應具備如下功能:防止創面水分和組織液血液的過度散失；抵御細菌的入侵，防止感染；與創面貼合良好，但不應與創面粘連以免更換敷料帶來創傷面的二次損傷；透濕、透氣并使創面處于濕潤但又沒有積液的環境；生物相溶性好，并最好具有能促進傷口愈合的功能。主要要求如 下:良好的屏障和機械性能；良好的生物相溶性。臨床上的創傷敷料常見，合成高分子敷料、泡沫型敷料、水凝膠敷料、天然高分子敷料。生物敷料:永久性覆蓋性脫細胞異體真皮基質敷料、低免疫原性組織工程皮膚、可吸收降解類支架生物敷料(豬皮敷料、牛膠原敷料、羊膜敷料)含藥敷料:藥物添加在以上涉及的敷料中去，以藥理作用為主的這類敷料。本發明涉及的是無免疫原性的高分子醫用敷料，針對的是臨床上的淺度與偏淺度的深度燒傷，創面為出發研發制備的，主要在臨床上適用于I度、淺或深II度燒傷創面的愈合、皮膚缺損組織修復、褥瘡、皮膚慢性潰瘍面用醫療產品。自1962年英國倫敦大學科學家George Winter博士提出密閉濕潤環境有利于傷口愈合，對上皮細胞增殖遷移具有促進作用，同時減少瘢痕增生治療特點。各種新式敷料得到了廣泛發展，水凝膠敷料就是其中非常重要的一種分支。大量研究表明，水凝膠敷料具有密閉保濕、柔軟可以明顯緩解疼痛，且更換敷料時不會破壞已愈合的傷口組織等優點，并且水凝膠空間架構以及良好的親水性能，可以在創面提供引流組織液作用，改善愈合面的微環境，促進傷口愈合方面有獨特的優勢。交聯步驟與產品功能密切相關常見有化學交聯、循環冷凍交聯和輻照交聯是目前常用的水凝膠制備方法。另一類合成高分子水凝膠,通常用水溶性乙烯單體如:丙烯酰胺(acrylamide),甲基丙烯酸-2-輕乙酯(2-hydroxyethylmethacrylate), N-乙烯基卩比咯燒酮(vinylpyrrolidone)及PVA等與二烯類化合物形成交聯高分子。另外,所用的添加劑有:抗氧化劑(Vc等)；潤濕劑(PEG、PPG等)。為了增強水凝膠的機械性能，所用的增強劑有:甘油。合成高分子水凝膠沒有免疫原性，易于制備，材料組成穩定，價格便宜。在1983年時已有Geistlich & SonsC0.產品商業化。但是化學交聯制備的水凝膠通常殘余未反應的單體、交聯劑和引發劑等，需要復雜的純化處理才能使用，殘留的引發齊U、交聯劑一般具有強烈的刺激性及細胞毒性。凍融交聯是由Peppas最早報導的一種非常有效的制備聚乙烯醇(PVA)水凝膠的方法。制備工藝繁瑣，不宜產業化生產。1989年波蘭科學家Rosiak等人發明了輻照制備水凝膠傷口敷料。凝膠形成與滅菌可同時進行；操作簡便，成本低。該方法制得的水凝膠具有較好的溶脹度。

發明內容
本發明的目的是設計一種臨床實用性強，換藥無痛，并且可加速創面修復愈合的醫療產品。涉及的兩種交聯共制方法，兩種針對性的制劑，而兩種敷料即可保護、加快創面愈合同時為臨床換藥節省效率與時間，不粘連復雜創面特性對患者來說換藥不產生任何疼痛最為理想敷料。外觀半固體凝膠，片狀凝膠。凝膠顏色分為透明、綠色、黃棕色、半透明凝膠。殼聚糖:殼聚糖(chitosan) 是一種可降解吸收的天然高分子生物材料，是甲殼素(chtln)的脫乙酰基衍生物。20世紀70年代以后，甲殼素和殼聚糖的特殊的醫用價值被人們逐漸發現，它可以被用做藥物緩釋劑、抗凝劑、手術可吸收縫合線等，同時還具有免疫調節。