專(zhuān)利名稱(chēng)：新的咪唑衍生物及其制法、所得的新中間體、作為藥物的應(yīng)用和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的咪唑衍生物、它們的制備方法、所獲得的新中間體、它們作為藥物的應(yīng)用以及含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的目的是式(Ⅰ)化合物
式中A代表包含3、4或5個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)殘基或由包含6-12個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)殘基，這些基團(tuán)為飽和或不飽和的，并且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧和可任意地被氧化的氮和硫原子的雜原子，R代表最多含有6個(gè)碳原子的并且可被任意地取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表a)氫原子、鹵素原子、下列基團(tuán)之一羥基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、最多含12個(gè)碳原子的酰基或酰氧基、游離的、成鹽的或酯化的羧基、巰基，b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，這些基團(tuán)為直鏈或支鏈的、最多含有6個(gè)碳原子并且可以任意地被取代，c)芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，其中的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基最多含有6個(gè)碳原子，其中的芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并且可以任意地被取代，d)基團(tuán)
式中R6和R7或者R8和R9相同或不同，代表-氫原子，-最多含有6個(gè)碳原子并且可任意地被鹵素原子、羥基或最多含有6個(gè)碳原子的烷氧基取代的烷基或鏈烯基，-芳基或芳基烷基，其中的直鏈或支鏈烷基最多含有6個(gè)碳原子，其中的芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并且可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子;羥基;硝基;最多含有6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基;游離的、成鹽的或酯化的羧基，-(CH2)m-SO2-X-R14，式中，m代表0-4的整數(shù)，而X-R14代表NH2，或者X代表-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-或一個(gè)單鍵，R14代表可被任意取代的烷基、鏈烯基和芳基，或者，R6和R7或者R8和R9分別與它們所連的氮原子一起形成含有5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并且可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子;羥基;硝基;最多含有6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基;游離的、成鹽的或酯化的羧基，或者R8和R9可相同或不同，代表最多含有6個(gè)碳原子的羧酸的酰基衍生物或其中的烷基最多含6個(gè)碳原子、而芳基最多含8個(gè)碳原子的烷基或芳基磺酰基，這些基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子或最多含有6個(gè)碳原子的烷基的取代基取代，e)-(CH2)m-SO2-X-R14基團(tuán)，式中m，X和R14具有上述意義，R5代表最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)亞烷基，Y代表-Y1-B-Y2基團(tuán)，式中Y1代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)芳基或由含8-10個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，并且可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自可由R1、R2、R3和R4代表的基團(tuán)的基團(tuán)取代，B代表Y1和Y2之間的一個(gè)單鍵，或者下列二價(jià)基團(tuán)之一-CO-、-O-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-(CH2)n-，式中n為1-3的數(shù)，Y2如下定義當(dāng)B代表上述所定義的任一基團(tuán)，但不代表單鍵時(shí)，那么Y2可與Y1相同或不同，代表對(duì)Y1定義的基團(tuán)，或者，如果B代表一個(gè)單鍵，那么Y2代表氫原子、氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基，
應(yīng)該理解，當(dāng)A、R5和Y分別代表下列基團(tuán)時(shí)，B代表-CO-NH-或其中n代表2或3的-O-(CH2)n-A可任意地被一個(gè)或兩個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代的苯基鹵素原子、可任意地被取代的烷基、烷氧基、酰基、游離羧基或被5個(gè)氟原子取代的苯基，R5-CH2-，YY1-B-Y2基團(tuán)，其中，Y1代表未取代的苯基，Y2代表在鄰位上被可任意成鹽的游離羧基或四唑基或三氟甲基-磺酰氨基取代的、并可任意地含有選自鹵素原子、最多含4個(gè)碳原子的烷基、硝基和甲氧基的第二個(gè)取代基的苯基，所述式(Ⅰ)化合物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式以及它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。
在式(Ⅰ)及下述各式所示的化合物中-術(shù)語(yǔ)“單環(huán)基團(tuán)和由稠環(huán)組成的基團(tuán)”是指飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，應(yīng)該理解，上述定義的雜環(huán)基團(tuán)可以含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，并且當(dāng)這些雜環(huán)基團(tuán)含有一個(gè)以上的雜原子時(shí)，這些雜環(huán)基團(tuán)的雜原子可以相同或不同;
-術(shù)語(yǔ)“單環(huán)基團(tuán)”優(yōu)選表示含有5或6個(gè)環(huán)節(jié)的基團(tuán)，這樣，對(duì)于A來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“單環(huán)殘基”最好是指基團(tuán)的含3或4個(gè)環(huán)節(jié)的殘基;
在飽和單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)中，可提及的有，例如，環(huán)己烷基和環(huán)戊烷基或還可以是環(huán)庚烷基;
在不飽和單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)中，可提及的有，例如，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基和碳環(huán)芳基如苯基;
在飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)中，可提及的有，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基;
在不飽和的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)中，可提及的有芳基，例如下述基團(tuán)噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、氮雜
基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基如δ2-吡咯啉基、咪唑啉基如δ2-咪唑啉基、吡唑啉基如δ3-吡唑啉基，以及這些基團(tuán)可以含有的雜原子的位置異構(gòu)體，例如，下述基團(tuán)異噻唑基或異噁唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基(1，2，3-或1，3，4-三唑基)、氰基三唑基、羧基三唑基、甲氧羰基三唑基、三氟甲基三唑基;
-術(shù)語(yǔ)“由稠環(huán)組成的基團(tuán)”優(yōu)選是指含有8-14個(gè)環(huán)節(jié)的基團(tuán)，這樣，術(shù)語(yǔ)“由稠環(huán)組成的殘基”最好是指環(huán)的含有6-12個(gè)環(huán)節(jié)殘基;
在由飽和的碳環(huán)稠環(huán)組成的基團(tuán)中，可提及的有，例如，雙環(huán)〔4.4.0〕癸基、雙環(huán)〔4.4.1〕十一烷基;
在由不飽和的碳環(huán)稠環(huán)組成的基團(tuán)中，可提及的有芳基，例如，萘基和菲基;
在由飽和的雜環(huán)稠環(huán)組成的基團(tuán)中，可提及的有，例如，氧雜-1-螺〔4，5〕癸烷、四氫吡喃-2-螺環(huán)己烷、環(huán)己烷螺-2′-(四氫吡喃)或1，10-二氮雜-4-蒽基;
在由不飽和的雜環(huán)稠環(huán)組成的基團(tuán)中，可提及的有，例如，苯并噻吩基、萘并〔2，3-b〕噻吩基、1，2-二氫化茚、茚基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并噻嗪基、苯并噁嗪基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基或也可以是由上述定義的單環(huán)雜環(huán)組成的稠合多環(huán)體系例如呋喃并〔2，3-b〕吡咯或噻吩并〔2，3-b〕呋喃。
當(dāng)A代表含有3-4個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)殘基或代表由含有6-12個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的殘基時(shí)，由A構(gòu)成其殘基這些基團(tuán)分別包含5或6個(gè)環(huán)節(jié)或8-14個(gè)環(huán)節(jié)，它們可以是飽和或不飽和的、碳環(huán)或雜環(huán)應(yīng)該理解，這些基團(tuán)可以含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，并且當(dāng)這些雜環(huán)基團(tuán)含有一個(gè)以上雜原子時(shí)，這些雜環(huán)基團(tuán)的雜原子可以相同或不同，因此，可以用上述描述的基團(tuán)表示A構(gòu)成其殘基的這些單環(huán)雜環(huán)或由稠環(huán)組成的基團(tuán)。
在式(Ⅰ)化合物及下述有關(guān)化合物中-硫原子可以是亞砜或砜形式的氧化物;
-術(shù)語(yǔ)“直鏈或支鏈烷基”優(yōu)選表示下列基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，但也可以代表戊基或己基，特別是異戊基或異己基;
-術(shù)語(yǔ)“直鏈或支鏈鏈烯基”優(yōu)選代表乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、或丁烯基以及特別是丁烯-1-基或戊烯基;
-術(shù)語(yǔ)“直鏈或支鏈炔基”優(yōu)選代表乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基;
-術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”優(yōu)選代表氯原子，但也可以代表氟、溴或碘原子;
-術(shù)語(yǔ)“具有2-6個(gè)碳原子的酰基”優(yōu)選代表乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基、但也可以代表戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨甲酰基;
-術(shù)語(yǔ)“酰氧基”優(yōu)選代表含有上述酰基之一并與氧原子相連的基團(tuán)，例如，乙酰氧基或苯甲酰氧基;
-術(shù)語(yǔ)“酯化的羧基”優(yōu)選代表低級(jí)烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或芐氧羰基;
-術(shù)語(yǔ)“直鏈或支鏈烷氧基”優(yōu)選代表甲氧基或乙氧基，但也可代表丙氧基、異丙氧基、伯或仲或叔丁氧基;
-術(shù)語(yǔ)“直鏈或支鏈烷硫基”代表其中烷基可以為例如上述烷基的那些基團(tuán);烷硫基優(yōu)選代表甲硫基或乙硫基，但也可以代表丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、異戊硫基或異己硫基;
-術(shù)語(yǔ)“芳基”代表如上定義的芳基，它們是不飽和基團(tuán)，為單環(huán)或由稠環(huán)組成的，為碳環(huán)或雜環(huán)。應(yīng)該理解，雜環(huán)基團(tuán)可以含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，并且當(dāng)這些雜環(huán)基團(tuán)含有一個(gè)以上雜原子時(shí)，這些雜環(huán)基團(tuán)的雜原子可以相同或不同作為這樣的芳基的實(shí)例，可提及的是下列基團(tuán)苯基、萘基、噻吩基如噻吩-2-基和噻吩-3-基、呋喃基如呋喃-2-基、吡啶基如吡啶-3-基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-異噁唑基;含有至少一個(gè)選自硫、氮和氧的雜原子的稠合雜環(huán)，例如，苯并噻吩基如苯并噻吩-3-基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫茚基、吲哚基或嘌呤基。
芳基中，優(yōu)選的是苯基和四唑基。
這種芳基可以是任意取代的，例如，N-取代的吡咯基如N-甲基吡咯基、取代的3-或4-異噁唑基如3-芳基-5-甲基異噁唑-4-基，其中的芳基是，例如，苯基或鹵代苯基。
在芳基的取代基、特別是四唑的取代基中，還可以提及的有烷基、鏈烯基、至少有4個(gè)碳原子的烷氧基和烷氧烷基或芳基烷基，例如，可以被硝基、甲氧基、羥基、氨基或鹵素任意取代的芐基本身。
-術(shù)語(yǔ)“芳基烷基和芳基鏈烯基”是指其中的烷基、鏈烯基和芳基可以分別是上述的烷基、鏈烯基和芳基的那些基團(tuán);作為這樣的芳基烷基的實(shí)例，可提及的有下列基團(tuán)芐基、二苯甲基、三苯基甲基、嘧啶甲基或吡咯甲基，應(yīng)該理解，在非窮舉的上述基團(tuán)的實(shí)例中，烷基完全可以用乙基、丙基或丁基表示，例如在苯基乙基中;
作為芳基鏈烯基的實(shí)例，可提及的是其中烷基被鏈烯基代替的上述給出的芳基烷基的實(shí)例，例如苯乙烯基或苯基烯丙基，應(yīng)該理解，在這些基團(tuán)中，苯基完全可以由萘基或吡啶基代替，或者也可以由例如上述在非窮舉的芳基烷基中所定義的芳基之一代替。
上述定義的烷基、鏈烯基和炔基以及上述定義的烷硫基、芳基烷基和芳基鏈烯基中的烷基或鏈烯基可以是未取代的或帶有一個(gè)或多個(gè)選自例如下述的取代基鹵素原子如氯或溴(例如2-溴乙基);羥基;上述定義的芳基，即單環(huán)基團(tuán)或由碳環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)組成的基團(tuán)，應(yīng)該理解，上述定義的雜環(huán)基團(tuán)可以含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，并且當(dāng)這些雜環(huán)基團(tuán)含有1個(gè)以上雜原子時(shí)，這些雜環(huán)基團(tuán)中的雜原子可以相同或不同，該雜環(huán)基團(tuán)可以通過(guò)碳原子或適當(dāng)時(shí)通過(guò)氮原子連接;其中的芳基如上定義的芳基烷基;環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;環(huán)烯基例如可被取代的環(huán)己烯基，其中可提及的有1，3-二甲基環(huán)己烯基;上述定義的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，例如，在甲氧甲基或1-乙氧基乙基中;取代的烷氧基例如三鹵代烷氧基如三氟甲氧基等等;芳氧基例如苯氧基;芳烷氧基例如芐氧基;巰基;烷硫基例如甲硫基或乙硫基;取代的烷硫基例如三鹵代烷硫基如三氟甲硫基;芳硫基;芳烷硫基;氨基，例如在2-氨基乙基中的氨基;被一個(gè)或兩個(gè)選自例如上述定義的烷基、鏈烯基、芳基和芳基烷基取代的氨基，例如單烷基氨基如甲氨基或乙氨基、二烷基氨基如二甲氨基;硝基;氰基;疊氮基;羧基;酯化的羧基例如甲氧羰基或乙氧羰基;甲酰基;酰基例如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基;被例如上述定義的氨基或通過(guò)氮與酰基連接的環(huán)基取代的酰基，所述環(huán)基也可以任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫原子的雜原子并且如上所述;酰氧基例如乙酰氧基或丙酰氧基;氨甲酰基;取代的氨甲酰基例如低級(jí)N-單烷基氨甲酰基如N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基，低級(jí)N，N-二烷基氨甲酰基如N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基;N-(低級(jí)羥烷基)氨甲酰基例如N-(羥甲基)氨甲酰基、N-(羥乙基)氨甲酰基;低級(jí)氨甲酰基烷基例如氨甲酰基甲基、氨甲酰基乙基;鄰苯二甲酰亞氨基;酰氨基例如乙酰氨基或苯甲酰氨基;烷氧羰基氨基例如甲氧羰基氨基或乙氧羰基氨基;或芳烷氧基羰基氨基例如芐氧羰基氨基。
上述定義的芳基和芳氧基以及上述定義的芳基烷基和芳基鏈烯基中的芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的，其中取代基選自例如上述對(duì)烷基、鏈烯基和炔基所列的可能的取代基，例如，鄰氯苯基，而且它們也可以被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代烷基例如低級(jí)烷基如甲基、乙基，也可以是異丙基或叔丁基;鏈烯基;取代的烷基例如三鹵代烷基如三氟甲基;鏈烯基例如乙烯基或烯丙基;炔基例如炔丙基。
可用一個(gè)或多個(gè)在式(Ⅰ)產(chǎn)物和下述各式產(chǎn)物中限定的基團(tuán)的可能取代基代表的，特別是可用基團(tuán)
表示的氨基基團(tuán)是指其中兩個(gè)基團(tuán)與氮原子連接的那些基團(tuán)，所述兩個(gè)基團(tuán)可相同或不同，選自氫原子;上述定義的最好是給出單烷基一或二烷基氨基的烷基，其中的直鏈或支鏈烷基含有1-6個(gè)碳原子，特別是下列基團(tuán)甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、五氟乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基;上述定義的并且最好是由乙烯基和烯丙基代表的鏈烯基;上述定義的、碳環(huán)或雜環(huán)狀的芳基或芳基烷基，特別是苯基、芐基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氫吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基，這些基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)上述定義的基團(tuán)取代，例如，甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或芐基哌嗪基。
當(dāng)R6和R7以及R8和R9分別與它們所連的氮原子一起形成雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)為例如下列基團(tuán)之一吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、二氫吲哚基、嘌呤基、喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基;這些基團(tuán)可任意地被上述的取代基取代，特別是被選自下述的取代基取代氯和氟原子、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芐氧基、甲氧羰基、乙氧羰基，例如在甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或芐基哌嗪基中，在最后兩個(gè)基團(tuán)中，苯基和芐基如上面在芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基中所述的那樣是取代的。
可以用R8和R9表示的酰基如上所述，并且可以選自例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或氨甲酰基;可以用R8或R9表示的烷基或芳基磺酰基最好選自甲磺酰基、三氟甲磺酰基或?qū)妆交酋；?br> Y1和Y2可以代表上述對(duì)單環(huán)芳基定義的基團(tuán)或由稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，應(yīng)該理解，當(dāng)B代表單鍵時(shí)，Y2也可以代表氫原子、氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基，該酯化的羧基最好是低級(jí)烷基羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或芐氧羰基。
Y1或Y2可以相同或不同，代表可以任意地被一個(gè)或多個(gè)最好是選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子、羥基或硝基、烷基、鏈烯基、烷氧基、酰基及游離的、成鹽的或酯化的羧基，這些基團(tuán)最多含有6個(gè)碳原子，并如上所述。
式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽可以是例如與下述酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乙二酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗壞血酸、烷基單磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、烷基二磺酸例如甲二磺酸、α，β-乙二磺酸、芳基單磺酸例如苯磺酸以及芳基二磺酸。
式(Ⅰ)產(chǎn)物中的羧基可與堿成鹽，所述堿有，例如，無(wú)機(jī)堿如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺。
-(CH2)m-SO2-X-R14基團(tuán)可以代表，例如，下述基團(tuán)，其中(CH2)m表示由上述定義的直鏈烷基衍生而來(lái)的亞烷基例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，R14可以代表選自上述的烷基或鏈烯基或也是選自上述的對(duì)該基團(tuán)所述的芳基例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、四唑基;特別地，可由R14代表的烷基可任意地被選自上述的芳基取代形成芳基烷基。
如上對(duì)這些烷基、鏈烯基、芳基和芳烷基所指明的那樣，它們本身可以是取代的。當(dāng)R14為烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基時(shí)，其中可帶有的取代基中，應(yīng)該特別提及的是下列基團(tuán)
-SO2-NH-CO-NH-CH＝CH-CH3，式中，A和B可相同或不同，選自氫原子、苯基、吡啶基和吡啶基，
Y1或Y2代表的芳基可以被一個(gè)或多個(gè)選自R1、R2、R3和R4的基團(tuán)取代，特別是被基團(tuán)-NH-(CH2)m-SO2-X-R14和-CO-NH-(CH2)m-SO2-X-R14取代，其中(CH2)m-SO2-X-R14基團(tuán)可以帶有，例如，上述基團(tuán)。
Y1或Y2也可以被下述基團(tuán)取代游離的、酯化的或成鹽的羧基、氰基、甲酰基或四唑基、四唑烷基、最好是四唑乙基或四唑氨甲酰基。
所有上述基團(tuán)最好處在鄰位，并僅處在Y2基團(tuán)上。
以非窮舉的方式，可以給出下列基團(tuán)-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-C6H5，-NH-SO2-CF3，-NH-CH2-SO2-NH-C6H5，-CO-NH-SO2-C2H5，-CO-NH-SO2-CH3，-CO-NH-SO2-CH2-C6H5.
