專利名稱：抗肝纖維化或肝硬化的醫藥組合物及保健食品的制作方法
技術領域：
本發明系關于山酮衍生物Uanthone derivatives)用于預防或治療肝纖維化、肝硬化及肝炎之用途，特別是關于山竹素(mangostin)用于治療或預防肝纖維化、肝硬化及肝炎之用途。
背景技術：
肝炎是指肝細胞損傷發炎，通常由濾過性病毒、酒精及藥物所引起。常見的肝炎為病毒造成的病毒性肝炎，根據病毒種類可分為A、B、C、D型等肝炎。當病毒進入人體后，對肝細胞造成程度不一的損害時，表現出的癥狀稱為急性肝炎。急性肝炎通常在一至兩個月內痊愈，但如果未完全痊愈而持續肝炎的癥狀超過六個月以上，則轉變為慢性肝炎。慢性肝炎可包括肝纖維化及肝硬化等癥狀。肝纖維化是指肝臟纖維性結締組織異常增生，被認為是在肝臟組織修復吋，肝細胞死亡(necrosis)與肝臟再生之間的平衡受到破壞，造成細胞外基質(例如膠原蛋白)過度沉積的結果。引發肝細胞死亡的因素包括外在因素，例如病毒、酒精，或內在因素，例如自體免疫異常。從細胞層面來看，肝細胞的疾病及死亡會活化庫弗氏細胞(Kupffer's cell)、 內皮細胞等，使TNF-α ,TNF-β、PDGF被釋放出來。這些細胞激素被認為會進ー步活化肝臟星狀細胞O^patic stellate cells)，引發細胞生長及膠原蛋白的合成，進而造成肝纖維化。肝纖維化是慢性肝炎發展成肝硬化的一種持續性病理變化，通常在肝硬化初期被發現。肝纖維化初期具有一定的可逆性，在造成病因的刺激停止后，增生的膠原纖維可以逐漸被再吸收，使肝臟結構部分恢復正常。但若造成病因的因素持續存在，則肝臟結締組織逐漸纖維化，使肝臟的正常結構遭到破壞，逐步發展為肝硬化。因此，早期發現及早期治療，在肝纖維化的治療上可達到極高的復原效果。而且如果可抑制或控制肝纖維化的發生或發展，預期可同樣地預防或治療肝硬化癥狀。美國專利案US 7，094，797B2揭露ー種臟器纖維化之抑制劑，包括以組氨酸 (histidine)及/或半胱氨酸(cysteine)為活性成分，半胱氨酸(cysteine)與組氨酸 (histidine)的比例為 1 0. 1 10。再者，美國專利案US 7，54，437B2揭露ー種治療纖維化的方法，包括施用哺乳類動物zvegf-3拮抗劑作為有效成分，zvegf-3拮抗劑為專一性連接zvegf-3 ニ元蛋白之單株抗體，包括抗-zvegf-3抗體、連接zvegf-3變異體多勝肽的受體等。又，美國專利案US 7，078，045B2揭露ー種治療及預防肝纖維化及肝硬化之醫藥組合物，以 5-(2-吡井基)-4-甲基-1，2-ニ硫醇-3-硫酮(5-(2-pyrazinyl)-4-methyl-l, 2-dithol-3-thione ；oltipraz)及 ニ 甲基-4，4，- ニ甲氧基-5，6，5，，6，- ニ 亞甲基ニ 氧ニ苯基-2，2，- ニ 羧酸酯(dimethyl-4，4，-dimethoxy-5，6，5，，6，-dimethylene dioxybiphenyl-2，2，-dicarboxylate ;DDB)重量比為 5 1 1 5 作為主要成份。本發明基于對肝炎及肝纖維化的治療以及對肝硬化的預防，發展出以萃取自天然植物所得之化合物，測試其對肝炎、肝纖維化及肝硬化的影響，遂完成本案發明。

發明內容
本案一實施例系提供ー種抗肝炎之醫藥組合物，包括一活性成分為山酮衍生物 Uanthone derivatives)及醫藥上可容本案另ー實施例，系提供ー種抗肝炎之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物 Uanthone derivatives)及醫藥上可本案再一實施例系提供一種治療肝纖維化之醫藥組合物，包括一活性成分為山酮衍生物(xanthone derivatives)及醫藥上可容許載體。本案另ー實施例系提供一種抗肝纖維化之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生 (xanthone derivatives)及可^^午本案再一實施例系提供一種預防肝硬化之醫藥組合物，包括一活性成分為山酮衍 L (xanthone derivatives) RM.M<>本案更ー實施例系提供一種預防肝硬化之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生 (xanthone derivatives)及可^^午本案還提供山酮衍生物Uanthone derivatives)在制備抗肝炎之醫藥組合物中的用途，所述抗肝炎之醫藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives) 及醫藥上可容許載體。本案還提供山酮衍生物Uanthone derivatives)在制備治療肝纖維化之醫藥組合物中的用途，所述治療肝纖維化之醫藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫藥上可容許載體。本案還提供山酮衍生物Uanthone derivatives)在制備預防肝硬化之醫藥組合物中的用途，所述預防肝硬化之醫藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫藥上可容許載體。