水溶性衍生物，能殺菌、抗炎，并具有促進真皮層成纖維細胞生長的作用，作為高分子多糖，都具有優良的成膜性，被廣泛應用于藥物緩釋載體；其膜作為可吸收性生物材料也已經愈來愈受到人們的重視。以殼聚糖和羧甲基殼聚糖為成膜材料制備的涂膜劑為黏稠狀液體，涂抹后能在皮膚或黏膜表面形成薄膜。其抗菌機制表現為以下兩個方面:殼聚糖具有陽離子性質，它能與細菌細胞的表面帶有負電荷的大分子基團結合，從而附著于細菌細胞表面，破壞細胞壁，使細菌的呼吸功能與代謝功能受到抑制而致死；低分子量的殼聚糖能穿透細胞壁，進入病菌細胞的內部，抑制病菌細胞中RNA和蛋白質的合成，從而抑制病菌細胞的生長。水溶性殼聚糖(chitosan, CS)是一種陽離子多糖，同時它具有保護創面,對燒傷創面常見菌群具有殺滅作用。與其他高分子聚合物的不同之處在于其顯著的溶脹性能，其大量的親水基團，如-OH、-C0NH2、-COOH等，能夠吸收并保持大量水分，使質量增加，體積增大，保水量增加。這類天然高分子水凝膠具有良好的生物相溶性及生物功能性外。在創面的愈合中起到重要作用。主要缺點是力學性能稍差，各批制劑產品的均一性不好，所以一般不單獨使用。本發明所述水溶性殼聚糖優選脫乙酰度95 100%。聚乙烯醇:聚乙烯醇(PVA)是自然界中一類的水溶性高分子聚合物，其親水性好、來源豐富，與人體組織具有高度的相容性。它無毒、無副作用、無降解，化學性質穩定，具有良好的彈性，含水量高，易于成形等特點。聚乙烯醇(PVA)水凝膠是一種常見醫用高聚物水凝膠，具有吸水量高，且反應性良好等特點，經過物理或化學處理，它的機械強度及化學穩定性會顯著提高、抗生物降解性能增強，又因為PVA水凝膠材料生物相溶性好、對生物活性物質毒性低，價廉易得等一系列優點，是一種可應用于發酵工業、醫藥工業、食品工業、化學工業、環境保護等眾多領域具有發展潛力的高分子材料。在醫藥方面可用作傷口敷料、藥物釋放載體、組織工程人造軟組織等領域。本發明所述聚乙烯醇優選高醇解型聚乙烯醇，優選分子量在12 15萬，醇解度為98 100%。藻酸鹽:醫用膜成份為藻酸鹽，是在海藻中提取的天然多糖碳水化合物天然纖維素。凝膠敷料為傷口愈合提供理想的濕潤環境，促進傷口愈合，緩解傷口疼痛。材料特性:安全無毒性，可安全使用。高吸濕性:藻酸鹽醫用膜可吸收相當于自身重量的11倍液體。止血性:藻酸鹽醫用膜接觸傷口滲液釋放Ca2+，能促進凝血酶原激活物的形成，加速血凝過程。成膠性網狀凝膠。可在傷口營造一個利于組織生長的微環境微酸、無氧或低氧、適度濕潤。協助促進創面生長因子釋放，刺激細胞增殖，提高表皮細胞的再生能力和細胞移動，促進傷口愈合。抑菌性:密封性好，使傷口與外界細菌隔絕；有害細菌被固定在纖維內部，有效抑制了有害細菌繁殖且減少細菌與創面接觸的機會；濕潤、微酸的環境有利于機體中性粒細胞發揮作用，增強局部殺菌能力，降低感染發生率。減少局部疼痛:表面形成的水凝膠體有效保護神經末稍，避免外界刺激；不易與傷口粘連，易移除，減少傷口疼痛。減少疤痕形成:由于對創面無刺激，無損傷，所以疤痕形成少。材料廣泛應用于創面修復類醫療產品。本發明所述藻酸鹽優選高粘度藻酸鹽，更優選500 IOOOmpa.S。低聚麥芽糖:低聚異麥芽糖(Isomaltaligosaccharides)是指葡萄糖之間至少有一個以上以α (I —6)糖苷鍵結合而成的單糖數在2 10不等的一類低聚糖，又稱分枝低聚糖。