專利名稱：用作細胞因子的某些1,4,5－三取代咪唑化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一組新的咪唑化合物，其制備方法，其在治療細胞因子介導的疾病中的應用及其用于該治療的的藥物組合物。
背景技術：
白細胞介素(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由各種細胞如單核細胞或巨噬細胞產生的生物物質。已證明，IL-1調節各種在免疫調節和其它生理狀況如炎癥中被認為重要的生物活性〔例如，見Dinarello等人，Rev.Infect.Disease，6，51(1984)〕。大量已知IL-1生物活性包括激活T輔助細胞，誘導發燒，刺激前列腺素或膠原酶產生，嗜中性白細胞趨化性，誘導急性期蛋白質和抑制血漿鐵水平。
有很多疾病狀態，其中，產生過量或非調節量的IL-1與加重和/或引起該疾病有關。這些疾病狀態包括風濕性關節炎，骨關節炎，內毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其它急性或慢性炎性疾病狀態如由內毒素引起的炎性反應或炎性腸道疾病；結核病，動脈粥樣硬化，肌變性，惡病質，牛皮癬性關節炎，賴特爾病綜合征，類風濕性關節炎，痛風，創傷性關節炎，風疹性關節炎和急性猾膜炎。最新跡象表明，IL-1活性與糖尿病和胰腺β細胞有關。
Dinarello，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)中評論了幾種歸因于IL-1的生物活性。應該注意到，這些作用中的一部分已由他人作為IL-1間接作用而描述。
產生過量或非調節量TNF與介導或加重大量疾病有關，所述疾病包括類風濕性關節炎，類風濕性脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎和其它關節炎病癥；膿毒癥，膿毒性休克，內毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合征，成人呼吸窘迫綜合征，腦型瘧，慢性肺炎性疾病，硅肺，肺結節病(sarcoisosis)，骨吸收病，再灌注損傷，移植物抗宿主反應，同種移植排斥反應，感染如流感引起的發燒和肌痛，繼發感染或惡性腫瘤的惡病質，繼發獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的惡病質，AIDS，ARC(與AIDS有關的綜合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕組織形成，節段性回腸炎或pyresis。
AIDS是由T淋巴細胞感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的。至少已識別出三種HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。作為HIV感染的結果，T細胞介導的免疫受到損傷并且被感染個體出現嚴重的機會致病菌感染和/或異常瘤。HIV進入T淋巴細胞需要T淋巴細胞激活作用。T細胞激活后，其它病毒如HIV-1，HIV-2感染T淋巴細胞并且該T細胞激活作用介導或維持該病毒蛋白質的表達和/或復制。一旦激活的T淋巴細胞感染了HIV病毒，T淋巴細胞必須繼續保持在激活狀態，以便于HIV基因表達和/或HIV復制。單核因子特別是TNF與激活的T細胞介導的HIV蛋白質表達和/或病毒復制有關，它通過維持T淋巴細胞激活來發揮作用。因此，例如，通過抑制HIV感染個體中單核因子、特別是TNF的產生來干擾單核因子活性有助于限制T細胞激活的維持，并由此延緩HIV病毒傳染給未感染細胞的進程，這減慢或消除由HIV感染引起的免疫機能障礙的進程。單核細胞，巨噬細胞及相關細胞，如枯否細胞和神經膠質細胞與維持HIV感染有關。同T細胞一樣，這些細胞是病毒復制的靶并且病毒復制的水平依賴于細胞的激活狀態。〔見Rosenberg等人，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol.57，(1989)〕。已表明，在單核細胞和/或巨噬細胞中，單核因子，如TNF激活HIV復制〔見Poli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784(1990)〕，由此，抑制單核因子產生或活性有助于限制上述有關T細胞中所陳述的HIV進程。
由于類似的原因，TNF也與其它病毒，如巨噬細胞病毒(CMV)，流感病毒和皰疹病毒感染的各種作用有關。
白細胞介素-8(IL-8)是在1987年最先識別和定性的趨化因子。IL-8是由幾種細胞包括單核細胞，成纖維細胞，內皮細胞和角化細胞產生的。通過IL-1，TNF或脂多糖(LPS)的誘導，內皮細胞產生IL-8。已表明，人IL-8對小鼠，豚鼠，大鼠和兔子的嗜中性白細胞發揮作用。IL-8具有很多不同的名稱，如嗜中性白細胞引誘劑/激活蛋白-1(NAP-1)，單核細胞產生的嗜中性白細胞趨化因子(MDNCF)，嗜中性白細胞激活因子(NAF)，和T細胞淋巴細胞趨化因子。
在體外，IL-8促進很多功能。已表明，它具有對嗜中性白細胞，T淋巴細胞和嗜堿性細胞的化學引誘(chemoattractant)特性。另外，它誘導從正常和特應性個體的嗜堿性細胞釋放組胺以及嗜中性白細胞釋放溶菌酶(lysozomal enzyme)和導致呼吸破裂(respiratory burst)。也已表明，IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白細胞表面表達而沒有蛋白質從頭合成，這可能因為嗜中性白細胞與血管內皮細胞的粘附增加。很多疾病是以大量嗜中性白細胞浸潤為特征的。利用抑制IL-8產生的化合物來治療與IL-8(它負責嗜中性白細胞向炎性部位的趨化)產生增加有關的疾病將是有利的。