第1圖顯示對CCl4誘發的肝纖維化動物模式施用各試驗組后的血清中AST值。第2圖顯示對CCl4誘發的肝纖維化動物模式施用各試驗組后的血清中ALT值。第3圖顯示對CCl4誘發的肝纖維化動物模式施用各試驗組后的血清中AST/ALT比值。第4圖顯示對CCl4誘發的肝纖維化動物模式施用各試驗組后的肝纖維化程度 ^scoring)。第5圖顯示施用載體及山竹素(實驗組)之TAA誘發的急性肝炎動物模式中的血清中AST值。第6圖顯示施用載體及山竹素之TAA誘發的急性肝炎動物模式中的血清中ALT值。
第7圖顯示施用載體及山竹素之TAA誘發的急性肝炎動物模式中的血清中AST/ ALT比值。第8圖顯示施用載體及山竹素之TAA誘發的急性肝炎動物模式中的血清中AST增加的倍數。第9圖顯示施用載體及山竹素之TAA誘發的急性肝炎動物模式中的血清中ALT增加的倍數。
具體實施例方式本案所述之“山酮衍生物”意謂具有C13H8O2為主結構之化合物，可萃取自山竹 (Garcinia Mangostana L.)植物體的萃取物，其包含如下式(1)之山竹素(mangostin)。
HO〇or2 π)[R1與も可相同或相異，分別為H或C1-C6烷基。]山竹已被研究應用于乳癌的預防及治療(Moongkarndi P. , et al, Antiproliferation, antioxidation ana mauction οι apoptosis Dy Garcinia mangostana(mangosteen)on SKBR3 human breast cancer cell line, J. Ethnopharmaco 1. 2004,90 (1) : 161-6)、抗過敏藥物(Nakatani K.，et al.，Inhibitions οι histamine release and prostaglandin E2 synxnesιs by mangosteen, a Thai medicinal plant, Bio Pharm Bull, 2002 (9) :1137-41.)、及肌肉相關疾病 (W02007/128465)等領域，亦開發作為日常生活的營養補充劑(W02006/060578)及化妝品 (W0 2007/002666)等。近年來尚有將山竹的果皮萃取物用于預防及治療異位性皮膚炎的研究(臺灣專利申請公開案第201000113號)以及將山竹果實或植株萃取物作為保健組成物，用以改善整體健康狀況(US2009/0062378A1)之報導。Matsumoto等人亦研究由山竹果皮中純化出α-山竹素(mangostin)、β-山竹素、Y-山竹素、及甲基-山竹素，并研究該化合物對細胞周期各階段的抑制作用，顯示該化合物具有抗細胞增殖效果及抗腫瘤效應(Matsumoto K.，et al.，Xanthones induce ceil—cycie arrest and apoptosis in human colon cancer DLD-I cells, Bioorg. Mea. Chem. 2005，13，6064-6069.)。本案所述之山竹萃取物系選用山竹果皮干燥物，經有機溶液萃取。該有機溶液例如C1-C12醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、2-丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、 癸醇、十一醇或十二醇等；或者芳香烴類，例如苯、甲苯或ニ甲苯，但沒有特別限制。本發明之一實施例中使用乙醇水溶液萃取。乙醇水溶液的濃度可為10 90%，或為20 80%， 亦可為50 75%。本案ー實施例，使用加熱約80 85°C的乙醇水溶液萃取。另ー實施例中，在有機溶液溶液萃取之前，山竹的干燥物可先經由等重量的熱水處理，事先除去山竹中具有的顏色、黏性、吸濕等雜質。熱水的溫度可為約90°C以上，亦可介于95°C 100°C的范圍。經過干燥、濃縮之后，從上述的萃取溶液可獲得粗結晶。根據上述萃取方法，可重復數回，獲得較精純的萃取物或結晶物。將山竹萃取物經硅膠管柱層析法(silicon chromatography)之后，以高速液相層折法(HPLC)分析，可獲得如下所示之式(I)化合物