低聚異麥芽糖能有效的促進人體內有益細菌-雙歧桿菌的生長繁殖，故又稱為“雙歧桿菌生長促進因子”，簡稱“雙歧因子”。經多年臨床與實際應用表明，雙歧桿菌有許多保健功能.鑒于低聚異麥芽糖的上述功能特性，該糖是一種新型的優良的食品添加劑醫藥輔料，采用酶工程技術生產新型低聚糖具有十分廣闊的前景，對于該糖特點一般的細菌、酵母、霉菌都不能利用，同時兼具良好的成膜性、高保濕性和無毒副作用。成膜與抑菌作用:低聚異麥芽糖為難發酵性糖，不易被病原菌分解利用且其具有一定的成膜性，30%以上濃度成膜后可抑制青霉素生長。改性后的低聚異麥芽糖，其柔韌性、成膜性大大提高，并且具有了較強地抑菌性能，改性物I %濃度成膜后足以完全抑制青霉、聚端孢等病原真菌的生長，改性活性基團的加入，而使其具有了明顯的殺菌抑菌作用。低聚麥芽糖低濃度即可能抑制微生物的繁殖而使制品達到長期保存的目的。安全性:低聚異麥芽糖的最大無作用量在2g/kg體重以上。對于低聚異麥芽糖粉，老鼠經口投與急性毒性LD50為4g/kg體重以上，與低毒性蔗糖(LD50為29.8/kg體重)和麥芽糖(LD50為26.7/kg體重)相比較，它是極其安全的。明膠:主要組成 為氨基酸組成相同而分子量分布很寬的多肽分子混合物，分子量一般在幾萬至十幾萬。明膠既具有酸性，又具有堿性，是一種兩性物質，明膠的膠團是帶電的，在電場作用下，它將向兩極中的某一極移動。明膠分子結構上有大量的羥基，另外還有許多羧基和氨基，這使得明膠具有極強的親水性。明膠不溶于有機溶劑，不溶于冷水，在冷水中吸水膨脹至自身的5 10倍，易溶于溫水，冷卻形成凝膠，溶點在24 28°C之間，其溶解度與凝固溫度相差很小，易受水份、溫度、濕度的影響而變質。明膠含有內氨酸、甘氨酸、脯氨酸及羥脯氨酸等人體所需的18種氨基酸。本發明中優選食用級藥用級明膠。卡波姆Carbopol 940:聚羧乙烯高分子共聚物，在水中溶脹后可形成透明的半固體狀物質。制備優良凝膠劑的新輔料。卡波姆具有優良的增稠性、凝膠性、粘合性、乳化性、懸浮性和成膜性。作為增稠齊U、乳化劑，在醫藥工業中，利用本品的懸浮能力，能有效地懸浮不溶輔助治療組份，形成一個均勻分散體系。羧甲基纖維素鈉:在醫藥工業中可作針劑的乳化穩定劑，成膜劑增稠劑，本發明利用其作為增塑劑。羧甲基纖維素鈉:在醫藥工業中可作針劑的乳化穩定劑，成膜劑增稠劑，本發明利用其作為增塑劑。甘油是良好的保濕劑，故在處方中又加入了少量的甘油加以保濕。薄荷腦，薄荷腦系由薄荷的葉和莖中所提取，白色晶體，分子式CltlH2tlO15薄荷腦和消旋薄荷腦均可用作牙膏；香水；飲料和糖果等的賦香劑。在醫藥上用作刺激藥，作用于皮膚或粘膜，有清涼止癢作用在處方中作為清涼劑。為了達到更好的臨床效果可以選擇添加輔助治療成分縮合型鞣質:具收斂性，夕卜用于創傷、灼傷，可使創傷后滲出物中蛋白質凝固，形成痂膜，可減少分泌和防止感染，鞣質能使創面的微血管收縮，有局部止血作用。鞣質能凝固微生物體內的原生質，故有較強抑菌作用，有些鞣質還具有具抗病毒，具較強的還原性，可清除生創傷面的超氧自由基，減少自由基損加速傷創面修復。此外，鞣質還有抗變態反應、改善創周炎癥反應、軟化創傷皮膚防治瘢痕生成等作用。