特別地，本發(fā)明的目的是上述式(Ⅰ)產(chǎn)物，其特征在于，可被下述a)、b)、c)、d)基團(tuán)帶有的取代基可相同或不同并且選自下列所述的一組基團(tuán)，其中a)、b)、c)、d)如下a)可被R代表的烷基、鏈烯基和炔基，b)可被R1、R2、R3和R4代表的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和烷硫基，c)可被R1、R2、R3和R4代表的芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基，d)R14可以代表的烷基、鏈烯基和芳基，所述的一組基團(tuán)為-鹵素原子、羥基、氰基、硝基、甲酰基、最多含有6個(gè)碳原子的酰基或酰氧基、苯甲酰基、游離的、成鹽的或被最多含6個(gè)碳原子的烷基酯化的羧基，-最多含有6個(gè)碳原子并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代的烷基和鏈烯基鹵素原子、羥基和最多含6個(gè)碳原子的烷氧基，-最多含6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，-芳基和芳基烷基，其中的直鏈或支鏈烷基最多含有6個(gè)碳原子，芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并且可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、硝基、烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基(這些基團(tuán)最多含有6個(gè)碳原子)、游離的、成鹽的或酯化的羧基的取代基取代，-基團(tuán)
式中R10和R11或者R12和R13可相同或不同，代表-氫原子，-最多含有6個(gè)碳原子的并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基和含最多6個(gè)碳原子的烷氧基取代的烷基或鏈烯基，-芳基或芳基烷基，其中的直鏈或支鏈烷基最多含有6個(gè)碳原子，其中的芳基代表含有5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子;羥基;硝基;烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基，這些基團(tuán)最多含6個(gè)碳原子;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;四唑基甲基;四唑基氨甲酰基，
或者，R10和R11或者R12和R13分別與它們所連的氮原子一起形成含有5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子;羥基;硝基;烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基，這些基團(tuán)最多含有6個(gè)碳原子;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;四唑甲基;四唑氨甲酰基，或者，R12和R13可相同或不同，代表最多含有6個(gè)碳原子的羧基的酰基衍生物，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
上述定義的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基可以帶有的取代基中，特別可以提及的有鹵素如氯和溴;羥基;酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨甲酰基;苯甲酰基;酯化的羧基，最好代表低級(jí)烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或芐氧羰基;烷基如甲基或乙基;氨基;取代的氨基例如單烷基氨基和二烷基氨基如甲氨基、乙氨基或二甲氨基;烷氧基如甲氧基、乙氧基或異丙氧基;芳基如苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、吲哚基或二氫吲哚基;芳基烷基如芐基或苯乙基;本身可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的上述定義的烷基、烷氧基和芳基，其中的取代基可相同或不同，選自例如由下列基團(tuán)形成的一組基團(tuán)羥基、直鏈或支鏈烷基或烷氧基，例如，甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基;取代的氨基例如單烷基氨基或二烷基氨基如甲氨基、乙氨基或二甲氨基。
因此，作為A構(gòu)成前述殘基的基團(tuán)實(shí)例，特別可以提及的有-含6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，例如，苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、哌啶子基和嗎啉代;
-含5個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，例如，呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基或吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基;
-由碳環(huán)或雜環(huán)稠合環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，例如，萘基、吲哚基、喹啉基或嘌呤基以及其雜原子如氮原子的位置異構(gòu)體如吲唑基或異喹啉基。
當(dāng)可被A表示的雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)氮原子時(shí)，所述氮原子可以是未取代的，或者一個(gè)或多個(gè)所述氮原子可以被例如下述基團(tuán)取代如上所述的含有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基或乙氧基、苯基或芐基，這些基團(tuán)本身可以被上述對(duì)芳基和芳基烷基所述的取代基取代，可提及的有，例如，甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或芐基哌嗪基。
A的優(yōu)選基團(tuán)中，可提及的有苯基、萘基、吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基。
更具體地講，本發(fā)明涉及相應(yīng)于式(Ⅰa)的上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，
式中-X4、X5、X6和X7定義如下或者都代表＝CH-基，或者其中的任何一個(gè)或兩個(gè)代表氮原子，而其它代表＝CH-基，-Ra代表正丁基或丁烯基，-R1a和R2a可相同或不同，選自下列各基團(tuán)組成的一組基團(tuán)氫原子;鹵素原子;羥基;巰基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基和烷硫基以及其中的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基最多含有6個(gè)碳原子的芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，這些芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基中的芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子，所有這些烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基都可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，選自鹵素原子、羥基、最多含有6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基、巰基、酰基、酰氧基、四唑基;游離羧基;被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;
-Y1a代表苯基，-Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-基，-Y2a的意義如下即，如果Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-，那么Y2a代表可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自R1a和R2a所代表的基團(tuán)取代的苯基，或者，如果Ba代表一個(gè)單鍵，那么Y2a代表氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基或四唑基，應(yīng)該理解，如果Ba代表一個(gè)單鍵，那么X4、X5、X6和X7中至少有一個(gè)不是次甲基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
更具體地講，本發(fā)明的目的是相應(yīng)于式(Ⅰa)的上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中X4、X5、X6、X7、Ra、R1a和R2a具有上述意義，而-Y1a代表苯基，-Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，-Y2a定義如下即當(dāng)Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-時(shí)，Y2a代表可任意地被下述基團(tuán)取代的苯基-(CH2)p-SO2-Xa-R14a基團(tuán)，其中p為0和1，Xa代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-或一個(gè)單鍵，R14a代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶基、苯基或芐基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;四唑基烷基;或四唑基氨甲酰基;其中的四唑基可任意地被烷基、鏈烯基、芳基烷基或烷氧基烷基取代，或者，當(dāng)Ba代表一個(gè)單鍵時(shí)，Y2a代表氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基、或四唑基，應(yīng)該理解，如果Ba代表一個(gè)單鍵，那么X4、X5、X6和X7中至少有一個(gè)不代表次甲基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
R1a和R2a可以為上述所有的基團(tuán)，例如為下述基團(tuán)當(dāng)R1a或R2a代表烷氧基時(shí)，該基團(tuán)可以代表甲氧基、乙氧基或異丙氧基;
當(dāng)R1a或R2a代表取代的烷基時(shí)，該基團(tuán)最好代表可任意地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的甲基、乙基、異丙基或叔丁基，其中所述取代基最好選自由下述基團(tuán)組成的一組基團(tuán)鹵素原子如溴、氯或氟，例如在三氟甲基中;羥基或含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如甲氧基、乙氧基或異丙氧基;
當(dāng)R1a或R2a代表酯化的羧基時(shí)，該基團(tuán)可以是例如甲氧羰基或乙氧羰基。
A代表的基團(tuán)中，可提及的有
對(duì)于各種環(huán)
，特別可以提及的是下述基團(tuán)
更具體地講，本發(fā)明的目的是上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中A代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基;R代表正丁基或丁烯-1-基;R1、R2、R3和R4中，有兩個(gè)代表氫原子，另外兩個(gè)可相同或不同，代表氫原子、羥基、最多含4個(gè)碳原子的烷基、游離的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;R5表示亞甲基;Y代表Y1-B-Y2，其中Y1代表苯基，B代表C-C單鍵或-CO-NH-，Y2代表氰基、游離的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基、吲哚基或可任意被游離的、成鹽的或酯化的羧基、四唑基、四唑基烷基、四唑基氨甲酰基取代的或被-(CH2)p-SO2-Xa-R14a取代的苯基，其中四唑基可任意地被烷基、鏈烯基或烷氧烷基取代，式-(CH2)p-SO2-Xa-R14a中，p代表0和1，Xa代表-NH-、NH-CO-NH、-NH-CO-或一個(gè)單鍵，R14a代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基、苯基或芐基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映體和非對(duì)映體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
更具體地講，本發(fā)明的目的是相應(yīng)于式(Ⅰb)的上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物
式中Rb代表正丁基或丁烯基;Z1、Z2、Z3中，一個(gè)代表硫原子，而其它兩個(gè)可相同或不同，代表次甲基＝CH-;R1b和R2b可相同或不同，代表氫原子;鹵素原子;羥基;巰基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基和烷硫基、以及芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，其中直鏈或支鏈烷基和鏈烯基最多含有6個(gè)碳原子，這些芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基中，芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子，所有這些烷基、鏈烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基都可任意地被一個(gè)或多個(gè)不同的或相同的取代基取代，所述取代基選自鹵素原子、羥基、最多含4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基、巰基、酰基、酰氧基;游離羧基;被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;Y1b代表苯基;Bb代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-;Y2b如下所述，即，如果Bb代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-，那么Y2b代表可任意被游離的、成鹽的或酯化的羧基取代的苯基、四唑基、四唑基甲基、四唑基氨甲酰基、-SO2-Xb-R14b，其中Xb代表一個(gè)單鍵或-NH-、-CO-和-NH-CO-，R14b代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基、苯基或芐基;或者，如果B代表一個(gè)單鍵，那么Y2b代表氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基，所述式(Ⅰb)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰb)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
更具體地講，本發(fā)明的目的是相應(yīng)于式(Ⅰ′b)的上述定義的式(Ⅰb)產(chǎn)物
式中，R′b代表正丁基;Z′1、Z′2和Z′3中，一個(gè)代表硫原子，而其它兩個(gè)可相同或不同，代表可任意被羥基或羧基取代的次甲基＝CH-，其中的羧基是游離的、成鹽的或被最多含有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;Z4代表游離的、成鹽的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基或四唑基，所述式(Ⅰ′b)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
在本發(fā)明的目的產(chǎn)物中，特別提及的是2-丁基-1-〔(4-羧基苯基)-甲基〕-1H-苯并咪唑-6-羧酸4-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕苯甲酸4-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-N-(1H-吲哚-4-基)苯甲酰胺4-〔(2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基)-甲基〕苯甲酸
4-〔(2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕苯甲酸4-〔(2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基)-甲基〕苯甲酸4′-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸2-丁基-1-((2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)-甲基)-6-羥基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
本發(fā)明的另一目的是上述式(Ⅰ)產(chǎn)物的制備方法，其特征在于使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，在分離式(Ⅳ′)中間體之后或不分離式(Ⅳ′)中間體的情況下，得到了式(Ⅳ)產(chǎn)物，
式中X代表氧原子或＝NH基團(tuán)，R15代表羥基或烷氧基或鹵素原子和NH2，R′具有上述對(duì)R定義的意義，其中可能存在的活性基團(tuán)可任意地用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，
式中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述對(duì)R1、R2、R3和R4指出的意義，其中可能存在的活性基團(tuán)可任意地用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，
式中R′、R1′、R2′、R3′和R4′具有上述意義，
式中R′、R1′、R2′、R3′和R4′具有上述意義，然后使式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅸ)產(chǎn)物
式中Hal代表鹵素原子，R5具有上述意義，Y′具有上述對(duì)Y指出的意義，其中的可能存在的活性基團(tuán)可任意地用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，
式中R′、R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述意義，或者，使式(Ⅵ)化合物與式(Ⅱ′)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅹ)產(chǎn)物，
式中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述對(duì)R1、R2、R3和R4指出的意義，其中可能存在的活性基團(tuán)可任意地用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，
式中R′和R15具有上述意義，
式中R′、R1′、R2′、R3′和R4′具有上述意義，然后，或者將式(Ⅹ)產(chǎn)物還原成式(Ⅹ′)產(chǎn)物，后者環(huán)化生成了上述的式(Ⅳ)產(chǎn)物，如上所述那樣處理式(Ⅳ)產(chǎn)物，得到了式(Ⅸ)產(chǎn)物;或者使式(Ⅹ)產(chǎn)物與上述定義的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅺ)產(chǎn)物，對(duì)后者中的硝基進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)，得到式(Ⅻ)產(chǎn)物，式(Ⅻ)產(chǎn)物環(huán)化后，得到了上述的式(Ⅸ)產(chǎn)物，
式中R′、R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述意義，
式中R′、R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述意義，或者，使式(Ⅵ)化合物與上述定義的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅶ)產(chǎn)物
式中R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述意義，然后，或者使式(Ⅶ)產(chǎn)物與上述定義的式(Ⅱ′)化合物反應(yīng)，得到上述定義的式(Ⅺ)產(chǎn)物，再如上述那樣處理式(Ⅺ)產(chǎn)物;或者將式(Ⅶ)產(chǎn)物中的硝基還原成氨基，得到式(Ⅷ)產(chǎn)物，
式中R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述指出的意義，然后使式(Ⅷ)產(chǎn)物與上述定義的式(Ⅱ)產(chǎn)物反應(yīng)，得到上述定義的式(Ⅸ)產(chǎn)物，最后，如果需要和必要的話(huà)，以任意順序使式(Ⅸ)產(chǎn)物進(jìn)行一步或多步下述反應(yīng)-消除被護(hù)的活性基團(tuán)可能帶有的保護(hù)基的反應(yīng);
-用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者堿進(jìn)行的成鹽反應(yīng)，以制備相應(yīng)的鹽;
-酸官能團(tuán)的酯化或成鹽反應(yīng);
-將酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)的皂化反應(yīng);
-烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成羥基官能團(tuán)的反應(yīng);
-將氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)的反應(yīng);
-羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成醇官能團(tuán)的還原反應(yīng);
-羥基或巰基被鹵素原子取代的反應(yīng);
-對(duì)鹵素原子的取代反應(yīng);
-將外消旋形式拆分成拆分后產(chǎn)物的拆分反應(yīng);
這樣得到的所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式。
在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)選條件中，以下述方式進(jìn)行上述反應(yīng)式(Ⅳ)產(chǎn)物可以如下獲得，即先使式(Ⅱ)產(chǎn)物對(duì)式(Ⅲ)產(chǎn)物中的游離胺官能團(tuán)進(jìn)行加成反應(yīng)，然后使所得產(chǎn)物在其第二個(gè)游離胺官能團(tuán)上進(jìn)行環(huán)化。
在各種反應(yīng)條件下，使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，可以得到式(Ⅳ)產(chǎn)物。特別是，最好在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中在回流下或大約20-200℃的溫度下，可以使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)。
式(Ⅱ)化合物可以是，例如，戊亞氨酸乙酯(當(dāng)X代表＝NH時(shí))和戊酸(當(dāng)X代表＝O時(shí))。
也可以在式(Ⅲ)化合物存在下，在大約170℃溫度下，最好在攪拌下加入式(Ⅱ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)持續(xù)大約18小時(shí)，其中，式(Ⅱ)化合物可以是例如X代表氧原子、R15代表羥基的化合物，并且可以代表例如戊酸;式(Ⅲ)化合物可以是例如吡啶衍生物。
可以將這樣得到的式(Ⅳ)產(chǎn)物與式(Ⅴ)化合物進(jìn)行縮合，得到式(Ⅸ)產(chǎn)物。
式(Ⅳ)產(chǎn)物與其中鹵原子最好代表溴原子的式(Ⅴ)化合物的縮合反應(yīng)可以例如在諸如二甲基甲酰胺或四氫呋喃之類(lèi)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，這樣，所述鹵化衍生物可以與式(Ⅳ)咪唑陰離子進(jìn)行縮合，式(Ⅳ)咪唑陰離子通過(guò)，例如，在二甲基甲酰胺中用強(qiáng)堿如氫化鈉或氫化鉀或者也可以是醇鈉或醇鉀例如甲醇鈉或碳酸鉀來(lái)制備。
為制備式(Ⅹ)產(chǎn)物而進(jìn)行的式(Ⅱ′)化合物對(duì)式(Ⅵ)化合物的游離胺官能團(tuán)的加成反應(yīng)可簡(jiǎn)單地通過(guò)加熱至大約120-170℃的溫度來(lái)進(jìn)行。式(Ⅱ′)化合物可以是，例如，戊酸，相對(duì)式(Ⅵ)化合物最好使用過(guò)量的式(Ⅱ′)化合物。
由式(Ⅴ)化合物對(duì)式(Ⅹ)化合物的游離胺官能團(tuán)進(jìn)行加成來(lái)制備式(Ⅺ)產(chǎn)物的反應(yīng)可以在溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，最好在堿例如三乙胺、蘇打、甲醇鈉、乙醇鈉或也可以是氫化鈉存在下，在環(huán)境溫度或加熱至大約20-150℃的溫度下進(jìn)行。
將式(Ⅺ)產(chǎn)物的硝基還原成氨基來(lái)制備式(Ⅻ)產(chǎn)物的反應(yīng)以及將式(Ⅹ)產(chǎn)物還原成式(Ⅹ′)產(chǎn)物的反應(yīng)可以按照本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的普通方法來(lái)進(jìn)行，特別是在溶劑例如乙醇中在氫氧化鈀存在下通過(guò)催化氫化來(lái)進(jìn)行，或者在溶劑例如乙酸中在乙酸鈉存在下用鋅來(lái)進(jìn)行，或者也可以用硼氫化鈉進(jìn)行。
式(Ⅻ)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式(Ⅸ)產(chǎn)物的環(huán)化反應(yīng)可以通過(guò)簡(jiǎn)單地加熱或在溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中在催化劑例如亞硫酰氯、五氯化磷或也可以是磷酸酐存在下進(jìn)行。
