專利名稱：血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于治療心血管等疾病的藥物，特別是涉及血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利。
卡托普利臨床上用于治療高血壓和充血性心力衰竭，但其制備較復雜，且易氧化及有巰基的特殊臭味。酰托普利[1-(3-乙酰基-2-D-甲基丙酰)--脯氨酸]在卡托普利專利(US4,046,889,1977)中作為一個中間體，該專利于1995年8月到期。經聯(lián)機檢索，未發(fā)現(xiàn)有涉及酰托普利生物活性的報道。 本發(fā)明的目的旨在克服卡托普利不足之處，提供一種制備簡單、質量穩(wěn)定、無特殊臭味而有生物活性的酰托普利。
本發(fā)明通過將酰托普利制成片劑、穩(wěn)定性試驗和與治療作用有關的主要藥效學和動物毒性、毒理等實驗來實施的。
一、酰托普利片劑的制備處方 1000片用量用量百分比酰托普利 30.00g20—50％
乳糖 40.00g30—60％淀粉 10.00g5—20％硬脂酸鎂 1.00g 0.1—1.5％5—10％淀粉漿 適量 適量制備工藝將酰托普利、乳糖和淀粉一起磨成細粉，過80目篩，混合均勻，加7％淀粉漿制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂，用6.5mm沖頭壓片，每片含酰托普利30mg。
崩解度測定按中國藥典規(guī)定方法測定，結果為崩解度時限2—3分鐘，符合中國藥典規(guī)定。
溶出度測定取批號為890405的片劑，按中國藥典規(guī)定的方法測定，其結果如下15分 30分含量 104.79％ 105.34％標準誤1.68 1.59變異系數(shù) 1.60 1.51二、酰托普利原料及片劑的初步穩(wěn)定性和特定穩(wěn)定性試驗原料本品原料藥在遮光密閉的條件下室溫放置，按常規(guī)測定方法考核3個月，其質量無顯著變化。
本品原料藥在紫外輻射或潮濕環(huán)境中，相關雜質有上升趨勢，應注意包裝的密閉和避光。
片劑1、酰托普利片劑在37℃、相對濕度為75％、放置3個月的加速試驗結果表明，按本發(fā)明處方及工藝制成的片劑用棕色瓶裝、蠟封口，含量基本不變，崩解度，硬度及色澤基本無變化，穩(wěn)定性良好。
2、酰托普利片置培養(yǎng)皿中，并暴露在太陽光下15日，結果含量基本不變，崩解度、硬度及色澤均無改變，用TLC和HPLC檢查未發(fā)現(xiàn)新的雜質斑點。
3、酰托普利片置紫外光下照射15日，測定結果為含量、硬度、崩解度、色澤均無變化，用TLC和HPLC檢查無新的雜質斑點。
4、酰托普利片暴露于溫度為60℃、相對溫度為100％的恒溫箱中，3日、5日無變化，10日時片劑變軟、變黃、含量下降，TLC和HPLC檢查出現(xiàn)雜質斑點，并有異味產生。
三、與治療作用有關的主要藥效學試驗1、對RHD的急性降壓試驗對狹窄一側腎動脈形成的腎血管型高血壓犬(RHD)進行試驗，并用卡托普利作陽性對照，結果表明酰托普利與卡托普利降壓作用相似，二者降壓作用無明顯差異。
2、對RHD連續(xù)10日的降壓試驗連續(xù)10日給藥，并用卡托普利作陽性對照，結果等劑量的酰托普利與卡托普利降壓作用相似。
3、酰托普利血藥濃度與降壓效應的關系研究上述對RHD的急性降壓試驗結果表明，在給藥2小時后血藥濃度開始增加，此時血壓逐漸降低；2—4小時血藥濃度達峰，血壓下降最大。
4、血管緊張素II與降壓效應的關系研究上述對RHD的急性降壓試驗結果表明，高血壓犬口服酰托普利2，6小時后血管緊張素濃度明顯降低，與同劑量的卡托普利無明顯差異。
四、酰托普利藥代動力學研究酰托普利經體外、靜脈注射和口服給藥后均迅速轉化成卡托普利。
五、酰托普利一般藥理學研究酰托普利經狗口服和靜脈注射給藥后的研究表明，對神經、心血管和呼吸系統(tǒng)均無反常變化。
六、動物急性毒性試驗按常規(guī)急性毒性試驗，結果如下大鼠，口服 LD50＞59/Kg，靜脈注射 LD50＞2g/kg小鼠，口服 LD50＞59/kg，靜脈注射 LD50＞2g/kg七、特殊毒理試驗1、按常規(guī)Ames試驗，結果呈陰性2、按常規(guī)微核試驗，結果呈陰性3、按常規(guī)致畸試驗，結果呈陰性與卡托普利相比，由于酰托普利為合成卡托普利的原料，故具有制備工藝簡單，生產成本低，不易氧化、質量穩(wěn)定及無卡托普利巰基特殊臭味的優(yōu)點。動物藥代動力學研究結果表明，酰托普利口服后可被酯酶水解成卡托普利。上述藥效學及動物實驗研究表明，它與卡托普利呈相同的降壓效應，急性毒性試驗二者具有相同的LD50值。綜上所述，酰托普利為一新的血管緊張素轉化酶抑制劑，它將成為一個治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常等心血管疾病以及治療偏頭痛、糖尿病腎衰竭和記憶力衰退等疾病的新藥。
權利要求
1.一種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利，其特征是可在體內轉化成活性成分、發(fā)揮治療作用。
2.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利，其特征是可冶療高血壓、充血性心力衰竭，心絞痛和心律失常等心血管疾病。
3.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利，其特征是可治療偏頭痛、糖尿病腎衰竭和記憶力衰退等疾病。
4.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利，其特征是片劑處方組成為酰托普利20—50％，乳糖30—60％，淀粉5—20％，硬脂酸鎂0.1—1.5％，5—10％淀粉漿適量。
全文摘要
血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利為合成卡托普利的原料，具有制備工藝簡單，生產成本低、不易氧化、質量穩(wěn)定及無卡托普利巰基特殊臭味的優(yōu)點。本發(fā)明通過片劑制備、穩(wěn)定性、藥效學、動物毒性、毒理等試驗顯示，酰托普利口服后可被酯酶水解成卡托普利，呈相同的降壓效應，將成為一個治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常等心血管疾病以及冶療偏頭痛、糖尿病腎衰竭和記憶力衰退等疾病的新藥。
文檔編號A61K31/40GK1127113SQ95111518
公開日1996年7月24日 申請日期1995年1月20日 優(yōu)先權日1995年1月20日
發(fā)明者謝美華, 王毅誠, 高達敏, 錢麟興, 張君瑋 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院