可以選擇添加適當的外觀調節劑為葉綠素銅鈉鹽、茶黃素添加量可以為0.02% (g)。另外，可以選擇添加適當的輔助透皮吸收促進劑，透皮吸收促進劑可以選自合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發油類花椒油和丁香油中的一種或多種，透皮吸收促進劑添加量可以為5 15g。本產品水凝膠(hydrogel)為高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶脹交聯狀態的半固體，具有三維網狀結構，考慮其缺點就是相對較低的機械強度，這可以通過交聯、結晶、聚合物互穿網絡(IPNs)及與其它材料復合等方法加以改善，但目前最受重視的是輻照交聯滅菌同步完成。基于以上高分子無免疫原性醫用材料，發明設計研發醫用濕性燒傷傷口敷料這一
女口
廣叩ο醫用濕性燒傷傷口敷料具有自身黏附性，可與創面皮膚高度密合，通過水凝膠獨特的高分子網狀結構中含有的可揮發性自由水，降低創面表皮溫度，使神經感受器敏感程度降低從而起到緩解疼痛作用，也為創面提供了一個濕潤的愈合環境。整個凝膠敷料使外環境與創面阻斷隔絕，避免了外環境病原微生物進入創面可能引發的交叉感染，且空間網狀結構所具有的良好的透氣性能可以避免厭氧菌在創面繁殖，從而為創面提供了一個無菌的濕性舒適的愈合環境。
應用醫用天然與合成醫用高分子材料附和制得的醫用濕性燒傷傷口敷料在國內外的發展已有數十年，其安全性、有效性已經得到充分的驗證，而且，其生產工藝也日趨成熟。在國內外市場中，幾種主要的水凝膠敷料為=ConvaTee的DuoDerm Coloplast的Comfeel ；Hollister 的 Restore ；Smith-Nephew United 的 IntraSite 及 Replicare0 該發明與國內同類產品的對比分析，本公司生產的醫用濕性燒傷傷口敷料在產品的技術指標、使用要求等方面均能達到相關要求，同時產品質量可靠，臨床效果好實用性強的特點。醫用濕性燒傷傷口敷料由水凝膠和一次性推托盤組成。其中水凝膠由醫用高聚物材料組合物配方構成:殼聚糖、聚乙烯醇、藻酸鹽、低聚異麥芽糖、卡波姆、明膠、羧甲基纖維素鈉、甘油、薄荷腦。可以選擇添加輔助治療成分縮合鞣質。并選擇添加適量的外觀調節劑和透皮吸收劑。組合物制備醫用濕性燒傷傷口敷料。用于I度、淺II度、深II度燒傷外敷冷卻降溫以減輕腫脹或疼痛，提供濕性閉合愈合環境促進燒燙傷創面愈合。醫用濕性燒傷傷口敷料優選比例。針對凝膠的凝膠分數、溶脹度、溶脹動力學過程以及流變性能進行了測試和分析，并研究了各組分含量配比進行了深入研究。半固體凝膠:以上定量以不同比例構成，通過濕熱滅菌，可以得到性能好無菌醫療產品，是理想無定形創面覆蓋用醫用濕性燒傷傷口敷料。片狀凝膠:在半固體凝膠優選配比中引入冷凍聯合輻照交聯，使得成為機械強度高的護創敷料。制備過程步驟:稱量、溶解、真空脫泡、交聯灌裝、成品。用反復凍融與輻射法制備了醫用濕性燒傷傷口敷料。對凝膠的凝膠分數、溶脹度、溶脹動力學過程以及流變性能進行了測試和分析，并研究了各組分含量比例、增塑劑及輻照劑量對水凝膠性能的影響。實驗發現，水凝膠的凝膠分數隨輻照劑量的增大而增大，但在高劑量時由于聚合物分子的交聯與降解過程達到動態平衡而趨于飽和；雖然添加縮合鞣質、低聚麥芽糖、卡波姆、優選透皮吸收劑可以增強水凝膠的抗菌性、添加增塑劑可以顯著提高水凝膠的飽和溶脹度，但隨著透皮吸收劑含量的增加，凝膠分數會逐漸減小，且凝膠的強度也會大幅度下降。