使式(Ⅴ)化合物對(duì)式(Ⅵ)化合物的游離氨基官能團(tuán)進(jìn)行加成以制取式(Ⅶ)產(chǎn)物的反應(yīng)可以在上述對(duì)式(Ⅴ)化合物與式(Ⅳ)產(chǎn)物的加成反應(yīng)所述的相同的條件下進(jìn)行。
式(Ⅶ)產(chǎn)物與式(Ⅱ′)化合物的反應(yīng)在與對(duì)式(Ⅵ)產(chǎn)物與式(Ⅱ′)化合物反應(yīng)所述的相同的條件下進(jìn)行。
將式(Ⅶ)產(chǎn)物的硝基還原成氨基來(lái)制取式(Ⅷ)產(chǎn)物的反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的普通方法進(jìn)行，特別是在與上述對(duì)將式(Ⅺ)產(chǎn)物的硝基還原成氨基以制取式(Ⅻ)產(chǎn)物的反應(yīng)所述的條件相同的條件下進(jìn)行。
使式(Ⅱ)化合物對(duì)式(Ⅷ)產(chǎn)物的游離氨基進(jìn)行加成，然后使所得產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化的反應(yīng)，可以在上述對(duì)式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的加成反應(yīng)所述的相同條件下進(jìn)行。
然后如上所述，通過(guò)下述方法之一可以得到式(Ⅸ)產(chǎn)物-使式(Ⅳ)產(chǎn)物與式(Ⅴ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，-使式(Ⅻ)產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)化，-或使式(Ⅷ)產(chǎn)物與式(Ⅱ)化合物進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)R′、R1′、R2′、R3′、R4′和Y′的值，式(Ⅸ)產(chǎn)物可以構(gòu)成式(Ⅰ)產(chǎn)物，也可以不構(gòu)成式(Ⅰ)產(chǎn)物。
需要的話(huà)，可以將上述反應(yīng)中一些化合物帶有的各種活性官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)，例如，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基將羥基、酰基、游離羧基或者也可以是將氨基和單烷基氨基保護(hù)起來(lái)。
下面給出一些非窮舉的活性官能團(tuán)的保護(hù)反應(yīng)的實(shí)例-羥基可以用例如烷基、三甲基甲硅烷基、二氫吡喃基、甲氧甲基或四氫吡喃基進(jìn)行保護(hù)，-氨基可以用例如乙酰基、三苯甲基、芐基、叔丁氧羰基、鄰苯二甲酰亞氨基或肽化學(xué)領(lǐng)域中已知的其它基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，-酰基例如甲酰基可以以例如環(huán)狀或非環(huán)狀縮酮例如二甲基或二乙基縮酮或亞乙二氧基縮酮形式保護(hù)起來(lái)，-需要時(shí)，可以將上述產(chǎn)物中的酸官能團(tuán)用伯胺或仲胺進(jìn)行酰胺化，該酰胺化反應(yīng)例如，在二氯甲烷和1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽存在下在環(huán)境溫度下進(jìn)行，-酸官能團(tuán)可以以例如易裂解的酯例如芐酯、叔丁酯或肽化學(xué)領(lǐng)域中已知的酯形式保護(hù)起來(lái)。
這些保護(hù)基的脫除反應(yīng)在本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員通常已知的條件下進(jìn)行，特別是用酸例如鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷⒓姿峄蛉宜徇M(jìn)行酸解。
鄰苯二甲酰亞氨基用肼脫除。一系列不同的可用的保護(hù)基可以在例如BF 2，499，995中找到。
需要時(shí)，可將上述產(chǎn)物按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的普通方法用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸成鹽。
需要時(shí)，可將上述產(chǎn)物中可能存在的羧基用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿成鹽或?qū)⑵漉セ@些成鹽和酯化反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的普通方法進(jìn)行。
需要時(shí)，可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，特別是在溶劑例如四氫呋喃、二噁烷或乙醚中用氫化鋁鋰，將上述產(chǎn)物中可能存在的酯化羧基還原成醇官能團(tuán)。
需要時(shí)，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的普通條件下任意地將上述產(chǎn)物中的酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)，特別是通過(guò)酸解或堿解，例如，在醇性介質(zhì)如甲醇中用蘇打或鉀堿或用硫酸或鹽酸來(lái)進(jìn)行。
需要時(shí)，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常條件下將上述產(chǎn)物中可能存在的氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)，例如在酸性介質(zhì)如硫酸、冰乙酸和水的混合物(其中這三種化合物最好等比例)中或在蘇打、乙醇和水中于回流下進(jìn)行水解。
需要時(shí)，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常條件下將上述產(chǎn)物中可能存在的烷氧基官能團(tuán)例如特別是甲氧基轉(zhuǎn)化成醇官能團(tuán)，例如，在溶劑如二氯甲烷中用三溴化硼、用吡啶氫溴酸鹽或鹽酸鹽或在水或乙酸中用氫溴酸或鹽酸于回流下進(jìn)行。
需要時(shí)，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通用條件下任意地進(jìn)行鹵素取代反應(yīng)，特別是用鹵素取代羥基或巰基的反應(yīng)，例如，在溶劑例如乙醚、二氯甲烷或四氫呋喃中在有或沒(méi)有堿如吡啶存在下用亞硫酰氯、五氯化磷(PCl5)、三氯氧磷(POCl3)來(lái)進(jìn)行，或者四鹵代甲烷如四氯化碳或四溴化碳和三苯膦來(lái)進(jìn)行。
按照通常的方法，通過(guò)拆分外消旋體，可以制得式(Ⅰ)產(chǎn)物的可能的光學(xué)活性形式。
本發(fā)明的另一目的是式(Ⅰc)產(chǎn)物的制備方法，
式中R、R1、R2、R5和Y具有上述意義，所述方法的特征在于將式(ⅩⅢ)化合物鹵化，得到式(ⅩⅣ)化合物，
式中R′具有上述對(duì)R定義的意義，其中可能存在的活性官能團(tuán)可被任意地保護(hù)起來(lái)，
式中R′具有上述意義，Hal1代表鹵素原子，最好是溴，將式(ⅩⅣ)化合物氧化，得到式(ⅩⅤ)化合物，
式中R′和Hal1具有上述給出的意義，使式(ⅩⅤ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，得到式(ⅩⅥ)化合物，
式中Hal、R5和Y′具有上述給出的意義，
式中R′、R5和Y′具有上述給出的意義，然后，使式(ⅩⅥ)化合物與式(ⅩⅦ)化合物反應(yīng)，生成式(Ⅰ′c)化合物，后者環(huán)化后，得到了相應(yīng)的其中R2代表氫的式(Ⅰc)產(chǎn)物，
式中R1′具有上述對(duì)R1指出的意義，其中可能存在的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)，
或者，使式(ⅩⅧ)化合物與上述定義的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，得到式(ⅩⅨ)產(chǎn)物，
式中R′和R1′具有上述給出的意義，其中可能存在的活性官能團(tuán)可被任意地保護(hù)起來(lái)，而M代表氰基或基團(tuán)
，其中R2′具有上述對(duì)R2指出的意義，其中可能存在的活性官能團(tuán)可被任意地保護(hù)起來(lái)，Z代表氧原子或硫原子，
式中R′、R1′、R5和Y′具有上述給出的意義，使式(ⅩⅨ)產(chǎn)物環(huán)化，得到了式(Ⅰ″c)化合物，
式中R′、R1′、R5和Y′具有上述給出的意義，R2″具有上述對(duì)R2′給出的意義，然后，需要和必要時(shí)，使式(Ⅰc′)和(Ⅰc″)產(chǎn)物以任意次序進(jìn)行下述一步或多步反應(yīng)-脫除被護(hù)活性官能團(tuán)可以帶有的保護(hù)基，-用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者堿成鹽，得到相應(yīng)的鹽，-將酸官能團(tuán)酯化或成鹽，-將酯官能團(tuán)皂化轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)，-將烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成羥基官能團(tuán)，-將氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)，-將羧基官能團(tuán)還原成醇官能團(tuán)，-用鹵素原子對(duì)羥基或巰基進(jìn)行取代反應(yīng)，-對(duì)鹵素原子進(jìn)行取代反應(yīng)，-將外消旋體拆分成拆分產(chǎn)物，這樣得到的所述式(Ⅰc)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式。
如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，上述方法中的各步可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行。
在實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選條件下，上述方法可以以下述方式進(jìn)行。
式(ⅩⅢ)化合物轉(zhuǎn)化成式(ⅩⅣ)化合物的鹵化反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行，例如在溶劑例如二噁烷或醇如乙醇中在鹵化劑如N-溴代琥珀酰亞胺存在下，或在二噁烷中在N-鹵代琥珀酰亞胺存在下，或按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0，253，310中所說(shuō)明的那樣進(jìn)行。
式(ⅩⅣ)化合物轉(zhuǎn)化成式(ⅩⅤ)化合物，即醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成醛官能團(tuán)的氧化反應(yīng)可以通過(guò)用，例如，在諸如二噁烷或二氯甲烷中的二氧化錳或者在例如二氯甲烷或二甲亞砜中的氯鉻酸吡啶鎓或重鉻酸吡啶鎓/在例如二氯甲烷中的草酰氯來(lái)進(jìn)行。
式(Ⅴ)化合物對(duì)式(ⅩⅤ)化合物進(jìn)行加成以制取式(ⅩⅥ)的反應(yīng)可以如上述在式(Ⅴ)化合物與式(Ⅳ)化合物進(jìn)行加成以制取式(Ⅸ)產(chǎn)物的反應(yīng)中所述的那樣來(lái)進(jìn)行，所述反應(yīng)或者在溶劑如二甲基甲酰胺中在碳酸氫鉀或碳酸氫鈉存在下、或者用在二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的碳酸鈉或碳酸鉀、或者用在二甲基甲酰胺中的蘇打或鉀堿、或者用在二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的醇?jí)A如甲醇或乙醇的鈉或鉀鹽、或者如在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0，253，310中所述的那樣來(lái)進(jìn)行。
由式(ⅩⅦ)化合物對(duì)式(ⅩⅥ)化合物進(jìn)行加成、然后環(huán)化來(lái)制取式(Ⅰc′)產(chǎn)物的反應(yīng)可以例如在溶劑例如醇如甲醇或乙醇中在醇鈉或醇鉀如乙醇鈉存在下來(lái)進(jìn)行。
式(Ⅰc′)化合物為其中R2代表氫的式(Ⅰ)化合物。
由式(Ⅴ)化合物對(duì)式(ⅩⅧ)化合物加成以制取式(ⅩⅨ)化合物的反應(yīng)可以，例如，在與上述對(duì)式(Ⅴ)化合物與式(ⅩⅤ)化合物的加成反應(yīng)所述的相同條件下進(jìn)行。
式(ⅩⅨ)化合物環(huán)化形成式(Ⅰc″)化合物的反應(yīng)可以例如在二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或鈉、氫化鈉或鉀或者也可以是二異丙基氨基鋰在溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷中的溶液中進(jìn)行。
當(dāng)式(ⅩⅧ)化合物中的M基團(tuán)代表上述定義的
基團(tuán)時(shí)，6個(gè)碳原子的芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，這些芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基中，芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子，所有這些烷基、鏈烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基都可任意地被一個(gè)或多個(gè)不同的或相同的取代基取代，所述取代基選自鹵素原子、羥基、最多含4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基、巰基、酰基和酰氧基;游離羧基;被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;Y1b代表苯基;Bb代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-;Y2b定義如下，即，如果Bb代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-，那么Y2b代表可任意被四唑基、四唑基甲基、四唑基氨甲酰基、-SO2-Xb-R14b取代的苯基，其中Xb代表一個(gè)單鍵或-NH-、-CO-和-NH-CO-，R14b代表甲基、苯基或芐基;或者，如果B代表一個(gè)單鍵，那么Y2b代表氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基。
更具體地講，本發(fā)明的目的是相應(yīng)于式(Ⅰb′)的上述定義的式(Ⅰb)產(chǎn)物
式(Ⅰc″)化合物可以代表上述定義的所有式(Ⅰ)產(chǎn)物。
在式(ⅩⅧ)化合物中的M基團(tuán)代表氰基的情況下，可以得到代表上述定義的其中R2代表氨基的式(Ⅰ)化合物的式(Ⅰc″)化合物。該氨基可任意地用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行取代，轉(zhuǎn)化成該氨基的衍生物，從而得到式(Ⅰ)產(chǎn)物。
代表式(Ⅰ)產(chǎn)物的式(Ⅰc′)和(Ⅰc″)產(chǎn)物可以進(jìn)行一步或多種上述指出的反應(yīng)，這些反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)條件下，例如，在上述對(duì)式(Ⅸ)產(chǎn)物定義的條件下進(jìn)行。
上述式(Ⅰ)化合物以及其與酸的加成鹽表明具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。
所述產(chǎn)物對(duì)血管緊張素Ⅱ受體具有拮抗作用，因此，主要起血管緊張素Ⅱ抑制劑的作用、特別用作血管收縮抑制劑，另外還有對(duì)肌細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)作用。
這些性質(zhì)決定了其治療應(yīng)用，因此，本發(fā)明的目的也是作為藥物的上述由式(Ⅰ)定義的產(chǎn)物，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體或光學(xué)活性異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽。
具體地講，本發(fā)明的目的是作為藥物的、相應(yīng)于式(Ⅰa)的上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物
體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
更具體地講，本發(fā)明的目的是作為藥物的相應(yīng)于式(Ⅰa)的上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中X4、X5、X6、X7、Ra、R1a和R2a具有上述意義，而-Y1a代表苯基，-Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，-Y2a定義如下即當(dāng)Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-時(shí)，Y2a代表可任意地被下述基團(tuán)取代的苯基游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;四唑基烷基;或四唑基氨甲酰基;其中的四唑基可任意地被烷基、鏈烯基、芳基烷基或烷氧基烷基取代，或者，當(dāng)Ba代表一個(gè)單鍵時(shí)，Y2a代表氰基、游離的、成鹽的或酯化的羧基、或四唑基，應(yīng)該理解，如果Ba代表一個(gè)單鍵，那么X4、X5、X6和X7中至少有一個(gè)不代表次甲基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
更具體地講，本發(fā)明的目的是作為藥物的上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中A代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基;R代表正丁基或丁烯-1-基;R1、R2、R3和R4中，有兩個(gè)代表氫原子，另外兩個(gè)可相同或不同，代表氫原子、羥基、最多含4個(gè)碳原子的烷基、游離的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;R5式中-X4、X5、X6和X7定義如下或者都代表＝CH-基，或者其中的任何一個(gè)或兩個(gè)代表氮原子，而其它代表＝CH-基，-Ra代表正丁基或丁烯基，-R1a和R2a可相同或不同，選自下列各基團(tuán)組成的一組基團(tuán)氫原子;鹵素原子;羥基;巰基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基和烷硫基以及其中的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基最多含有6個(gè)碳原子的芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，這些芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基中的芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子，所有這些烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基都可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，選自鹵素原子、羥基、最多含有6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基、巰基、酰基、酰氧基、四唑基;游離羧基;被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;
-Y1a代表苯基，-Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-基，-Y2a的意義如下即，如果Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-，那么Y2a代表可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自R1a和R2a所代表的基團(tuán)取代的苯基，或者，如果Ba代表一個(gè)單鍵，那么Y2a代表氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基或四唑基，應(yīng)該理解，如果Ba代表一個(gè)單鍵，那么X4、X5、X6和X7中至少有一個(gè)不是次甲基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)代表亞甲基;Y代表Y1-B-Y2，其中Y1代表苯基，B代表C-C單鍵或-CO-NH-，Y2代表氰基、游離的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基、吲哚基或可任意被游離的、成鹽的或酯化的羧基、四唑基、四唑基烷基、四唑基氨甲酰基取代的或被-(CH2)p-SO2-Xa-R14a取代的苯基，其中四唑基可任意地被烷基、鏈烯基或烷氧烷基取代，式-(CH2)p-SO2-Xa-R14a中，p代表0和1，Xa代表-NH-、NH-CO-NH、-NH-CO-或一個(gè)單鍵，R14a代表甲基、苯基或芐基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映體和非對(duì)映體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，以及所述式(Ⅰ)化合物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
更具體地講，本發(fā)明的目的是相應(yīng)于式(Ⅰb)的上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物
式中Rb代表正丁基或丁烯基;Z1、Z2、Z3中，一個(gè)代表硫原子，而其它兩個(gè)可相同或不同，代表次甲基＝CH-;R1b和R2b可相同或不同，代表氫原子;鹵素原子;羥基;巰基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基和烷硫基、以及其中直鏈或支鏈烷基和鏈烯基最多含有式中，Rb′代表正丁基;Z1′、Z2′和Z3′中，一個(gè)代表硫原子，而其它兩個(gè)可相同或不同，代表可任意被羥基或羧基取代的次甲基＝CH-，其中的羧基是游離的、成鹽的或被最多含有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;Z4代表游離的、成鹽的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基或四唑基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
更具體地講，本發(fā)明的目的是作為藥物的下述實(shí)施例中所述產(chǎn)物、特別是下述式(Ⅰ)產(chǎn)物及其與可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽2-丁基-1-〔(4-羧基苯基)-甲基〕-1H-苯并咪唑-6-羧酸4-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕苯甲酸4-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-N-(1H-吲哚-4-基)苯甲酰胺4-〔(2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基)-甲基〕苯甲酸4-〔(2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕苯甲酸4-〔(2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基)-甲基〕苯甲酸4′-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-甲基)-1，1′-聯(lián)苯-2-羧酸
2-丁基-1-((2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)-甲基)-6-羥基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
本發(fā)明的目的藥物可用于治療高動(dòng)脈壓、心機(jī)能不全、腎機(jī)能不全以及用于預(yù)防血管成形術(shù)后的狹窄再生。
它們也可以用于治療某些胃腸道、婦科疾病，特別是子宮松馳。
本發(fā)明包括含有至少一種上述定義的藥物作為活性成分的藥物組合物。
這些藥物組合物可以通過(guò)頰部、直腸途徑、腸胃外途徑或局部途徑如皮膚和粘膜上局部使用來(lái)給藥。
這些藥物組合物可以是固體或液體，并且可以以目前人類(lèi)藥物中所用的藥物形式提供，例如，制成普通片劑或糖衣片、膠囊劑、粒劑、栓劑、注射制劑、軟膏劑、乳油、凝膠劑和氣霧劑。它們可以按照常規(guī)方法制備。將活性成分與在這些藥物組合物中通常所用的賦形劑摻合，所述賦形劑有，例如，滑石、阿拉伯樹(shù)膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水載體、動(dòng)物或植物源的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、二醇類(lèi)、各種潤(rùn)濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
通常所用的劑量可以根據(jù)所用產(chǎn)物、治療的病人和具體疾病進(jìn)行改變，例如，所述劑量對(duì)于成年人口服給藥可為每天1-100mg。
式(Ⅱ)、(Ⅱ′)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅦ)和(ⅩⅧ)起始化合物可以買(mǎi)到，或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。
已發(fā)現(xiàn)，一些式(Ⅲ)化合物在市場(chǎng)上可以買(mǎi)到，例如，已發(fā)現(xiàn)3，4-二氨基苯甲酸甲酯作為市售產(chǎn)品可從LANCASTER買(mǎi)到。
式(Ⅲ)化合物的許多制備實(shí)例描述在文獻(xiàn)中，特別地，下述參考文獻(xiàn)中給出了一些這樣的實(shí)例Bull.S.O.C.chim(1957)，pp 2197-2201Beil.22，(2)，394Beil.22，(2)，395Beil.24，324Beil.13，270Beil.13，207Beil.13，179Beil.25，481Beil.13，1Beil.24，469.