IL-1和TNF影響多種細胞和組織并且這些細胞因子以及其它白細胞產生的細胞因子是多種疾病的重要和關鍵的炎性介質。抑制這些細胞因子對控制、減輕和延緩很多疾病是有好處的。
在本領域，仍需要治療方法和化合物，其中所述化合物是細胞因子抑制性抗炎藥物，即能夠抑制細胞因子，如IL-1，IL-6，IL-8和TNF的化合物。
發明概要本發明涉及新的式(I)和式(II)化合物，以及含式(I)或式(II)化合物及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發明也涉及在需要治療的哺乳動物中，抑制細胞因子和治療細胞因子介導的疾病的方法，它包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)或(II)化合物。
本發明尤其涉及在需要治療的哺乳動物中，抑制IL-1產生的方法，它包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)或(II)化合物。
本發明尤其涉及在需要治療的哺乳動物中，抑制IL-8產生的方法，它包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)或(II)化合物。
本發明尤其涉及在需要治療的哺乳動物中，抑制TNF產生的方法，它包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)或(II)化合物。
由此，本發明提供式(I)化合物或其可藥用鹽
1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其中雜芳環由N(R10)C(O)Ra或鹵素取代的一或二-C1-6烷基取代的氨基取代并且該環可進一步由下列基團任選取代，所述基團為C1-4烷基，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-雜環基，該雜環為5-7元環NR15；R4為苯基，萘-1-基或萘-2-基，或雜芳基，它可由一個或兩個取代基任選取代，各取代基可獨立選擇，并且對于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2基或6-萘-2-基來說，取代基可為鹵素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR20R20，并且對于其它部位的取代來說，取代基可以為鹵素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，-ZC(Z)R3，-ZC(Z)R12，或-(CR10R20)m″NR13R14；v為0，或整數1或2；m為0，或整數1或2；m′為整數1或2；m″為0，或整數1-5；R2為C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基和雜環基烷基可被任選取代；n為整數1-10；n′為0或整數1-10；Z為氧或硫；Ra為氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，或雜環基C1-4烷基；R3為雜環基，雜環基C1-10烷基或R8；R5為氫，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，或NR7R17，除-SR5部分為-SNR7R17和-S(O)R5為-SOH外；R6為氫，可藥用陽離子，C1-10烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環基，芳酰基，或C1-10鏈烷酰基；R7和R17各自獨立地選自氫，或C1-4烷基或者R7和R17與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選包含其它選自氧，硫或NR15的雜原子。
R8為C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C5-7環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基可被任選取代；R9為氫，-C(Z)R11，任選取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11為氫，C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，雜環基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12為氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或者任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選包含其它選自氧，硫或NR9的雜原子；R15為R10或C(Z)-C1-4烷基；R16為C14烷基，鹵素取代的C1-4烷基，或C3-7環烷基；R18為C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，芳基，芳基C1-10烷基；雜環基，雜環基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R19為氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環烷基或芳基。本發明詳細描述除人外，新的式(I)化合物也可以用于治療需要抑制細胞因子抑制或產生的哺乳動物。尤其，在動物中，用于治療和預防性治療的、由細胞因子介導的疾病包括本文治療方法部分中提到的那些疾病狀態，但尤其指病毒感染。這些病毒的實例包括但不限制于lentivirus感染，如馬的感染性貧血病毒，羊的關節炎病毒，綿羊脫髓鞘性腦白質炎病毒，或maedi病毒或者逆轉錄病毒感染，例如但不限制于貓免疫缺陷病毒(FIV)，牛免疫缺陷病毒，或犬免疫缺陷病毒或者其它逆轉錄病毒感染。