可見合理選取組方材料含量和輻照劑量是制備性能優越、強度適中的水凝膠傷口敷料的關鍵。以凝膠性能表征中凝膠分數；飽和溶脹度；通過優選實驗對敷料的處方及制備工藝進行優化，輻照混合溶液可以得到不溶性的聚合物網絡水凝膠敷料，是敷料的凝膠分數隨溶液組成和輻射劑量的變化關系。可以看出，隨著處方中殼聚糖透皮吸收促進劑的含量的增加凝膠分數相應減少降低，這是因殼聚糖低濃度輻照時是一種降解型聚合物，而透皮吸收促進劑可以分散交聯點位，其含量增加時體系的交聯度會下降。在同樣配比的情況下減少相應比例，隨輻照劑量的增大凝膠分數相應增加，但在27kGy 35kGy以上時出現飽和。優選配方比例劑量時的加入可使形成的水凝膠敷料結構適中，因而易于吸水，有助于提高溶脹度，聚合物分子網絡將逐漸趨于密實，水的滲透和聚合物分子鏈的伸展將變得適合臨床適用設計理念。綜上所 述延續了半固體凝膠最佳工藝數據。機械性能與臨床實用性等出發篩選配比的在經冷凍交聯與輻照兩個制作關鍵點，設計得到片狀產品，性能優越、強度適中，機械性能強的臨床效果好的醫用濕性燒傷傷口敷料。本發明的敷料包含:
殼聚糖10 30g
聚乙烯醇30 80g
藻酸鹽5 IOg
低聚異麥芽糖5 15g
卡波姆 Carbopol 940 2 6g明膠2 5g
羧甲基纖維素鈉 5 IOg甘油10 30g
薄荷腦0.01 0.2g
注射用水至IOOOg此外，還可以選擇添加縮合鞣質、外觀調節劑和/或透皮吸收劑。縮合鞣質的添加量可以為15 60g,例如15g，20g, 25g，30g, 35g，40g, 45g，50g, 55g或60g。外觀調節劑可以選自葉綠素銅鈉鹽和/或茶黃 素，添加量可以為0.02%。(g/g)。透皮吸收促進劑可以選自合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發油類花椒油和丁香油中的一種或多種，添加量可以為5 15g。可以根據需要，將敷料制備成適合不規則特殊部位燒傷創面修復的無定形敷料或者是固體片狀可隨型剪切燒傷護創敷料。所述半固體(無定形)敷料產品包含:
殼聚糖10 20g
聚乙稀醇30 60g
藻酸鹽5 IOg
低聚異麥芽糖10 15g
卡波姆 Carbopol 940 2 5g明膠2 5g
羧甲基纖維素鈉 5 IOg甘油10 20g
薄荷腦0.01 0.2g此外，還可以選擇添加上述的縮合鞣質、外觀調節劑和/或透皮吸收劑。優選的，縮合鞋質的添加量可以為15 50g,例如15g,20g,25g,30g,35g,40g,45g或50g。外觀調節劑可以選自葉綠素銅鈉鹽和/或茶黃素，添加量可以為0.02%。(g/g)。透皮吸收促進劑可以選自合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發油類花椒油和丁香油中的一種或多種，添加量可以為5 15g。最后注射用水至IOOOg0 I型:IOOOg即100管。所述半固體(無定形)敷料產品的制備方法:(I)稱取處方量的殼聚糖、明膠、增塑劑羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、縮合鞣質(如需要)加入注射用水至所需計量于室溫下攪拌至完全潤濕。之后于90°C下攪拌0.5h Ih待水凝膠完全溶脹后，趁熱過濾，去除聚乙烯醇不溶物，得A溶液備用。