在式(Ⅱ)和(Ⅱ′)化合物中，已發(fā)現(xiàn)，例如戊酸或戊亞氨酸乙酯可以通過(guò)在乙醇中的氣態(tài)氯化氫對(duì)戊腈作用來(lái)制備，而已發(fā)現(xiàn)戊腈作為市售產(chǎn)品可從LONZA買(mǎi)到。
在文獻(xiàn)J.A.C.S.，(1942)，64，PP1827中給出了制備式(Ⅱ)化合物的一個(gè)實(shí)例。
一種制備上述定義的一些式(Ⅴ)化合物的方法包括，用式(Ⅴb)化合物處理式(Ⅴa)化合物，得到式(Ⅴc)化合物，其中式(Ⅴa)化合物為碘苯甲酸甲酯，已發(fā)現(xiàn)其作為市售產(chǎn)品可從JANSSEN買(mǎi)到，
式(Ⅴb)化合物為碘代甲苯，已發(fā)現(xiàn)其作為市售產(chǎn)品可從FLLIKA買(mǎi)到，
所述反應(yīng)可以，例如，在銅粉存在下于大約100℃-300℃下進(jìn)行。需要的話(huà)，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或上述的一般方法，例如，通過(guò)酸解或水解，可將其中的酯化羧基水解成羧基，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般方法，例如，在四氯化碳中通過(guò)N-溴代琥珀酰亞胺作用，可以對(duì)甲基進(jìn)行溴代反應(yīng)。
制備式(Ⅴ)化合物的實(shí)例在文獻(xiàn)中有述，特別地，在美國(guó)專(zhuān)利4，880，804和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0，400，974中給出了這樣的實(shí)例。
式(Ⅵ)化合物可以是，例如，鄰硝基苯胺，已發(fā)現(xiàn)該化合物作為市售產(chǎn)品可從UCB買(mǎi)到。
制備式(Ⅵ)化合物的實(shí)例在文獻(xiàn)中有述，特別地，在下述文獻(xiàn)中給出了這樣的實(shí)例Canadian journal of chemistry，1977，55，(10)，pp 1653-1657Beil.22，(1)，631Beil.13，(2)，191Beil.14，(1)，583
式(ⅩⅢ)化合物可以如在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0，253，310中所述的那樣來(lái)制備。
已發(fā)現(xiàn)，一些式(ⅩⅦ)化合物為市售產(chǎn)品，例如，巰基乙酸甲酯、芐硫醇、正丁硫醇或硫代縮醛作為市售產(chǎn)品可從ALDRICH買(mǎi)到。
文獻(xiàn)中給出了許多制備式(ⅩⅦ)化合物的實(shí)例，特別地，在文獻(xiàn)ORGANICS SYNTHESIS COLL.VOL.4，P.296中給出了這樣的實(shí)例。
本發(fā)明的最后一個(gè)目的是作為新的工業(yè)產(chǎn)品，特別是作為制備式(Ⅰ)產(chǎn)物所需的中間產(chǎn)物的式(Ⅳ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)化合物。
除了在實(shí)施例中所述的用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的產(chǎn)物外，下述產(chǎn)物構(gòu)成了可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)得到的產(chǎn)物取代基Ra、X4、X5、X6、R1a、R2a、Y1a、Ba和Y2a為在式(Ⅰa)中指出的那些。
除了在用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的實(shí)施例中所述的產(chǎn)物和上表中給出的相應(yīng)于式(Ⅰa)的產(chǎn)物外，下述產(chǎn)物構(gòu)成了可在本發(fā)明的范圍內(nèi)得到的產(chǎn)物取代基Rb、Z1、Z2、Z3、R1b、R2b、Y1b、Bb和Y2b如在式(Ⅰb)中指明的那些。
此外，在相應(yīng)于式(Ⅰc)的式(Ⅰ)化合物(式(Ⅰ)和(Ⅰc)如上定義)中，特別可提及的是下述相應(yīng)于式(Ⅰc′)的化合物，這些化合物構(gòu)成了本發(fā)明的優(yōu)選化合物
式中C代表甲酰基、氰基、游離的、成鹽的或酯化的羧基、可任意被取代的或成鹽的四唑基以及上述定義的SO2-Xb-R14b基團(tuán)、特別是-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2
而B(niǎo)環(huán)的剩余部分含有4或5個(gè)環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)彼此相同或不同，并且選自硫原子;可任意被甲酰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基取代的氮原子;氧(＞＝O)基;可任意取代的次甲基(CH);可任意被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代的亞甲基(＞CH2)，次甲基和亞甲基的可能的取代基選自-可任意取代的最多含4個(gè)碳原子的烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基，例如特別是在羥甲基中，-游離的、成鹽的或酯化的羧基，-芳基例如特別是苯基、吡啶基、嘧啶基，-芳基烷基例如特別是芐基、吡啶甲基，-可任意地被一個(gè)或兩個(gè)烷基或被酰基取代的氨基和氨甲酰基。
這樣，以非窮舉的方式，可提及的是含有下述的基團(tuán)a)1個(gè)硫原子和4-5個(gè)環(huán)節(jié)，例如，
b)2個(gè)硫原子和4-5個(gè)環(huán)節(jié)，例如，
c)1個(gè)硫原子和1個(gè)氮原子和4-5個(gè)環(huán)節(jié)，例如
d)2個(gè)硫原子和1個(gè)氮原子和4個(gè)環(huán)節(jié)，例如，
上述各式中，C1、C2和C5選自-CH2OH、COOH、含1-4個(gè)碳原子的烷基和芳基、特別是苯基，C3選自氫原子、含1-4個(gè)碳原子的烷基和芳基、特別是苯基，C4選自氫原子、甲酰基和COOC3，其中C3具有上述定義。
在上述各表中，對(duì)于Y2或Y2a來(lái)說(shuō)，產(chǎn)物可以含有被另一個(gè)式-(CH2)m-SO2-X-R14基團(tuán)取代的苯基，上面以非窮舉的方式給出了式-(CH2)m-SO2-X-R14基團(tuán)的實(shí)例，因此，這也構(gòu)成了在本發(fā)明范圍內(nèi)可得到的產(chǎn)物。
下述實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例12-丁基-1-((4-氰基苯基)-甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯及其5-羧酸甲酯同系物步驟A2-丁基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯將5.47g戊亞氨酸乙酯鹽酸鹽(按照J(rèn).A.C.S.，64，1827(1942)方法制備)加到5g，3，4-二氨基苯甲酸甲酯在60ml四氫呋喃中的溶液中，并將該混合物在90℃下攪拌3.5小時(shí)。蒸掉四氫呋喃，加入50ml碳酸氫鈉飽和溶液，用二氯甲烷提取所得混合物。將提取液用水洗滌，干燥，然后減壓下蒸發(fā)至干。收集得到9g產(chǎn)物。用異丙醚結(jié)晶，得到6.65g所需產(chǎn)物，M.p.＝114℃。
分析值(C13H16N2O2)＝232.27C H N計(jì)算值(%) 67.22 6.94 12.06實(shí)驗(yàn)值(%) 67.3 6.8 11.3IR光譜CHCl3
步驟B2-丁基-1-((4-氰基苯基)-甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(產(chǎn)物A)和其5-羧酸甲酯異構(gòu)體(產(chǎn)物B)將960mg氫化鈉的50%油分散體加到4.64g上述步驟A得到的產(chǎn)物在46ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌1.5小時(shí)，加入4.4g 4-溴甲基芐腈。攪拌30分鐘后，慢慢地加入100ml水，接著攪拌30分鐘，分離，用水洗滌，在100℃下減壓干燥。得到7.4g粗產(chǎn)物。M.p.＝140℃。
產(chǎn)物A的分離在回流下將7.4g上述產(chǎn)物溶于400ml乙酸乙酯中，將該溶液趁熱過(guò)濾，并濃縮至總體積100ml。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。分離后，得到3.4g所需產(chǎn)物。M.p.＝200-205℃。
產(chǎn)物B的分離將產(chǎn)物A的母液蒸發(fā)至干，殘留物用異丙醚結(jié)晶，得到3.35g所需產(chǎn)物。M.p.＝120℃。
對(duì)照分析分析值 C21H21N3O2＝347.4C H N計(jì)算值(%) 72.06 6.09 12.10異構(gòu)體A實(shí)驗(yàn)值(%) 72.7 5.9 12.1異構(gòu)體B實(shí)驗(yàn)值(%) 72.4 5.8 12.0NMR 光譜 (CDCl3，400MHz)
實(shí)施例22-丁基-1-((4-羧基苯基)-甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸將500mg實(shí)施例1中得到的產(chǎn)物A在2.5ml由等份的硫酸、乙酸和水組成的溶液中的溶液在回流下攪拌19小時(shí)。冷卻后，加入30g冰，并用苛性蘇打堿水進(jìn)行堿化。然后用乙酸將pH值調(diào)至6，接著在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，分離，用水洗滌，在90℃下減壓干燥。得到480mg產(chǎn)物。M.p.＝大約290℃。
純化在回流下，將556mg上述所得產(chǎn)物溶于30ml甲醇中，將該溶液濃縮至10ml，加入2ml水，然后開(kāi)始結(jié)晶后，加入20ml水。3小時(shí)，分出結(jié)晶物，用5ml甲醇-水混合物(1∶1)洗滌三次。得到490mg產(chǎn)物。M.p.＝290℃。
在回流下，將該490mg產(chǎn)物溶于40ml異丙醇中，然后將該溶液濃縮至15ml。將濃縮物在環(huán)境溫度下放置16小時(shí)，分離，得到430mg所需產(chǎn)物。M.p.＝290℃。
分析值(C20H20N2O4)＝352.38C H N計(jì)算值(%) 68.17 5.72 7.95實(shí)驗(yàn)值(%) 68.4 5.8 8.0IR 光譜，液體石蠟C＝0 1725cm-1NMR 光譜DMSO，400MHzCH30.86(t)2個(gè)中心CH21.35(m)和1.71(m)鏈中其它CH22.87(m)N-CH2- 5.70(s)芳族氫 7.16(d)和7.91(d)4H其它芳族氫 7.67(d)，7.82(d)，8.05(s)二酸的流動(dòng)氫 12.88(m)2H.
