專利名稱：噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物及其用于治療癌癥的用途的制作方法
噁唑并[5, 4-b]吡啶-5-基化合物及其用于治療癌癥的用途p38 MAP激酶是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶,其屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶超家族。該激酶會被細胞外應(yīng)激(例如熱、紫外線和滲透性應(yīng)激)以及炎癥性刺激(例如脂多糖)激活。當被激活時，P38 MAP激酶會將細胞內(nèi)的蛋白底物磷酸化，所述底物調(diào)節(jié)致炎細胞因子腫瘤壞死因子a (TNFa )、白介素-1 β (IL-1 β )、白介素6 (IL_6)和白介素8 (IL_8)的生物合成。這些細胞因子涉入許多慢性炎癥性障礙的病理學(xué)。慢性炎癥是癌癥發(fā)展的一種關(guān)鍵風(fēng)險因素。例如，p38 MAP激酶途徑是卡波西氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒(KSHV)的靶標，所述KSHV導(dǎo)致慢性炎癥和肉瘤的發(fā)展。另外，由p38 MAP激酶調(diào)節(jié)的細胞因子(諸如IL-8)已經(jīng)涉入驅(qū)動與腫瘤生長有關(guān)的血管生成。促分裂原活化蛋白激酶-蛋白激酶2 (或PMAPKAPK2)的磷酸化形式還是p38 MAP激酶途徑中的激酶，并且可以被p38 MAP激酶直接活化。MAPKAPK2的小鼠敲除研究顯示細胞因子產(chǎn)生的減少，這提示MAPKAPK2可以是炎癥應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且還可以是抗炎和/或癌癥治療的潛在靶標(W02005120509)。在本領(lǐng)域中已經(jīng)公開了用于治療抗炎疾病的氮雜苯并噻唑基p38 MAP激酶抑制劑(例如，W02007016392)。另外，在本領(lǐng)域中已經(jīng)公開了用于治療癌癥的氮雜苯并咪唑基p38MAP激酶抑制劑(例如，W02005075478)。此外，W0200917822公開了可用作PI3激酶抑制劑的咪唑基噁唑化合物和噁唑并[4，5-b]吡啶-6-基化合物。但是，某些p38 MAP激酶抑制劑或細胞因子抑制劑可能具有生物利用度和吸收問題，所述問題會限制它們的體內(nèi)作用和治療用途。另外，某些P38 MAP激酶抑制劑可能呈現(xiàn)出對患者不利的毒理學(xué)效應(yīng)(特別是胃腸毒性)，并包含患者藥物-藥物相互作用的風(fēng)險。因此，需要替代性的細胞因子抑制藥物。優(yōu)選地，這樣的化合物能夠以提高的效能和更大的生物利用度抑制P38 MAP激酶。優(yōu)選地，這樣的化合物還具有改善的毒理學(xué)特性(特別是胃腸毒性)和降低的患者藥物-藥物相互作用風(fēng)險。本發(fā)明提供了新穎的噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基化合物，其可能作為單一藥劑在臨床應(yīng)用中用于治療癌癥，特別是卵巢癌和/或多發(fā)性骨髓瘤。此外，本發(fā)明提供了新穎的噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基化合物，其可能與另一種治療劑(諸如舒尼替尼)聯(lián)合地在臨床應(yīng)用中用于治療癌癥，特別是腎癌。另外，本發(fā)明的化合物是有效的P38 MAP激酶抑制劑(癌細胞中的ρ38α、ρ38β和p38 MAP激酶信號傳遞)，且與某些以前已知的p38 MAP激酶抑制劑相比，可能具有改善的毒理學(xué)特性(特別是胃腸毒性)和降低的患者藥物-藥物相互作用風(fēng)險。本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是2-[5-(2，4_二氟苯基)-4-[2-[[(lS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-1Η-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其是結(jié)晶性的2-[5-(2，4-二氟苯基)-4-[2-[[(IS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖樣(Cu輻射，λ= 1.54060Α)包含在15.06(2 Θ ±0.2。)處的峰和一個或多個在19.94、10.31和20.78(2 Θ ±0.2° )處的峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其是結(jié)晶性的2-[5-(2，4-二氟苯基)-4-[2-[[(IS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖樣(Cu輻射，λ= 1.54060Α)包含在13.73(2 Θ ±0.2。)處的峰和一個或多個在16.54、22.87和18.57(2 Θ ±0.2° )處的峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是5-[2_環(huán)丙基-5-(2，4-二氟苯基)-1Η-咪唑-4-基]-N-[(IS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]噁唑并[5，4-b]吡啶-2-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是5-[5-(2，4-二氟苯基)-2-(3_甲基氧雜環(huán)丁-3-基)-1H-咪唑-4-基]-N-[(IS)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]噁唑并[5，4_b]吡啶-2-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是[1-[5-(2，4- 二氟苯基)-4-[2-[ [ (IS) -2-乙氧基-1-甲基-乙基]氨基]噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]環(huán)丙基]甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.—種藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相組合的根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物或鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其另外包含一種或多種治療劑。
10.一種治療哺乳動物的癌癥的方法，所述方法包括:給需要這樣的治療的哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物或鹽，其中所述癌癥選自卵巢癌和多發(fā)性骨髓瘤。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。
13.一種治療腎癌的方法，所述方法包括:給需要這樣的治療的哺乳動物施用有效量的與舒尼替尼相組合的根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物或鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中與舒尼替尼以同時的、分開的或相繼的組合施用所述化合物或鹽。
15.用于治療中的根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物或鹽。
16.用于治療癌癥的根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物或鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16使用的化合物或鹽，其中所述癌癥是卵巢癌。
18.根據(jù)權(quán)利要求16使用的化合物或鹽，其中所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。
19.與舒尼替尼以同時的、分開的或相繼的組合用于治療癌癥的根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物或鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19使用的化合物或鹽，其中所述癌癥是腎癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于治療癌癥的噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物。
文檔編號A61P35/00GK103221415SQ201180058009
公開日2013年7月24日 申請日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者D.A.科亞特斯, R.吉爾摩爾, J.A.馬丁, E.M.馬丁德拉納瓦 申請人:伊萊利利公司