(2)稱取處方量的低聚異麥芽糖、藻酸鹽、卡波姆Carbopol 940、保濕劑甘油、清涼劑薄荷腦加入適量注射用水于90°C下攪拌0.5h使其完全溶解，熱濾去除不溶物，得B溶液。(3)室溫下攪拌A溶液，緩緩加入B溶液，使其充分混合，將混合液于90°C下繼續攪拌0.5h后，靜置，高壓飽和蒸汽濕熱滅菌條件采用121°C *15min滅菌過真空濾脫氣泡。(4)將滅菌后的水凝膠50 70°C時候，在百級凈化環境下灌裝在藥用鋁箔軟管中封口。關鍵工藝:A凝膠溶液在制作凝膠的過程中，要確保溶液中的兩溶質在加熱時全部溶解。勻速沿一個方向攪拌A溶液，將B溶液緩緩少量加入A溶液中、濕熱滅菌同步完成。所述片狀敷料產品包含:
殼聚糖15 30g
聚乙烯醇50 80g
藻酸鹽5 IOg
低聚異麥芽糖5 IOg
卡波姆 Carbopol 940 2 6g
明膠2 4g
羧甲基纖維素鈉5 IOg
甘油10 30g
薄荷腦0.01 0.2g此外，還可以選擇添加上述的縮合鞣質、外觀調節劑和/或透皮吸收劑。優選的，縮合鞋質的添加量可以為20 60g,例如20g, 25g, 30g, 35g, 40g, 45g, 50g, 55g或60g。外觀調節劑可以選自葉綠素銅鈉鹽和/或茶黃素，添加量可以為0.02%。(g/g)。透皮吸收促進劑可以選自合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發油類花椒油和丁香油中的一種或多種，添加量可以為5 15g。最后注射用水至IOOOg0 II型:IOOOg即10片片狀敷料產品的制備方法:(I)稱取處方量的殼聚糖、明膠、增塑劑羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、縮合鞣質(如需要)加入適量注射用水于室溫下攪拌至完全溶解。之后于90°C下攪拌0.5 Ih待水凝膠完全溶脹后，趁熱過濾，去除聚乙烯醇不溶物，得A溶液備用。(2)稱取處方量的低聚異麥芽糖、藻酸鹽、卡波姆Carbopol 940、保濕劑甘油、清涼劑薄荷腦。透皮吸收促進劑加入注射用水于60 70°C下攪拌0.5h使其完全溶解，熱濾去除不溶物，得B溶液。(3)室溫下攪拌A溶液，緩緩加入B溶液，使其充分混合，將混合液于90°C下繼續攪拌0.5h后，靜置，過濾真空脫氣泡。(4)將熱凝膠灌裝在推托盤內，封裝于_20°C下極冷0.5h，37 60°C解凍20 30min,重復3 6次，后在27kGy 35kGy輻射劑量下輻照進行交聯滅菌。包裝后即得成品O 醫用濕性燒傷傷口敷料產品性能潮濕條件下的阻菌性:按照YY/T 0471.5接觸性創面敷料試驗方法第5部分阻菌性潮濕條件下的阻菌性步驟測定。半固體敷料:樣品處理方法取醫用濕性燒傷傷口敷料若干，厚度3_為阻菌樣品備用。片狀敷料:樣品制備方法取醫用水凝膠敷料剪切為5cmX 5cm阻菌樣品備用。試驗中的肉湯瓶中應無粘質沙雷菌生長。生物學評價試驗:1、細胞毒性試驗:按照GB/T 16886.12規定的方法制備實驗樣品，其他實驗步驟按照GB/T 16886.5規定的方法測定，樣品制備方法:取醫用濕性燒傷傷口敷料取20g，浸入IOOml生理鹽水lh±0.2h，浸提條件制成高溫(121°C ±2°C )浸出液備用。