實(shí)施例32-丁基-1-((4-羧基苯基)-甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸如實(shí)施例2那樣進(jìn)行操作，用500mg從實(shí)施例1中得到的產(chǎn)物B開(kāi)始，得到390mg粗產(chǎn)物，M.p.＝200℃。
將該粗產(chǎn)物溶于10ml 60℃的乙醇中，加入10ml水，將該混合物在環(huán)境溫度下靜置2小時(shí)。分離后，收集得到260mg產(chǎn)物，在回流下，將該產(chǎn)物溶于150ml乙酸乙酯中，將該溶液濃縮至總體積30ml，在環(huán)境溫度下靜置16小時(shí)，然后分離。得到220mg所需產(chǎn)物。
分析值(C20H20N2O4)＝352.38C H N計(jì)算值(%) 68.17 5.72 7.95實(shí)驗(yàn)值(%) 68.2 5.7 7.9IR 光譜，液體石蠟C＝0 1717和1685cm-1實(shí)施例44-((2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)-芐腈用3.5g 2-丁基-1H-苯并咪唑(按照POOL等人，Am.Soc.，59，178(1937)中的方法制備)和4.3g 4-溴甲基芐腈作為起始原料，如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行操作。得到6.8g所需產(chǎn)物(M.p.＝130℃)。將該產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，用活性炭處理，過(guò)濾后，蒸發(fā)至干;得到6g產(chǎn)物(M.p.＝130℃)，經(jīng)異丙醚重結(jié)晶，得到4.7g所需產(chǎn)物，M.p.＝148℃。如下制備分析用樣品將1.2g上述產(chǎn)物連續(xù)地用異丙醚重結(jié)晶兩次，得到700mg純化產(chǎn)物，M.p.＝150℃。
分析值(C19H19N3)＝289.381C H N計(jì)算值(%) 78.86 6.62 14.52實(shí)驗(yàn)值(%) 79.0 6.6 14.6實(shí)施例54-((2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)苯甲酸從1g從實(shí)施例4中得到的產(chǎn)物開(kāi)始，如實(shí)施例2那樣進(jìn)行操作，得到1g所需產(chǎn)物，用10ml乙酸乙酯重結(jié)晶，得到900mg所需產(chǎn)物，M.p.＝235℃。
通過(guò)用異丙醚連續(xù)地進(jìn)行兩次重結(jié)晶，得到了分析樣品。以這種方法，得到了500mg純產(chǎn)物，M.p.＝235℃。
分析值(C19H20N2O2)＝308.88C H N計(jì)算值(%) 73.99 6.54 9.08實(shí)驗(yàn)值(%) 74.0 6.6 9.3IR光譜，液體石蠟
實(shí)施例64-((2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)苯甲酰胺將192mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽加到180mg從實(shí)施例5中得到的產(chǎn)物在4ml二氯甲烷中的懸浮液中。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，加入53mg 4-氨基吲哚。攪拌18小時(shí)后，用2份25ml二氯甲烷提取，將提取液用水洗滌，干燥，然后減壓下蒸發(fā)至干，得到230g殘留物，在硅膠上進(jìn)行層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(95∶5))，得到115mg所需產(chǎn)物(M.p.＝196℃)。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到87mg所需產(chǎn)物，M.p.＝196℃。
分析值(C27H26N4O)＝422.51C H N計(jì)算值(%) 76.76 6.20 13.26實(shí)驗(yàn)值(%) 77.2 6.2 13.3IR光譜，液體石蠟
實(shí)施例72-丁基-1-((4-氰基苯基)-甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯步驟A2-丁基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯從2.5g 2，3-二氨基苯甲酸甲酯(按照J(rèn).Chem.Soc.，117(1920)p.775和CAN.J.Chem.Soc.，117(1920)p.775和CAN.J.Chem.，55(1977)p.1653-1657中的方法制備)開(kāi)始，使用2.73g戊亞氨酸乙酯鹽酸鹽(按照J(rèn).A.C.S.，64，1827(1942)中的方法制備)，如實(shí)施例1步驟A那樣進(jìn)行操作。得到了3.05g所需產(chǎn)物，用essence G結(jié)晶，M.p.＝大約85℃。用異丙醚連續(xù)兩次對(duì)280mg產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，制備分析樣品，得到100mg產(chǎn)物。M.p.＝97℃。
分析值(C13H16N2O2)＝232.29C H N計(jì)算值(%) 67.22 6.94 12.06實(shí)驗(yàn)值(%) 67.1 7.0 12.0IR光譜(CHCl3)
步驟B2-丁基-1-((4-氰基苯基)-甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯從1.86g前述步驟A所得的產(chǎn)物開(kāi)始，用1.88g 4-溴甲基芐腈，如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行操作。在硅膠上進(jìn)行層析(洗脫劑乙酸乙酯-環(huán)己烷(6∶4))后，得到3.5g產(chǎn)物。用乙醚重結(jié)晶后，得到2.05g所需產(chǎn)物。M.p.＝113℃。
實(shí)施例82-丁基-1-((4-羧基苯基)-甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸從1g實(shí)施例7所得產(chǎn)物開(kāi)始，如實(shí)施例2那樣進(jìn)行操作。得到1g所需產(chǎn)物。M.p.＝250℃。
用二氯甲烷-甲醇混合物進(jìn)行連續(xù)兩次重結(jié)晶，制備分析樣品，收集得到345mg產(chǎn)物，M.p.＝250℃。
分析值(C20H20N2O4)＝352.39C H N計(jì)算值(%) 68.17 5.72 7.95實(shí)驗(yàn)值(%) 68.3 5.8 8.1NMR 光譜(DMSO，250MHz)CH3-(CH2) 0.87ppm(t)CH3-(CH2)2- 1.37-1.71ppm(m)＝C-CH22.93ppm(t)N-CH2-C6H55.71ppm(s)-C6H4-CO 7.21-7.91ppm(dl)H67.36ppm(t)H5，H77.80ppm(dd)實(shí)施例94-(2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基)-甲基)芐腈步驟A2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑從2.7g 2，3-二氨基萘開(kāi)始，用3.4g戊亞氨酸乙酯鹽酸鹽(按照J(rèn).A.C.S.，64，1827(1942)中的方法制備)和二氯乙烷(作為溶劑)，如實(shí)施例1步驟A那樣進(jìn)行操作。得到4.5g粗產(chǎn)物，在回流下將該粗產(chǎn)物溶于100ml乙酸乙酯中，將該溶液濃縮至總體積30ml，靜置16小時(shí)，分離，得到2.37g所需產(chǎn)物。M.p.＝188℃。
依次用乙酸乙酯和異丙醇對(duì)500mg上述得到的產(chǎn)物進(jìn)行連續(xù)兩次重結(jié)晶，制備分析樣品，收集得到了280mg所需產(chǎn)物。
M.p.＝190℃。
分析值(C15H16N2)＝224.29C H N計(jì)算值(%) 80.32 7.19 12.49實(shí)驗(yàn)值(%) 80.1 7.2 12.4NMR光譜(DMSO，250MHz)
步驟B4-((2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基)-甲基)-芐腈從449mg上述步驟A所得的產(chǎn)物開(kāi)始，使用392mg 4-溴甲基芐腈，如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行操作。用乙醚重結(jié)晶后，得到460mg所需產(chǎn)物，M.p.＝138℃。
實(shí)施例104-((2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基)-甲基)苯甲酸將420mg實(shí)施例9得到的化合物與4ml乙醇和7.5ml 2N蘇打形成的懸浮液回流21小時(shí)。冷卻后，加入5ml冰，并用7.5ml 2N 鹽酸將該混合物中和至pH7;加入30ml甲醇，接著加熱回流，并濃縮至20ml。分離后，得到420mg所需產(chǎn)物。
將420mg上述產(chǎn)物依次用異丙醇和乙酸乙酯重結(jié)晶，得到260mg純產(chǎn)物，M.p.＝220℃。
分析值(C23H22N2O2)＝358.44C H N計(jì)算值(%) 77.07 6.19 7.82實(shí)驗(yàn)值(%) 76.8 6.0 7.6NMR光譜(DMSO，400MHz)
實(shí)施例114-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物A)和4-((2-丁基-3H-咪唑并〔5，6-d〕嘧啶-3-基)-甲基)-芐腈(產(chǎn)物B)步驟A2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶從5g 4，5-二氨基嘧啶開(kāi)始，使用10g戊亞氨酸乙酯鹽酸鹽(J.A.C.S.，64，1827(1942))和二甲基甲酰胺(作為溶劑)，如實(shí)施例1那樣進(jìn)行操作。得到2.1g所需產(chǎn)物，用乙酸乙酯結(jié)晶，M.p.＝166℃。上述產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到1.8g所需產(chǎn)物，M.p.＝168℃。用乙酸乙酯對(duì)300mg上述產(chǎn)物再次重結(jié)晶后，得到200mg分析樣品。M.p.＝168℃。
分析值(C9H12N4)＝176.22C H N計(jì)算值(%) 61.34 6.86 31.8實(shí)驗(yàn)值(%) 61.3 6.9 31.9NMR光譜(CDCl3，250MHz)
步驟B4-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物A)和4-((2-丁基-3H-咪唑并〔5，6-d〕嘧啶-3-基)-甲基)-芐腈(產(chǎn)物B)從352mg上述步驟A中得到的化合物開(kāi)始，使用431mg 4-溴乙基芐腈，如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行操作，得到了630mg粗產(chǎn)物，在硅膠上進(jìn)行層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(9∶1))，收集得到130mg產(chǎn)物A，用乙醚結(jié)晶后，M.p.＝112℃;還得到35mg產(chǎn)物B(M.p.＝85℃)，用甲乙酮-乙醚混合物進(jìn)行結(jié)晶。
產(chǎn)物A分析值(C17H17N5)＝291.35C H N計(jì)算值(%) 70.08 5.88 24.04實(shí)驗(yàn)值(%) 70.0 5.8 23.9NMR光譜(CDCl3，300MHz ppm)
實(shí)施例124-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-甲基)苯甲酸將400mg實(shí)施例11中得到的產(chǎn)物A與含10%水的8ml乙醇和1ml苛性蘇打堿水一起在回流下攪拌2小時(shí)。加入20ml水，用乙酸將該混合物中和至pH 5-6，用二氯甲烷提取。將提取液洗滌，干燥，然后減壓下蒸發(fā)至干。得到280mg所需產(chǎn)物，用乙酸乙酯-乙醚混合物進(jìn)行結(jié)晶(M.p.＝165℃)。
將上述所得產(chǎn)物用甲乙酮連續(xù)重結(jié)晶兩次。得到185mg所需化合物，M.p.＝173℃。
分析值(C17H18N4O2)＝310.35C H N計(jì)算值(%) 65.79 5.85 18.05實(shí)驗(yàn)值(%) 65.8 5.9 18.0NMR光譜(DMSO，250MHz ppm)
實(shí)施例134-((2-丁基-3H-咪唑并〔5，6-d〕嘧啶-3-基)-甲基)苯甲酸從實(shí)施例11中獲得的產(chǎn)物B開(kāi)始，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作，得到了所需化合物，M.p.＝180℃。
實(shí)施例144-((2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)芐腈步驟A2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑從2.04g 4，5-二甲基-1，2-苯二胺開(kāi)始，使用3.73g戊亞氨酸乙酯鹽酸鹽(J.A.C.S.，64，1827(1942))，如實(shí)施例1步驟A那樣進(jìn)行操作。得到3.48g粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(9∶1)，得到2.27g所需化合物，M.p.＝110℃。
用異丙醚對(duì)120mg上述產(chǎn)物重結(jié)晶，制備分析樣品，收集得到88mg產(chǎn)物，M.p.＝110℃。
分析值(C17H18N4O2)＝310.35C H N計(jì)算值(%) 65.79 5.85 18.05實(shí)驗(yàn)值(%) 65.8 5.9 18.0
步驟B4-((2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)芐腈從2.02g上述步驟A中得到的產(chǎn)物開(kāi)始，使用2.21g 4-溴甲基芐腈，如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行操作。得到2.88g所需產(chǎn)物，用乙醚結(jié)晶，M.p.＝159℃。
依次用異丙醇和乙酸乙酯對(duì)476mg產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，制備分析樣品，得到132mg所需產(chǎn)物，M.p.＝160℃。
分析值(C21H23N3)＝317.43C H N計(jì)算值(%) 79.46 7.30 13.24實(shí)驗(yàn)值(%) 79.7 7.5 13.1NMR光譜(CDCl3，250MHz ppm)
實(shí)施例154-((2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)苯甲酸從395.7mg實(shí)施例14中所得的產(chǎn)物開(kāi)始，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作，得到了367mg所需產(chǎn)物，M.p.＝220℃。用異丙醇對(duì)上述產(chǎn)物重結(jié)晶兩次，制備分析樣品，得到198mg純產(chǎn)物。
分析值(C21H24N2O2)＝336.44C H N計(jì)算值(%) 74.97 7.19 8.33實(shí)驗(yàn)值(%) 74.8 7.3 8.3NMR光譜(DMSO，250MHz ppm)
實(shí)施例161H-苯并咪唑甲基芐腈從951mg苯并咪唑開(kāi)始，使用1.97g置于二甲基甲酰胺中的4-溴甲基芐腈，如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行操作，得到2.48g粗產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(95∶5))，經(jīng)過(guò)乙醚結(jié)晶后，得到1.34g所需產(chǎn)物，M.p.＝94℃。
依次用乙醚和異丙醚對(duì)422mg上述所得產(chǎn)物進(jìn)行連續(xù)兩次重結(jié)晶，制備分析樣品。收集得到167mg純產(chǎn)物，M.p.＝94℃。
分析值(C15H11N3)＝233.28C H N計(jì)算值(%) 77.23 4.75 18.02實(shí)驗(yàn)值(%) 77.5 4.6 17.9NMR光譜(DMSO，250MHz ppm)
實(shí)施例174-((1-苯并咪唑-1-基)-甲基)苯甲酸從921mg實(shí)施例16所得化合物開(kāi)始，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作。得到888mg所需產(chǎn)物，M.p.＝260℃。
依次用異丙醇和乙酸乙酯對(duì)上述產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，制備分析樣品。得到390mg純產(chǎn)物，M.p.＝260℃。
分析值(C15H12N2O2)＝252.28計(jì)算值(%) 71.42 4.79 11.11實(shí)驗(yàn)值(%) 71.2 4.7 11.1NMR 光譜(DMSO，ppm)N-CH2-C6H45.62(o)N-CH- 8.46
實(shí)施例184-((2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物A)和4-((2-丁基-1H-咪唑〔3，4-c〕吡啶-1-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物B)步驟A2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶將3g 3，4-二氨基吡啶和8.28g戊酸的混合物加熱至170℃，維持18小時(shí)。對(duì)反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(8∶2))。
得到4.8g所需產(chǎn)物，將該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
步驟B4-((2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物A)和4-((2-丁基-1H-咪唑并〔3，4-c〕吡啶-1-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物B)從4.09g上述步驟A所得的產(chǎn)物開(kāi)始，使用4.58g 4-溴甲基芐腈，如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行操作。得到8.5g粗產(chǎn)物，進(jìn)行硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(9∶1))，得到290mg產(chǎn)物B(用乙醚結(jié)晶)，M.p.＝130℃，還得到380mg產(chǎn)物A(用乙醚結(jié)晶)，M.p.＝164℃。
實(shí)施例194-((2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-甲基)苯甲酸從320mg實(shí)施例18中所得的產(chǎn)物A開(kāi)始，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作，得到320mg粗產(chǎn)物，M.p.＝大約210℃。用含40%水的異丙醇重結(jié)晶，得到250mg所需產(chǎn)物，M.p.＝246℃。用10ml異丙醇再次重結(jié)晶后，得到180mg所需化合物。M.p.＝246℃。
分析值(C18H19N3O2)＝309.37C H N計(jì)算值(%) 69.88 6.19 13.58實(shí)驗(yàn)值(%) 70.0 6.2 13.6NMR光譜(DMSO，250MHz ppm)
雜環(huán) 8.90(s) 8.29(d) 7.56(d)芳族 7.20和7.92(d)實(shí)施例204-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基)-甲基)苯甲酸從由實(shí)施例18中得到的產(chǎn)物B開(kāi)始，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作。得到170mg產(chǎn)物，M.p.＝200℃，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后，M.p.＝216℃。
分析值(C18H19N3O2)＝309.37C H N計(jì)算值(%) 69.88 6.19 13.58實(shí)驗(yàn)值(%) 70.1 6.2 13.5NMR光譜(DMSO，250MHz ppm)
實(shí)施例214-((2-(1-丁烯基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)芐腈在60W燈泡照射下，將由1.16g實(shí)施例4中所得的產(chǎn)物與36ml四氯化碳、712mg N-溴代琥珀酰亞胺和幾粒芐基過(guò)氧醚晶粒組成的懸浮液在60℃下攪拌2小時(shí)。將懸浮液冷卻后，用二氯甲烷提取，提取液用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)至干。得到2.1g殘留物，進(jìn)行硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯-環(huán)己烷(1∶1))，得到600mg所需產(chǎn)物，M.p.＝132℃。用20ml乙醚對(duì)100mg上述得到的產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，制備分析樣品，得到58mg所需產(chǎn)物，M.p.＝135℃。
分析值(C19H18BrN3)＝368.27計(jì)算值(%) 21.7實(shí)驗(yàn)值(%) 21.4步驟B4-((2-(1-丁烯基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)芐腈將1.33g碳酸鋰和1.56g溴化鋰加到1.10g步驟A所得產(chǎn)物在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中。將該混合物在回流下攪拌15分鐘。蒸掉二甲基甲酰胺，殘留物進(jìn)行硅膠層析(洗脫劑環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1))，得到480mg所需產(chǎn)物，M.p.＝125C，用乙醚結(jié)晶。
實(shí)施例224-((2-(1-丁烯基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基)苯甲酸從430mg實(shí)施例21中得到的產(chǎn)物開(kāi)始，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作，得到450mg所需產(chǎn)物，M.p.＝210℃(然后225℃)。
依次用含水甲醇、乙酸乙酯和用乙酸稍微酸化過(guò)的含水甲醇進(jìn)行重結(jié)晶。以這種方法，得到了150mg所需產(chǎn)物，M.p.＝240℃。
分析值(C19H18N2O2)＝306.35C H N計(jì)算值(%) 74.49 5.92 9.15實(shí)驗(yàn)值(%) 74.6 6.0 9.0NMR光譜(DMSO，250MHz)
實(shí)施例234-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物A)和4-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物B)步驟A2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶從3.27g 2，3-二氨基吡啶開(kāi)始，使用6.5ml戊酸，如實(shí)施例1步驟A那樣進(jìn)行操作。硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(8∶2))后，得到5.7g產(chǎn)物。將該產(chǎn)物在乙醚中用活性炭處理，并用20ml異丙醚進(jìn)行結(jié)晶。得到3.9g所需產(chǎn)物，M.p.＝104℃。用乙醚對(duì)300mg上述產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，制備分析樣品，M.p.＝104℃。