權利要求
1.山酮衍生物Uanthonederivatives)在制備抗肝炎之醫藥組合物中的用途，所述抗肝炎之醫藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫藥上可容許載體。
2.根據權利要求1所述的用途，其中該山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
3.根據權利要求2所述的用途，其中該山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、γ山竹素、或其組合。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的用途，其中該肝炎包括急性肝炎及慢性肝炎。
5.根據權利要求4所述的用途，其中該急性肝炎包括病毒性肝炎、酒精性肝炎或藥物性肝炎。
6.根據權利要求4所述的用途，其中該慢性肝炎包括肝纖維化或肝硬化。
7.ー種抗肝炎之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives) 及可容許的載體。
8.根據權利要求7所述的抗肝炎之保健食品，其中該山酮衍生物包括山竹素Unangostinノ 0
9.根據權利要求8所述的抗肝炎之保健食品，其中該山竹素包括α-山竹素、山竹素、Y山竹素、或其組合。
10.根據權利要求7-9中任ー項所述的抗肝炎之保健食品，其中該肝炎包括急性肝炎及慢性肝炎。
11.根據權利要求10所述的抗肝炎之保健食品，其中該急性肝炎包括病毒性肝炎、酒精性肝炎或藥物性肝炎。
12.根據權利要求10所述的抗肝炎之保健食品，其中該慢性肝炎包括肝纖維化或肝硬化。
13.山酮衍生物Uanthonederivatives)在制備治療肝纖維化之醫藥組合物中的用途，所述治療肝纖維化之醫藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫藥上可容許載體。
14.根據權利要求13所述的用途，其中該山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
15.根據權利要求14所述的用途，其中該山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、Y山竹素、或其組合。
16.一種抗肝纖維化之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及可容許的載體。
17.根據權利要求16所述的抗肝纖維化之保健食品，其中該山酮衍生物包括山竹素Unangostinノ 0
18.根據權利要求17所述的抗肝纖維化之保健食品，其中該山竹素包括α-山竹素、 β-山竹素、Y山竹素、或其組合。
19.山酮衍生物Uanthonederivatives)在制備預防肝硬化之醫藥組合物中的用途， 所述預防肝硬化之醫藥組合物包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及醫藥上可容許載體。
20.根據權利要求19所述的用途，其中該山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
21.根據權利要求20所述的用途，其中該山竹素包括α-山竹素、山竹素、Y山竹素、或其組合。
22.一種預防肝硬化之保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物Uanthone derivatives)及可容許的載體。
23.根據權利要求22所述的預防肝硬化之保健食品，其中該山酮衍生物包括山竹素 Unangostin)。
24.根據權利要求22所述的預防肝硬化之保健食品，其中該山竹素包括α-山竹素、 β-山竹素、 山竹素、或其組合。
全文摘要
本發明提供一種抗肝纖維化、抗肝硬化及抗肝炎之醫藥組合物及保健食品，包括一活性成分為山酮衍生物(xanthone derivatives)及可容許的載體。
文檔編號A61P1/16GK102552237SQ201110254448
公開日2012年7月11日 申請日期2011年8月31日 優先權日2010年12月22日
發明者李連滋, 林孟男, 石英珠, 飯沼宗和 申請人:財團法人工業技術研究院