另取醫用濕性燒傷傷口敷料取20g，浸入IOOml生理鹽水24h，浸提條件制成低溫浸出液(37°C ±2°C )備用。結果細胞毒性反應應不大于2分。2、致敏試驗:按照GB/T 16886.12規定的方法制備實驗樣品，其他實驗步驟按照GB/T16886.10規定的最大劑量方法測定。樣品制備方法:按照固體樣品應用描述，取醫用濕性燒傷傷口敷料,20g試驗材料備用。應無致敏反應。3、皮內反應試驗:按照GB/T 16886.12規定的方法制備實驗樣品，其他實驗步驟按照GB/T 16886.10規定的附錄B其他刺激試驗方法測定。樣品制備方法:取醫用濕性燒傷傷口敷料取20g，浸入IOOml注射用水lh±0.2h，浸提條件制成高溫(121°C ±2°C )浸出液備用。另取醫用濕性燒傷傷口敷料取20g，浸入IOOml注射用水24h，浸提條件制成低溫浸出液(37°C ±2°C )備用。原發性刺激指數(PU)不大于0.4。醫用濕性燒傷傷口敷料動物模型試驗1、燒傷模型的制備:取SD大鼠90只雌雄各半，體重220±40g，適應環境一周乙醚麻醉后用10%硫化鈉脫電剃毛刀去大鼠背部毛發，面積為6X10cm2，后按體重分層隨機分成9組，空白組、半固體敷料組、無定形敷料組。按照《大鼠燙傷模型的制作》所述造模方法腹腔注射3%戊巴比妥鈉40mg/kg。麻醉固定背部皮膚暴露放置在電熱恒溫水浴鍋上皮膚浸泡在80±0.5°C水中持續15s燙傷后立即用紗布揩干水潰造成約8% TBSA的深II度燒傷創面2、治療給藥方法:每只大鼠持續3天注射青霉素，進行抗感染治療。除空白組以外I 2h內分別完成對各組動物的燒傷部位貼敷或涂布無定形敷料約2 3_醫用濕性燒傷傷口敷料治療組觀察創面采取每日或隔日換藥。適當包扎防止敷料脫落。3、創面愈合指標:創面愈合情況分別于造模24h、4d、6d、8d、10d、12d、16d、18d、20d用卡尺測量創面面積。
權利要求
1.種敷料，其特征在于，包含: 殼聚糖10 30g 聚乙烯醇30 80g 藻酸鹽5 IOg 低聚異麥芽糖5 15g 卡波姆 Carbopol 940 2 6g 明膠2 5g 。 羧甲基纖維素鈉 5 IOg 甘油10 30g 薄荷腦0.01 0.2g 注射用水至IOOOg
2.根據權利要求1所述的敷料，其特征在于，包含: 殼聚糖10 20g 聚乙烯醇30 60g 藻酸鹽5 1Og 低聚異麥芽糖10 15g 卡波姆Carbopol 940 2 5g 或包含: 明膠2 5g 羧甲基纖維素鈉 5 IOg 甘油10 20g 薄荷腦0.01 0.2g 殼聚糖15 30g 聚乙稀醇50 80g 藻酸鹽5 IOg 低聚異麥芽糖5 1Og 卡波姆 Carbopol 940 2 6g 。 明膠2 4g 羧甲基纖維素鈉5 IOg 甘油10 30g 薄荷腦0.01 0.2g
3.根據權利要求1或2所述的敷料，其特征在于，還含有15-60g的縮合鞣質，或者含有15-50g的縮合鞣質，或者含有20-60g的縮合鞣質。
4.根據權利要求1-3任一項所述的敷料，其特征在于，進一步包含透皮吸收促進劑，優選合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發油類花椒油和丁香油中的一種或多種。