分析值(C10H13N3)＝175.235C H N計(jì)算值(%) 68.54 7.48 23.98實(shí)驗(yàn)值(%) 68.3 7.5 23.7
步驟B4-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物A)和4-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-甲基)芐腈(產(chǎn)物B)從700mg上述步驟A得到的產(chǎn)物開(kāi)始，使用200mg氫化鈉的50%油分散體和800mg 4-溴芐腈，如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行操作。
經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(9∶1)后，得到下述兩組分組分A510mg，經(jīng)乙醚結(jié)晶，M.p.＝130℃。經(jīng)過(guò)3ml乙酸乙酯重結(jié)晶，得到280mg所需產(chǎn)物，M.p.＝130℃。
組分B170mg，經(jīng)乙醚結(jié)晶，M.p.＝103℃。經(jīng)過(guò)3ml乙醚重結(jié)晶，得到155mg所需產(chǎn)物，M.p.＝103℃。
組分A分析 (C18H18N4)＝290.37C H N計(jì)算值(%) 74.46 6.25 19.29實(shí)驗(yàn)值(%) 74.2 6.2 19.1組分B分析 (C18H18N4)＝290.37C H N計(jì)算值(%) 74.46 6.25 19.29實(shí)驗(yàn)值(%) 74.2 6.2 19.2實(shí)施例244-((2-丁基)-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-基)-甲基)苯甲酸從250mg上步組分A中所得產(chǎn)物開(kāi)始，使用0.7ml氫氧化鈉，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作。得到210mg所需產(chǎn)物，M.p.＝190℃。經(jīng)過(guò)用異丙醇進(jìn)行連續(xù)兩次重結(jié)晶，得到140mg所需產(chǎn)物，M.p.＝200℃。
分析值(C18H19N3O2)＝309.37C H N計(jì)算值(%) 69.88 6.19 13.58實(shí)驗(yàn)值(%) 69.7 6.2 13.3IR光譜，液體石蠟
實(shí)施例254-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-甲基)苯甲酸從130mg實(shí)施例23中所得的組分B開(kāi)始，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作。得到110mg所需產(chǎn)物，M.p.＝180℃，用異丙醇-水混合物進(jìn)行結(jié)晶。經(jīng)過(guò)2ml乙醚重結(jié)晶，得到80mg所需產(chǎn)物，M.p.＝180℃。
分析值(C18H19N3O2)＝309.37C H N計(jì)算值(%) 69.88 6.19 13.58實(shí)驗(yàn)值(%) 69.6 6.2 13.4IR光譜，液體石蠟吸收區(qū)域 OH/NH
實(shí)施例264′-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-甲基)(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯(組分A)和4′-((2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-甲基-1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯(組分B)從876mg實(shí)施例23步驟A中所得產(chǎn)物開(kāi)始，使用250mg氫化鈉的50%油分散體和1.53g4′-溴-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯，如實(shí)施例1步驟B那樣進(jìn)行操作。硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(9∶1))后，得到1.2g組分A化合物(M.p.＝135℃)和450mg組分B化合物。
將100mg化合物A用乙醚層析后，收集得到80mg，M.p.＝140℃。
實(shí)施例274′-((2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-基)-甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸從680mg實(shí)施例26得到的A產(chǎn)物開(kāi)始，使用0.7ml濃氫氧化鈉，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作，得到650mg所需產(chǎn)物，M.p.＝170℃。在回流下將900mg上述所得產(chǎn)物溶于200ml異丙醇中，濃縮至20ml，加入30ml水。分離后，得到810mg產(chǎn)物(M.p.＝205℃)，用5ml乙醇再次重結(jié)晶，得到640mg所需產(chǎn)物，M.p.＝205℃。
分析值(C24H23N3O2)＝385.45C H N計(jì)算值(%) 74.78 6.01 10.9實(shí)驗(yàn)值(%) 74.45 6.0 10.7
實(shí)施例284′-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸從410mg實(shí)施例26所得的組分B產(chǎn)物開(kāi)始，使用0.4ml苛性蘇打堿水，如實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作。
得到320mg所需產(chǎn)物(M.p.＝185℃)，用10ml異丙醇-水混合物(1∶1)重結(jié)晶。得到210mg產(chǎn)物，M.p.＝190℃。
分析值(C24H23N3O2)＝385.45C H N計(jì)算值(%) 74.78 6.01 10.9實(shí)驗(yàn)值(%) 74.6 5.9 10.7IR光譜，液體石蠟
實(shí)施例29和30的制備步驟A2-硝基-3-噻吩胺在環(huán)境溫度下，將12.8g 85%的2-硝基噻吩和33.6g 4-氨基-4H-1，2，4-三唑(1-1，3-4)溶于100ml無(wú)水二甲基亞砜中。將該溶液冷卻至5℃，用大約15分鐘時(shí)間加入22.4g叔丁基鉀在100ml無(wú)水二甲基亞砜中的溶液。在環(huán)境溫度下將所得懸浮液再攪拌15分鐘，然后倒入0.6l氯化銨飽和溶液中。用500ml乙酸乙酯提取三次。提取液用400ml水洗滌三次，干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。將所得產(chǎn)物溶于800ml二氯甲烷中，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。將該產(chǎn)物用20ml異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，分出結(jié)晶物，用異丙醚洗滌，然后在80℃下減壓干燥。得到5.1g所需產(chǎn)物，M.p.＝159℃。
分析值(C4H4N2O2S)＝144.15C H N S計(jì)算值(%) 33.33 2.80 19.43 22.24實(shí)驗(yàn)值(%) 33.0 2.7 19.2 22.2IR光譜(CHCl3)-NH23510cm-1+3380cm-11608cm-1-NO21554cm-11328cm-1步驟B3-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基噻吩在環(huán)境溫度下，將1.3g步驟A所得產(chǎn)物溶于15ml無(wú)水四氫呋喃中。將該溶液冷卻至+4℃，用10分鐘時(shí)間，加入2g二碳酸二叔丁酯和110mg二甲氨基吡啶在15ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液。將所得混合物攪拌30分鐘，然后蒸掉溶劑。通過(guò)硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯-Flugene(2∶8))純化所得產(chǎn)物。分出結(jié)晶物，用異丙醚洗滌，然后減壓干燥。以這種方法得到2.13g所需產(chǎn)物，M.p.＝80℃。
分析值(C9H12N2O4S)＝244.27C H N S計(jì)算值(%) 44.25 4.95 11.47 13.13實(shí)驗(yàn)值(%) 44.4 4.9 11.5 13.2步驟C3-叔丁氧羰基氨基-2-戊酰基氨基噻吩在環(huán)境溫度下，將45g預(yù)先在水中洗滌過(guò)的阮內(nèi)鎳、50ml戊酰胺和15g步驟B中得到的產(chǎn)物混合在一起。在環(huán)境溫度下氫化6小時(shí)，然后過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，最后蒸發(fā)至干。加入150ml essence G，開(kāi)始結(jié)晶，然后冷卻到大約-10℃，保持1小時(shí)，分離，用essence G洗滌。將所得產(chǎn)物在約80℃下進(jìn)行減壓干燥。重量12.5g，M.p.＝122-124℃。
用乙醚對(duì)40mg上述產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)晶，得到30mg所需產(chǎn)物。M.p.＝128℃。
步驟D2-叔丁氧羰基氨基-3-氨基噻吩三氟乙酸鹽在大約+5℃下，用10分鐘時(shí)間將8.5g步驟C所得產(chǎn)物加到25ml三氟乙酸中，然后在環(huán)境溫度下將混合物攪拌50分鐘。蒸發(fā)至干。在回流下，將所得油狀物溶于500ml乙醚中，用活性炭處理，然后過(guò)濾。將濾液濃縮至30ml，然后加入30ml異丙醚，再濃縮至40ml，結(jié)晶，分離，用異丙醚洗滌，然后用二氯甲烷洗滌。在70℃下對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行減壓干燥。得到5.13g所需產(chǎn)物，M.p.＝100℃。用乙醚對(duì)370mg上述產(chǎn)物重結(jié)晶，得到240mg所需產(chǎn)物，M.p.＝100℃。
分析值(C11H15F3N2O3S)＝312.313C H F N S計(jì)算值(%) 42.30 4.84 18.25 8.97 10.27實(shí)驗(yàn)值(%) 42.2 4.8 18.6 8.9 10.3IR光譜，液體石蠟
步驟E2-丁基-噻吩并〔2，3〕咪唑在環(huán)境溫度下，將940mg步驟D中所得產(chǎn)物溶于20ml水中。加入40ml碳酸鈉飽和溶液。用60ml二氯甲烷提取三次，將提取液干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。在環(huán)境溫度下將所得油狀物溶于3ml三氯氧磷中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，然后加熱回流1小時(shí)。蒸掉過(guò)量試劑，加入30ml碳酸氫鈉飽和溶液，用60ml二氯甲烷提取三次，將提取液干燥，用活性炭處理，然后蒸發(fā)至干。在回流下，將所得產(chǎn)物溶于300ml乙醚中，過(guò)濾后，濃縮至5ml。結(jié)晶后，分出產(chǎn)物，用數(shù)滴乙醚洗滌，然后在大約100℃下減壓干燥。得到400mg所需產(chǎn)物。M.p.＝160℃。
分析值(C9H12N2S)＝180.27C H N S計(jì)算值(%) 59.96 6.71 15.54 17.79實(shí)驗(yàn)值(%) 60.1 6.8 15.5 17.8實(shí)施例294′-〔(2-丁基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-1-基)-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯(異構(gòu)體A)實(shí)施例304′-〔(2-丁基-3H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-3-基)-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯(異構(gòu)體B)在環(huán)境溫度下，將360mg實(shí)施例29和30制備的步驟E中所得產(chǎn)物溶于7ml四氫呋喃中。在環(huán)境溫度下將96mg氫化鈉50%油分散體分兩次加入。停止釋放氫氣后，在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘，然后加入610ml 4′-溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯(按照EP 0，253，310制備)。在氮?dú)庀拢瑢⒒旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌35分鐘，然后蒸掉溶劑。加入20ml水，用二氯甲烷提取，提取液用水洗滌，將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。進(jìn)行硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯-環(huán)己烷(50∶50))，得到600mg異構(gòu)體A(Rf＝0.40)和250mg異構(gòu)體B(Rf＝0.28)。
NMR 光譜 (異構(gòu)體A) CDCl3250MHz ppmCH30.96(t)CH3-CH2-(CH2)2- 1.44(m)CH3CH2-CH2-CH21.80(m)CH3-(CH2)2-CH22.82(t)CO2CH33.63(s)N-CH2-C6H45.29(s)S-CH2-CH26.96(d)S-CH2-CH26.64(d)NMR 光譜 (異構(gòu)體B) CDCl3250MHz ppmCH30.96(t)CH3-CH2-(CH2)21.47(m)CH3-CH2-CH2-CH21.84(m)CH3-(CH2)2-CH22.87(t)CO2CH33.63(s)N-CH2-C6H45.24(s)S-CH2-CH2- 7.11(d)S-CH2-CH2- 6.87(d)實(shí)施例314′-〔(2-丁基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-1-基)-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸在環(huán)境溫度下，將600mg實(shí)施例29的產(chǎn)物(異構(gòu)體A)溶于7ml甲醇中。加入0.5ml苛性蘇打堿水(10N)。加熱回流1小時(shí)后，蒸掉溶劑，將干燥的提取物溶于15ml水中。
冷卻所述溶液，加入乙酸，使pH值達(dá)到4-5。分離后，將所得產(chǎn)物用水洗滌，然后在100℃下減壓干燥。得到400mg所需產(chǎn)物。
M.p.＝203℃。
分析值(C23H22N2O2S)＝390.506C H N S計(jì)算值(%) 70.74 5.68 7.17 8.21實(shí)驗(yàn)值(%) 70.8 5.6 7.1 8.2IR光譜，液體石蠟
實(shí)施例324′-〔(2-丁基-3H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-3-基)-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸如實(shí)施例31那樣進(jìn)行操作，只是從250mg實(shí)施例30的產(chǎn)物(異構(gòu)體B)開(kāi)始制備，使用4ml甲醇，然后加入0.3ml氫氧化鈉(10N)。得到160mg所需產(chǎn)物。M.p.＝203℃。
分析值(C23H22N2O2S)＝390.506C H N S計(jì)算值(%) 70.74 5.68 7.17 8.21實(shí)驗(yàn)值(%) 70.6 5.7 7.0 8.4IR光譜，液體石蠟
實(shí)施例33的制備步驟A3-氨基-4-戊酰氨基噻吩將3.06g 3，4-二氨基噻吩與45ml二氯甲烷和9ml三乙胺混合。在20℃下用1小時(shí)時(shí)間加入3.6g戊酰氯在45ml二氯甲烷中的溶液。攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)至干。層析分離(洗脫劑甲醇-二氯甲烷(5∶95))后，得到3.2g所需產(chǎn)物，用15ml異丙醚和環(huán)己烷的1∶1混合物進(jìn)行結(jié)晶，分出結(jié)晶物，用所述混合物洗滌，然后在100℃下減壓干燥。得到2.14g所需產(chǎn)物。M.p.＝110℃。
分析值(C9H14N2OS)＝198.288C H N S計(jì)算值(%) 54.52 7.12 14.13 16.17實(shí)驗(yàn)值(%) 54.4 7.1 13.9 16.2
步驟B2-丁基-噻吩并〔3，4〕咪唑在環(huán)境溫度和攪拌下，將1g步驟A得到的產(chǎn)物溶于3ml三氯氧磷中，然后將該溶液加熱回流1小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，加入100ml碳酸氫鈉飽和水溶液，在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，然后用二氯甲烷提取，用碳酸氫鈉水溶液洗滌提取液，將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。在回流下將所得油狀物溶于600ml乙醚中，過(guò)濾，然后蒸發(fā)至干。得到570mg產(chǎn)物，用2ml異丙醚進(jìn)行結(jié)晶。得到500mg所需產(chǎn)物。M.p.＝118℃。
NMR 光譜 CDCl360MHz ppmS-CH26.71-CH22.68-2.80-2.91中心CH21.1-2.13CH30.83-0.93-1.03實(shí)施例334′-((2-丁基-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-1-基)-甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯將500mg實(shí)施例33制備的步驟B中所得產(chǎn)物溶于10ml無(wú)水四氫呋喃中。加入120mg氫化鈉50%油分散體，攪拌至氫氣完全放出，然后在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘，加入750mg 4′-溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯(按照EP 0，253，310制備)。在環(huán)境溫度下攪拌大約1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干，用二氯甲烷提取。將提取液用水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯-環(huán)己烷(5∶5))后，收集得到1.14g所需產(chǎn)物。用2ml異丙醚對(duì)所得油狀物進(jìn)行結(jié)晶，分出結(jié)晶物，用數(shù)滴異丙醚洗滌，然后在70℃下減壓干燥。用異丙醚連續(xù)重結(jié)晶兩次，得到70mg所需產(chǎn)物。M.p.＝120℃。
分析值(C9H12N2S)＝180.27C H N S計(jì)算值(%) 59.96 6.71 15.54 17.79實(shí)驗(yàn)值(%) 60.0 6.8 15.5 17.6實(shí)施例344′-((2-丁基-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-1-基)-甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸在環(huán)境溫度和攪拌下，將1.14g實(shí)施例33中所得產(chǎn)物溶于25ml甲醇中。加入1ml苛性蘇打堿水，然后將整個(gè)混合物加熱回流1小時(shí)。蒸掉甲醇，將所得干燥的提取物溶于75ml水中，加入乙酸將pH值調(diào)至6-5。攪拌15分鐘后，分離，用水洗滌，然后在80℃下減壓干燥，得到870mg所需產(chǎn)物。M.p.＝168℃。在回流下，將1.02g上述所得產(chǎn)物溶于50ml乙醇中。加入1滴乙酸，然后加入40ml水。結(jié)晶后，分出結(jié)晶物，用水和乙醇的50∶50混合物洗滌，然后在大約100℃下減壓干燥，得到900mg所需產(chǎn)物。M.p.＝168℃。在回流下將上述產(chǎn)物溶于100ml乙酸乙酯中，過(guò)濾，然后將濾液濃縮至大約50ml，結(jié)晶，分出結(jié)晶物，用乙酸乙酯洗滌，然后在大約100℃下減壓干燥。以此種方法，得到了700mg所需產(chǎn)物，M.p.＝168℃。
分析值(C23H22N2O2S)＝390.506C H N S計(jì)算值(%) 70.74 5.68 7.17 8.21實(shí)驗(yàn)值(%) 70.6 5.6 7.1 8.1IR光譜，液體石蠟
實(shí)施例35的制備步驟A5-溴-2-丁基-1H-咪唑-4-甲醇在攪拌下，將10g2-丁基-1H-咪唑-4-甲醇(按照EP 0，253，310制備)引入到150ml二噁烷和150ml 2-甲氧基乙醇中。加入12.7g N-溴代琥珀酰亞胺，然后將整個(gè)混合物在40℃下攪拌2小時(shí)。
將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至環(huán)境溫度保持1.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將結(jié)晶物加入250ml乙酸乙酯和150ml水中，用乙酸乙酯進(jìn)行提取。將提取液用水洗滌，干燥，然后過(guò)濾，向該溶液中加入活性炭，攪拌10分鐘，過(guò)濾并蒸發(fā)。將結(jié)晶物溶于64ml熱乙酸乙酯中，然后將該溶液在0℃下放置1.5小時(shí)。分離后，將結(jié)晶物依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌，然后分離并干燥，得到4.39g所需產(chǎn)物。M.p.＝160℃。
NMR 光譜 (DMSO ppm)0.88(t)CH3-CH2-CH2-CH2-C＝1.29(m)CH3-CH2-CH2-CH2-C＝1.58(m)CH3-CH2-CH2-CH2-C＝2.55(m)CH3-CH2-CH2-CH2-C＝4.31(sl)＝C-CH2-OH5.10(tl)＝C-CH2-OH12.18 大吸收 NH步驟B5-溴-2-丁基-1H-咪唑-4-甲醛在攪拌下，將4.37g步驟A所得產(chǎn)物引入到130ml二噁烷中，然后加入16.32g二氧化錳。
將混合物加熱至大約100℃，保持2小時(shí)，然后過(guò)濾。用二噁烷漂洗濾液后，進(jìn)行蒸發(fā)。得到3.72g所需產(chǎn)物。
步驟C4′-〔〔4-溴-2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯將3.7g步驟B所得產(chǎn)物加到50ml二甲基甲酰胺中。攪拌下加入2.46g碳酸氫鈉，然后將混合物放置約5分鐘。加入在55ml二甲基甲酰胺中的5.86g 4′-溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯(按照EP 0，253，310制備)。
將混合物在環(huán)境溫度下放置3天。用100ml水水解反應(yīng)介質(zhì)，然后用乙酸乙酯提取。將提取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)。層析(洗脫劑乙酸乙酯-二氯甲烷(5∶95))后，得到6.36g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例352-丁基-1-〔(2′-羧基)〕-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)-甲基〕-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸乙酯在攪拌下，將149.5mg乙醇鈉加到5ml乙醇中，加入在2ml乙醇中的264mg巰基乙酸乙酯(按照TEUTSH ASZODI 85，211，781的0，153，229號(hào)專(zhuān)利制備)。加入在12ml乙醇中的500mg步驟C獲得的產(chǎn)物。將所得混合物在大約78℃下于攪拌下加熱回流24小時(shí)。加入149.5mg乙醇鈉和264mg巰基乙酸乙酯，保持回流3小時(shí)。除去溶劑，加入400ml水，用二氯甲烷提取。將提取液干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。層析(洗脫劑乙酸乙酯-二氯甲烷(5∶95))后，得到322.5mg所需產(chǎn)物。
實(shí)施例362-丁基-1-((2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)-甲基)-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸將295.4mg實(shí)施例35的產(chǎn)物加到10ml乙醇中。逐滴加入1.55ml蘇打(2N)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌5天。減壓蒸發(fā)后，溶于8ml水中。加入1.55ml鹽酸(2N)，過(guò)濾后，減壓干燥。將產(chǎn)物溶于9ml熱的異丙醇中。加入4ml水，過(guò)濾后干燥。得到140mg所需產(chǎn)物，M.p.＝264℃。
實(shí)施例37的制備步驟A巰基乙酸1，1-二甲基乙基酯步驟α硫代乙酸1，1-二甲基乙基酯在0-2℃下，將35.24g O-乙基二硫代碳酸鉀與150ml丙酮混合，用10分鐘時(shí)間加入39.16g溴乙酸1，1-二甲基乙基酯。在環(huán)境溫度下對(duì)混合物進(jìn)行攪拌，然后倒入800ml乙醚中，過(guò)濾后濃縮。將殘留物溶于400ml乙醚中，過(guò)濾后蒸發(fā)，得到49.58g所需產(chǎn)物。
步驟β巰基乙酸1，1-二甲基乙基酯將在步驟α中得到的產(chǎn)物冷卻至0℃，然后逐滴加入6.48g乙二胺。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，加入200ml己烷，接著攪拌大約10分鐘，用己烷提取殘留物。依次用200ml鹽酸(0.1N)和200ml碳酸氫鈉溶液洗滌己烷溶液，干燥，濃縮。
將殘留物減壓蒸餾，得到21.71g所需產(chǎn)物。B.p.(21mmHg)＝72℃。
步驟B3-氨基-3-〔(2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基)硫基〕-2-〔(1-氧代戊基)氨基〕丙烯酸乙酯將5g 2-〔(1-氧代戊基)氨基〕-2-氰基乙酸乙酯與45ml二氯甲烷混合，然后加入0.33ml三乙胺和2.15g步驟A中得到的產(chǎn)物。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)，得到8.49g所需產(chǎn)物。
步驟C2-丁基-5-〔(2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基)硫基〕-1H-咪唑-4-羧酸乙酯將127ml二氯甲烷與9.81g五氯化磷混合在一起。將混合物冷卻至-78℃，逐滴加入溶解在59ml二氯甲烷中的6.33g二甲氨基吡啶。在-78℃下，攪拌5分鐘，加入8.49g步驟B中得到的產(chǎn)物，然后再攪拌5分鐘。
將反應(yīng)介質(zhì)升至環(huán)境溫度，攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入400ml碳酸氫鈉溶液中，將整個(gè)混合物攪拌20分鐘，然后靜置，用乙酸乙酯提取水相。
將有機(jī)相用水洗滌，干燥，過(guò)濾，然后減壓下蒸發(fā)。得到7.61g油狀物，通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯-二氯甲烷(10∶90))純化，得到3.49g所需產(chǎn)物。
分析值(C16H26O4N2S)＝342.45計(jì)算值(%) 56.117 7.652 8.18 9.362實(shí)驗(yàn)值(%) 56.3 7.8 8 9.2IR光譜 (CHCl3)，cm-1
步驟D2-丁基-1-〔(2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)-甲基〕-5-〔(2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基)硫基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將1g步驟C所得產(chǎn)物與6ml二甲基甲酰胺混合，然后加入450mg碳酸氫鉀。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘，然后加入溶解在6ml二甲基甲酰胺中的1.07g 4′-溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯(按照EP 0，253，310制備)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天。
用500ml水水解反應(yīng)介質(zhì)，然后用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相依次用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)。得到1.78g油狀物，通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯-二氯甲烷(2∶98))純化，得到1.381g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例372-丁基-6-羥基-1-〔(2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-噻吩并〔4，5-b〕咪唑-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯將47mg步驟D所得產(chǎn)物與1ml四氫呋喃混合，將所得溶液冷卻至-78℃，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在0.42ml四氫呋喃中的溶液(1mol/l)。將反應(yīng)介質(zhì)在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)大約2小時(shí)升至環(huán)境溫度。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至-78℃，然后用10%的乙酸四氫呋喃溶液水解。將混合物升至環(huán)境溫度，減壓下蒸發(fā)，殘留物溶于30ml乙酸乙酯中。將有機(jī)相依次用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到40mg產(chǎn)物，通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯-二氯甲烷(2∶98))純化，得到16.5mg所需產(chǎn)物。
實(shí)施例382-丁基-1-((2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)-甲基)-6-羥基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯將209mg實(shí)施例37的產(chǎn)物與12ml乙醇混合，然后逐滴加入2ml 2N蘇打。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天。蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)后，殘留物溶于10ml熱水中。加入2ml 2N鹽酸，過(guò)濾后，減壓干燥24小時(shí)。得到186mg粉狀產(chǎn)物。如下進(jìn)行重結(jié)晶將所述產(chǎn)物溶于14ml熱的異丙醇中，加入6ml水，然后冷卻。分出產(chǎn)生的結(jié)晶物，用水洗滌后，在40℃下減壓干燥24小時(shí)。得到137.5mg所需產(chǎn)物。M.p.＝221-222℃。
實(shí)施例392-丁基-1-((2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)-甲基)-6-羥基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸從實(shí)施例38產(chǎn)物開(kāi)始，通過(guò)使CO2tBu酯官能團(tuán)發(fā)生皂化，而轉(zhuǎn)化成噻吩環(huán)5位上的COOH來(lái)制備所述化合物。
實(shí)施例402-丁基-1-((2′-羥基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)甲基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯如實(shí)施例37那樣制備該化合物。
實(shí)施例412-丁基-1-〔(2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)-甲基〕-1H-噻吩并〔4，5-b〕咪唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯如實(shí)施例38那樣制備該化合物。
實(shí)施例422-丁基-1-((2′-羥基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)甲基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸如實(shí)施例39那樣制備該化合物。
實(shí)施例43藥物組合物制備相應(yīng)于下述配方的片劑實(shí)施例10的產(chǎn)物 10mg片劑賦形劑 100mg(賦形劑具體成分乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)藥理結(jié)果1.血管緊張素Ⅱ受體試驗(yàn)采用由大鼠肝臟制得的新鮮膜制備物。將該組織置于pH 7.4的50mM Tris緩沖液中，用polytron(勻漿器)研碎，將所得物在30000g下離心3次，每次15分鐘，其間將每次沉積物都重新置于pH 7.4的Tris緩沖液中。
將最后一次沉積物懸浮于溫育緩沖液(Tris 20mM，NaCl 135mM，KCl 10mM，葡萄糖5mM，MgCl210mM，PMSF 0.3mM，桿菌肽0.1mM，BSA 0.2%)中。
將每份為2ml的各等份加到各溶血管中，加入I125血管緊張素Ⅱ(每管25000DPM)和受試產(chǎn)物。該產(chǎn)物先在3×10-5M下測(cè)試三次。當(dāng)受試產(chǎn)物置換超過(guò)50%與受體特異結(jié)合的放射性后，按照7個(gè)濃度范圍對(duì)其再次進(jìn)行測(cè)試，以確定抑制50%與受體特異結(jié)合的放射性時(shí)的濃度。以這種方式，測(cè)定50%抑制濃度。
通過(guò)加入歐洲專(zhuān)利0，253，310中實(shí)施例94的產(chǎn)物(濃度10-5M)，來(lái)確定非特異性結(jié)合(三次)。將介質(zhì)在25℃下溫育150分鐘，置于0℃的水浴內(nèi)保持5分鐘，真空下過(guò)濾，用pH7.4的Tris緩沖液漂洗，然后在加閃爍劑的Triton存在下對(duì)放射性進(jìn)行記數(shù)。
結(jié)果直接以50%抑制濃度(IC50)表示，IC50值即為置換50%與受試受體結(jié)合的特異放射性所必需的受試產(chǎn)物的濃度，以nM表示。
結(jié)果產(chǎn)物 IC50(nM)34 7895 144010 22702 235020 271515 36106 346027 892.對(duì)離體門(mén)靜脈上血管緊張素Ⅱ的拮抗活性試驗(yàn)將雄性Wistar大鼠(大約350g)(IFFA Credo France)頸脫臼處死后，切除門(mén)靜脈，迅速置于處在環(huán)境溫度下的生理溶液(見(jiàn)下)中。將大約1mm的環(huán)安裝在裝有離體器官的浴池中，浴池中裝有20ml下述生理溶液(以mM表示的組成NaCl 118.3，KCl 4.7，MgSO41.2，KH2PO41.2，NaHCO325，葡萄糖11.1，CaCl22.5)。將所述介質(zhì)維持在37℃，并鼓入O2(95%)和CO2(5%)的混合物。施加的初始?jí)毫?g，使各環(huán)靜置60-90分鐘。為了避免自發(fā)收縮，向溫育浴池中加入異博定(1×10-6M)。
在靜置結(jié)束時(shí)，向溫育浴池中加入血管緊張素Ⅱ(Ciba增壓素)(3×10-8M)，使之與制備物接觸1分鐘。每隔30分鐘，重復(fù)一次該操作，在用血管緊張素進(jìn)行兩次刺激之間，將組織洗滌3或4次。在用血管緊張素進(jìn)行下一次刺激前15分鐘，向浴池中加入受試化合物。依次遞增化合物濃度，進(jìn)行試驗(yàn)，可以計(jì)算得到IC50(對(duì)由血管緊張素引起的反應(yīng)產(chǎn)生50%抑制時(shí)的濃度)。該濃度用nM表示。
結(jié)果產(chǎn)物 IC50(nM)10 32802 34005 360025 830
權(quán)利要求
1.制備式(I)產(chǎn)物的方法
式中A代表包含3、4或5個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)殘基或由包含6-12個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)殘基，這些基團(tuán)為飽和或不飽和的，并且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧和可任意地被氧化的氮和硫原子的雜原子，R代表最多含有6個(gè)碳原子的并且可被任意地取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表a)氫原子、鹵素原子、下列基團(tuán)之一羥基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、最多含12個(gè)碳原子的酰基或酰氧基、游離的、成鹽的或酯化的羧基、巰基，b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，這些基團(tuán)為直鏈或支鏈的、最多含有6個(gè)碳原子并且可以任意地被取代，c)芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，其中的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基最多含有6個(gè)碳原子，其中的芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并且可以任意地被取代，d)基團(tuán)
式中R6和R7或者R8和R9相同或不同，代表--氫原子，--最多含有6個(gè)碳原子并且可任意地被鹵素原子、羥基或最多含有6個(gè)碳原子的烷氧基取代的烷基或鏈烯基，--芳基或芳基烷基，其中的直鏈或支鏈烷基最多含有6個(gè)碳原子，其中的芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并且可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子；羥基；硝基；最多含有6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基；游離的、成鹽的或酯化的羧基。---(CH2)m-SO2-X-R14，式中，m代表0-4的整數(shù)，而X-R14代表NH2，或者X代表-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-或一個(gè)單鍵，R14代表可被任意取代的烷基、鏈烯基和芳基，或者，R6和R7或者R8和R9分別與它們所連的氮原子一起形成含有5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并且可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子；羥基；硝基；最多含有6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基；游離的、成鹽的或酯化的羧基，或者R8和R9可相同或不同，代表最多含有6個(gè)碳原子的羧酸的酰基衍生物或其中的烷基最多含6個(gè)碳原子、而芳基最多含8個(gè)碳原子的烷基或芳基磺酰基，這些基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子或最多含有6個(gè)碳原子的烷基的取代基取代，e)-(CH2)m-SO2-X-R14基團(tuán)，式中m、X和R14具有上述意義，R5代表最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)亞烷基，Y代表-Y1-B-Y2基團(tuán)，式中Y1代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)芳基或由含8-10個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫原子的雜原子，并且可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自可由R1、R2、R3和R4代表的基團(tuán)的基團(tuán)取代，B代表Y1和Y2之間的一個(gè)單鍵，或者下列二價(jià)基團(tuán)之一-CO-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-(CH2)n-，式中n為1-3的數(shù)，Y2如下定義當(dāng)B為上述所定義的任一基團(tuán)，但不代表單鍵時(shí)，那么Y2可與Y1相同或不同，代表對(duì)Y1定義的基團(tuán)，或者，如果B代表一個(gè)單鍵，那么Y2代表氫原子、氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基，那么應(yīng)該理解，當(dāng)A、R5和Y分別代表下列基團(tuán)時(shí)，B代表-CO-NH-或其中n代表2或3的-O-(CH2)n-A可任意地被一個(gè)或兩個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代的苯基鹵素原子、可任意地被取代的烷基、烷氧基、酰基、游離羧基或被5個(gè)氟原子取代的苯基，YY1-B-Y2基團(tuán)，其中，Y1代表未取代的苯基，Y2代表在鄰位上被可任意成鹽的游離羧基或四唑基或三氟甲基-磺酰氨基取代的、并可任意地含有選自鹵素原子、最多含4個(gè)碳原子的烷基、硝基和甲氧基的第二個(gè)取代基的苯基，所述式(Ⅰ)化合物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式以及它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽，所述方法的特征在于使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，在分離式(Ⅳ′)中間體之后或不分離式(Ⅳ′)中間體的情況下，得到了式(Ⅳ)產(chǎn)物，
式中X代表氧原子或=NH基團(tuán)，R15代表羥基或烷氧基或鹵素原子和NH2，R′具有上述有權(quán)利要求1中對(duì)R定義的意義，其中可能存在的活性基團(tuán)可任意地用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，
式中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述在權(quán)利要求1中對(duì)R1、R2、R3和R4指出的意義，其中可能存在的活性基團(tuán)可任意地用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，
式中R′、R1′、R2′、R3′和R4′具有上述意義，
式中R′、R1′、R2′、R3′和R4′具有上述意義，然后使式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅸ)產(chǎn)物Hal-R5-Y′式中Hal代表鹵素原子，R5具有上述意義，Y′具有上述在權(quán)利要求1中對(duì)Y指出的意義，其中的可能存在的活性基團(tuán)可任意地用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，
式中R′、R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述意義，或者，使式(Ⅵ)化合物與式(Ⅱ′)化合物反應(yīng)，得到式(X)產(chǎn)物，
式中R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述在權(quán)利要求1中對(duì)R1、R2、R3和R4指出的意義，其中可能存在的活性基團(tuán)可任意地用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，
式中R′和R15具有上述意義，
式中R′、R1′、R2′、R3′和R4′具有上述意義，然后，或者將式(Ⅹ)產(chǎn)物還原成式(Ⅹ′)產(chǎn)物，后者環(huán)化生成了上述的式(Ⅳ)產(chǎn)物，如上所述那樣處理式(Ⅳ)產(chǎn)物，得到了式(Ⅸ)產(chǎn)物；或者使式(Ⅹ)產(chǎn)物與上述定義的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅺ)產(chǎn)物，對(duì)后者中的硝基進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)，得到式(Ⅻ)產(chǎn)物，式(Ⅻ)產(chǎn)物環(huán)化后，得到上述的式(Ⅸ)產(chǎn)物，
式中R′、R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述意義，
式中R′、R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述意義，或者，使式(Ⅵ)化合物與上述定義的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅶ)產(chǎn)物
式中R′、R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述意義，然后，或者使式(Ⅶ)產(chǎn)物與上述定義的式(Ⅱ′)化合物反應(yīng)，得到上述定義的式(Ⅸ)產(chǎn)物，再如上述那樣處理式(Ⅺ)產(chǎn)物；或者將式(Ⅶ)產(chǎn)物中的硝基還原成氨基，得到式(Ⅷ)產(chǎn)物，
式中R′、R1′、R2′、R3′、R4′、R5和Y′具有上述指出的意義，然后使式(Ⅷ)產(chǎn)物與上述定義的式(Ⅱ)產(chǎn)物反應(yīng)，得到上述定義的式(Ⅸ)產(chǎn)物，最后，如果需要和必要的話(huà)，以任意順序使式(Ⅸ)產(chǎn)物進(jìn)行一步或多步下述反應(yīng)--被護(hù)的活性基團(tuán)可能帶有的保護(hù)基的脫除反應(yīng)；--用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者堿進(jìn)行的成鹽反應(yīng)，以制備相應(yīng)的鹽；--酸官能團(tuán)的酯化或成鹽反應(yīng)；--將酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)的皂化反應(yīng)；-烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成羥基官能團(tuán)的反應(yīng)；-將氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)的反應(yīng)；-羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成醇官能團(tuán)的還原反應(yīng)；-羥基或巰基被鹵素原子取代的反應(yīng)；-對(duì)鹵素原子的取代反應(yīng)；-將外消旋形式拆分成拆分后產(chǎn)物的拆分反應(yīng)；這樣得到的所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的是相應(yīng)于下述的、權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物的式(Ⅰ′)化合物，其中R1、R2、R3和R4相同或不同，具有上述在權(quán)利要求1中指出的意義，但不包括在權(quán)利要求1中定義的基團(tuán)-(CH2)m-SO2-X-R14或者