5.根據權利要求4所述的敷料，其特征在于，透皮吸收促進劑為5-15g。
6.根據權利要求1-5任一項所述的敷料，其特征在于，進一步包含外觀調節劑，優選外觀調節劑為葉綠素銅鈉鹽、茶黃素。
7.根據權利要求6所述的敷料，其特征在于，以重量比例計，外觀調節劑的含量為0.02%0。
8.根據權利要求1-7任一項所述的敷料，其特征在于，所述敷料是適合不規則特殊部位燒傷創面修復的無定形敷料或者是固體片狀可隨型剪切燒傷護創敷料。
9.權利要求1-8任一項所述敷料的制備方法，其特征在于，敷料為無定形敷料，包括如下步驟: (1)按重量稱取殼聚糖、明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇加入注射用水至所需計量于室溫下攪拌至完全潤濕，攪拌待水凝膠完全溶脹后，過濾，去除不溶物，得A溶液備用； (2)按重量稱取低聚異麥芽糖、藻酸鹽、卡波姆Carbopol940、甘油、薄荷腦加入適量注射用水于攪拌使其完全溶解，熱濾去除不溶物，得B溶液； (3)室溫下攪拌A溶液，緩緩加入B溶液，使其充分混合，將混合液繼續攪拌后，靜置，滅菌過真空濾脫氣泡； (4)冷卻并灌裝。
10.權利要求1-8任一項所述敷料的制備方法，其特征在于，敷料為固體片狀敷料，包括如下步驟: (1)稱取殼聚糖、明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇加入注射用水至所需計量于室溫下攪拌至完全潤濕，攪拌待水凝膠完全溶脹后，過濾，去除不溶物，得A溶液備用； (2)稱取低聚異麥芽糖、高粘度藻酸鹽、卡波姆Carbopol940、甘油、薄荷腦加入適量注射用水于攪拌使其完全溶解，熱濾去除不溶物，得B溶液； (3)室溫下攪拌A溶液，緩緩加入B溶液，使其充分混合，將混合液繼續攪拌后，靜置，過濾真空脫氣泡 (4)將熱凝膠灌裝在推托盤內，封裝于_20°C下極冷，37-60°C解凍20_30min，重復3_6次，后在27kGy-35kGy輻射劑量下輻照進行交聯滅菌。
11.根據權利要求9或10所述制備方法，其特征在于，在步驟(I)中加入權利要求3所述重量的縮合鞣質。
12.權利要求1-8任一項所述敷料在制備治療創面修復(一種無菌聚合創面覆蓋物-醫用濕性燒傷傷口敷料)中的用途。
全文摘要
無菌聚合創面覆蓋物-醫用濕性燒傷傷口敷料及其制備方法與應用。敷料包含殼聚糖10-30g、聚乙烯醇30-80g、藻酸鹽5-10g、低聚異麥芽糖5-15g、卡波姆9402-6g、明膠2-5g、羧甲基纖維素鈉5-10g、甘油10-30g、薄荷腦0.01-0.2g。可以選擇添加治療顯著的縮合鞣質15-60g，而且可以選擇添加透皮吸收促進劑或外觀調節劑。可以制成適合不規則特殊部位創面的無定形敷料，也可以制成固體片狀可隨型剪切敷料。采用凍融與輻照技術聯合交聯制備，克服了現有技術的不足。本發明敷料具有良好生物相溶性，無毒、無致敏，機械強度舒適度高，貼附期長換藥不粘連；阻抑菌作用的無抗原性保護屏障。
文檔編號A61L26/00GK103083713SQ201210524970
公開日2013年5月8日 申請日期2012年12月10日 優先權日2012年12月10日
發明者朱寧文 申請人:江蘇華億細胞組織工程有限公司