，其中R6和R7或者R8和R9可相同或不同，代表被一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1中定義的-(CH2)m-SO2-X-R14基團(tuán)取代的芳基或芳基烷基，所述方法的特征在于，用式(Ⅲ′)化合物作為起始物，制備得到式(Ⅳ′)產(chǎn)物，
式中R1″、R2″、R3″和R4″分別具有上述對(duì)R1、R2、R3和R4指出的意義，其中的活性官能團(tuán)可任意地用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，
式中R1″、R2″、R3″和R4″具有上述給出的意義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，下述a)、b)、c)、d)基團(tuán)可攜帶有的取代基彼此相同或不同，其中a)、b)、c)、d)分別為a)可由R代表的烷基、鏈烯基和炔基，b)可由R1、R2、R3和R4代表的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和烷硫基，c)可由R1、R2、R3和R4代表的芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基，d)可由R14代表的烷基、鏈烯基和芳基，所述取代基選自-鹵素原子、羥基、氰基、硝基、甲酰基、最多含有6個(gè)碳原子的酰基或酰氧基、苯甲酰基、游離的、成鹽的或被最多含6個(gè)碳原子的烷基酯化的羧基，-最多含有6個(gè)碳原子并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代的烷基和鏈烯基鹵素原子、羥基和最多含6個(gè)碳原子的烷氧基，-最多含6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，-芳基和芳基烷基，其中的直鏈或支鏈烷基最多含有6個(gè)碳原子，其中的芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并且可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、硝基、烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基(這些基團(tuán)最多含有6個(gè)碳原子)、游離的、成鹽的或酯化的羧基的取代基取代，-基團(tuán)
式中R10和R11或者R12和R13可相同或不同，代表-氫原子，-最多含有6個(gè)碳原子的并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基和含最多6個(gè)碳原子的烷氧基取代的烷基或鏈烯基，-芳基或芳基烷基，其中的直鏈或支鏈烷基最多含有6個(gè)碳原子，其中的芳基代表含有5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子;羥基;硝基;烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基，這些基團(tuán)最多含6個(gè)碳原子;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;四唑基甲基;四唑基氨甲酰基，或者，R10和R11或者R12和R13分別與它們所連的氮原子一起形成含有5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素原子;羥基;硝基;烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基，這些基團(tuán)最多含有6個(gè)碳原子;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;四唑甲基;四唑氨甲酰基，或者，R12和R13可相同或不同，代表最多含有6個(gè)碳原子的羧基的酰基衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的是相應(yīng)于式(Ⅰa)的上述在權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物
式中-X4、X5、X6和X7定義如下或者都代表＝CH-基，或者其中的任何一個(gè)或兩個(gè)代表氮原子，而其它代表＝CH-基，-Ra代表正丁基或丁烯基，-R1a和R2a可相同或不同，選自下列各基團(tuán)組成的一組基團(tuán)氫原子;鹵素原子;羥基;巰基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基和烷硫基以及其中的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基最多含有6個(gè)碳原子的芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，這些芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基中的芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子，所有這些烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基都可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可相同或不同，選自鹵素原子、羥基、最多含有6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基、巰基、酰基、酰氧基、四唑基;游離羧基;被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;-Y1a代表苯基，-Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，-Y2a定義如下即當(dāng)Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-時(shí)，Y2a代表可任意地被下述基團(tuán)取代的苯基-(CH2)p-SO2-Xa-R14a基團(tuán)，其中p為0和1，Xa代表-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-或一個(gè)單鍵，R14a代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶基、苯基或芐基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;四唑基烷基;或四唑基氨甲酰基;其中的四唑基可任意地被烷基、鏈烯基、芳基烷基或烷氧基烷基取代，或者，當(dāng)Ba代表一個(gè)單鍵時(shí)，Y2a代表氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基、或四唑基，應(yīng)該理解，如果Ba代表一個(gè)單鍵，那么X4、X5、X6和X7中至少有一個(gè)不代表次甲基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，其特征在于用下述化合物作為起始物其中R′具有上述對(duì)Ra′給出的意義的式(Ⅱ)或(Ⅱ′)產(chǎn)物;其中環(huán)
的上述式(Ⅲ)或(Ⅵ)化合物;和式(Ⅴ)化合物，其中R5代表-CH2-，Y′代表上述定義的Y1a-Ba-Y2a基團(tuán)，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中制備的是相應(yīng)于式(Ⅰa′)的在權(quán)利要求2中定義的式(Ⅰ′)化合物，
式中-X4、X5、X6和X7定義如下或者它們都代表次甲基(＝CH-);或者其中的任何一個(gè)或兩個(gè)代表氮原子，而其它代表次甲基＝CH-;-R′a代表正丁基或丁烯基，-R′1a和R′2a可相同或不同，選自下述一組基團(tuán)氫原子;羥基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的取代基取代，該取代基選自鹵素原子、羥基、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基、巰基;游離羧基;被最多含有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，-Y′1a代表苯基，-Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-基，-Y′2a定義如下或者，如果Ba代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-基，那么Y′2a代表在鄰位被游離的、成鹽的或酯化的羧基或四唑基取代的苯基，或者，如果Ba代表一個(gè)單鍵，那么Y′2a代表氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基，應(yīng)該理解，如果Ba代表一個(gè)單鍵，那么X4、X5、X6和X7中至少有一個(gè)不代表次甲基，所述式(Ⅰ′a)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ′a)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，所述方法的特征在于，用下述化合物作為起始物權(quán)利要求2中定義的式(Ⅲ′)或(Ⅵ′)化合物，其中環(huán)
代表如前定義的
，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái);式(Ⅱ)或(Ⅱ′)化合物，其中R′具有上述對(duì)R′a給出的意義;和式(Ⅴ)化合物，其中R5代表-CH2-，Y′代表如上定義的Y′1a-Ba-Y′2a基團(tuán)，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的是在權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物，其中A代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基;R代表正丁基或丁烯-1-基;R1、R2、R3和R4中，有兩個(gè)代表氫原子，另外兩個(gè)可相同或不同，代表氫原子、羥基、最多含4個(gè)碳原子的烷基、游離的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;R5表示亞甲基;Y代表Y1-B-Y2，其中Y1代表苯基，B代表C-C單鍵或-CO-NH-，Y2代表氰基、游離的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基、吲哚基或可任意被游離的、成鹽的或酯化的羧基、四唑基、四唑基烷基、四唑基氨甲酰基取代的或被-(CH2)p-SO2-Xa-R14a取代的苯基，其中四唑基可任意地被烷基、鏈烯基或烷氧烷基取代，式-(CH2)p-SO2-Xa-R14a中，p代表0和1，Xa代表-NH-、NH-CO-NH、-NH-CO-或一個(gè)單鍵，R14a代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基、苯基或芐基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映體和非對(duì)映體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，所述方法的特征在于，用下述化合物作為起始物式(Ⅱ)或(Ⅱ′)化合物，其中R′具有上述對(duì)R指出的意義;和式(Ⅲ)或(Ⅳ)化合物，其中所述環(huán)含有A基團(tuán)，R1′、R2′、R3′和R4′分別具有上述對(duì)R1、R2、R3和R4指出的意義，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)，Y′代表上述定義的基團(tuán)Y1-B-Y2，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中制備的是權(quán)利要求2中定義的式(Ⅰ′)化合物，其中所述環(huán)含有下述定義的基團(tuán)A代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，R代表正丁基或丁烯-1-基，R1、R2、R3和R4定義如下其中兩個(gè)代表氫原子，而其它兩個(gè)可相同或不同，代表氫原子、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、游離的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，R5代表亞甲基，Y代表Y1-B-Y2，其中Y1代表苯基，B代表C-C單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，Y2代表氰基、游離的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基、吲哚基，所述式(Ⅰ′)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ′)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，所述方法的特征在于，用下述式(Ⅲ′)或(Ⅵ′)化合物作為起始物，其中所述的含A基團(tuán)的環(huán)具有上述給出的意義，R1″、R2″、R3″和R4″分別具有上述對(duì)R1、R2、R3和R4給出的意義，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)，Y′代表上述定義的基團(tuán)Y1-B-Y2，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的是相應(yīng)于式(Ⅰb)的權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物，
式中Rb代表正丁基或丁烯基;Z1、Z2、Z3中，一個(gè)代表硫原子，而其它兩個(gè)可相同或不同，代表次甲基＝CH-，R1b和R2b可相同或不同，代表氫原子;鹵素原子;羥基;巰基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基;最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基和烷硫基、以及其中直鏈或支鏈烷基和鏈烯基最多含有6個(gè)碳原子的芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，這些芳基、芳基烷基和芳基鏈烯基中，芳基代表含5或6個(gè)環(huán)節(jié)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14個(gè)環(huán)節(jié)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子，所有這些烷基、鏈烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基基烷基和芳基鏈烯基都可任意地被一個(gè)或多個(gè)不同的或相同的取代基取代，所述取代基選自鹵素原子、羥基、最多含4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基、巰基、酰基、酰氧基;游離羧基;被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;Y1b代表苯基;Bb代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-;Y2b如下所述，即，如果Bb代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-，那么Y2b代表可任意被四唑基、四唑基甲基、四唑基氨甲酰基、-SO2-Xb-R14b取代的苯基，其中Xb代表一個(gè)單鍵或-NH-、-CO-和-NH-CO-，R14b代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基、苯基或芐基;或者，如果Bb代表一個(gè)單鍵，那么Y2b代表氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基，所述式(Ⅰb)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰb)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，所述方法的特征在于，用下述化合物作為起始物式(Ⅱ)或(Ⅱ′)化合物，其中R′具有上述對(duì)Rb給出的意義;式(Ⅲ)或(Ⅵ)化合物，其中環(huán)
代表上述定義的
，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái);和式(Ⅴ)化合物，其中R5代表-CH2-，Y′代表上述定義的基團(tuán)Y1b-Bb-Y2b，其中的活性的、成鹽的或被最多含4個(gè)碳原子的烷基或被芳基酯化的羧基，所述烷基和芳基本身可被任意取代;可被任意取代的、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或烷氧基;芳基;可任意地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自本身可任意地被取代的烷基和芳基的基團(tuán)取代的氨基和氨甲酰基，上述的所有烷基、鏈烯基和芳基可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代鹵素原子、羥基、游離的或成鹽的或被最多含4個(gè)碳原子的烷基酯化的羧基、氨基、烷基氨基、苯基、烷基、鏈烯基和最多含4個(gè)碳原子的烷氧基，Y1c代表苯基，Bc代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-，Y2c定義如下或者，如果Bc代表一個(gè)單鍵或-CO-NH-，那么Y2c代表可任意地被四唑基、四唑基甲基、四唑基氨甲酰基、SO2-Xb-R14b基團(tuán)取代的苯基，其中Xb代表一個(gè)單鍵或-NH-、-CO-或-NH-CO-基，R14b代表甲基、乙基、正丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基苯基、苯基、芐基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、二唑基、哌啶基、或四氫吡喃基，這些基團(tuán)可任意地被甲基、乙基或硝基取代，或者，如果Bc代表一個(gè)單鍵，那么Y2c代表氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基，所述式(Ⅰd)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰd)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成物，所述方法的特征在于，用下述化合物作為起始物其中R′具有上述官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的是相應(yīng)于式(Ⅰd)的權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物，
其中M4、M5、M6、M7和M8可相同或不同，代表可任意地被一個(gè)選自R1c、R2c、R3c和R4c代表的基團(tuán)的基團(tuán)取代的次甲基＝CH-或氮原子;可任意地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自R1c、R2c、R3c和R4c所代表的基團(tuán)的基團(tuán)取代的亞甲基;＞C＝O基團(tuán);硫原子;例如，M4、M5、M6、M7和M8中至少有一個(gè)代表氮原子或硫原子，Rc代表最多含4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，R1c、R2c、R3c和R4c可相同或不同，選自氫原子;游離Rc給出的意義的式(Ⅱ)或(Ⅱ′)化合物;式(Ⅲ)或(Ⅵ)化合物，其中
代表上述定義的
或
其中活性官能團(tuán)可被任意地保護(hù)起來(lái);和式(Ⅴ)化合物，式中R5代表-CH2-，Y′代表Y1c-B-Y2c，其中Y1c、B和Y2c具有上述給出的意義，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中制備的是相應(yīng)于式(Ⅰb′)的權(quán)利要求8中定義的式(Ⅰb)化合物，
式中，Rb′代表正丁基;Z′1、Z′2和Z′3中，一個(gè)代表硫原子，而其它兩個(gè)可相同或不同，代表可任意被羥基或羧基取代的次甲基＝CH-，其中的羧基是游離的、成鹽的或被最多含有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;Z4代表游離的、成鹽的或被最多含4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基或四唑基，所述式(Ⅰb′)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，所述方法的特征在于，用式(Ⅲ)或(Ⅵ)化合物作為起始物，其中環(huán)
代表上述定義的
，Y′代表基團(tuán)
，其中Z4具有上述給出的意義，其中可能存在的活性官能團(tuán)可被任意地保護(hù)起來(lái)。
11.作為藥物的權(quán)利要求1中式(Ⅰ)定義的產(chǎn)物，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，以一些能制得下述化合物的化合物作為起始物2-丁基-1-〔(4-羧基苯基)-甲基〕-1H-苯并咪唑-6-羧酸4-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕苯甲酸4-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-N-(1H-吲哚-4-基)苯甲酰胺4-〔(2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基)-甲基〕苯甲酸4-〔(2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕苯甲酸4-〔(2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基)-甲基〕苯甲酸4′-((2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)-甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸2-丁基-1-((2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)-甲基)-6-羥基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
13.制備藥物組合物的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1中定義的至少一種式(Ⅰ)化合物或至少一種式(Ⅰ)化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽以所述用途所指定的形式用作活性成分。
14.制備藥物組合物的方法，其特征在于，將權(quán)利要求2中定義的至少一種式(Ⅰ′)化合物或至少一種式(Ⅰ′)化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽以所述用途所指定的形式用作活性成分。
15.制備藥物組合物的方法，其特征在于，將權(quán)利要求12中定義的至少一種式(Ⅰ)化合物或至少一種所述式(Ⅰ)化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽以所述用途所指定的形式用作活性成分。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)所示的化合物，式中R、R
文檔編號(hào)A61K31/541GK1057257SQ9110385
公開(kāi)日1991年12月25日 申請(qǐng)日期1991年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月8日
發(fā)明者M·福爾坦, D·弗雷謝, G·阿蒙, S·茹凱, J-P·維弗特 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司