本發明另一方面提供優選的式(II)化合物或其可藥用鹽
R1為由C1-4烷基氨基取代的4-吡啶基或嘧啶基環，該環可進一步由下列基團任選取代，所述基團為C1-4烷基，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-雜環基，該雜環為5-7元環并且任選包含選自氧，硫或NR15的另一雜原子；R4為苯基，萘-1-基或萘-2-基，或雜芳基，它可由一個或兩個取代基任選取代，各取代基可獨立選擇，并且對于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2基或6萘-2-基來說，取代基可為鹵素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR10R20，并且對于其它部位的取代來說，取代基可以為鹵素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，ZC(Z)R3，-ZC(Z)R12，或-(CR10R20)m″NR13R14；
v為0，或整數1或2；m為0，或整數1或2；m′為整數1或2；m″為0，或整數1-5；R2為C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基和雜環基烷基可被任選取代；n為整數1-10；n′為0或整數1-10；Z為氧或硫；Ra為氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，或雜環基C1-4烷基；R3為雜環基，雜環基C1-10烷基或R8；R5為氫，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，或NR7R17，除-SR5部分為-SNR7R17并且-S(O)R5為-SOH外；R6為氫，可藥用陽離子，C1-10烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環基，芳酰基，或C1-10鏈烷酰基；R7和R17為各自獨立地選自氫，或C1-4烷基或者R7和R17與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選包含其它選自氧，硫或NR15的雜原子。
R8為C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C5-7環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基可被任選取代；R9為氫，-C(Z)R11，任選取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11為氫，C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，雜環基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12為氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或者任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選包含其它選自氧，硫或NR9的雜原子；R15為R10或C(Z)-C1-4烷基；R16為C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，或C3-7環烷基；R18為C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，芳基，芳基C1-10烷基；雜環基，雜環基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R19為氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環烷基或芳基。
在式(I)中，適宜的R1部分包括4-吡啶基，4-嘧啶基，4-喹啉基，6-異喹啉基，4-喹唑啉基，1-咪唑基和1-苯并咪唑基，其中4-吡啶基，4-嘧啶基和4-喹啉基是優選的。最優選的是4-嘧啶基和4-吡啶基部分，并且最優選的是4-嘧啶基。
R1雜芳基環由N(R10)C(O)Ra或者鹵素取代的一或二-C1-6烷基取代的氨基取代。當R1取代基為N(R10)C(O)Ra時，Ra為氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基或雜芳基C1-4烷基，雜環基或雜環基C1-4烷基C1-4烷基，優選地，Ra為C1-6烷基；優選地R10為氫。已知，Ra部分特別是C1-6烷基可優選地由鹵素，例如氟任選取代，優選1-3次取代，例如是三氟甲基或三氟乙基形式。
當R1取代基為鹵素取代的一或二-C1-6烷基取代的氨基時，優選地，氨基為一取代，更優選甲基取代。在一或二-C1-6烷基取代的氨基部分中的烷基由鹵素取代，例如是三氟-，即三氟甲基或三氟乙基形式。
R1雜芳基環可包含另外的取代基，如C1-4烷基，鹵素，OH，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-雜環基，該雜環為5-7元環并且任選包含選自氧，硫或NR15的另一雜原子。
在4-吡啶衍生物上的R1取代基優選的環上取代部位為2-位，如2-甲基-4-吡啶基。在4-嘧啶環上，優選的環上取代部位也是2-位，如2-甲基嘧啶基，2-氨基-嘧啶基或2-甲基氨基嘧啶基。
適宜地，對于式(II)化合物來說，R1為由C1-4烷基氨基取代的4-吡啶，或嘧啶環。適宜地，C1-4烷基氨基為甲基氨基，乙基氨基，異丙基氨基，正丁基氨基，或叔丁基氨基。優選地，該環為4-嘧啶環。在4-嘧啶環上，優選的環上取代部位是2-位，例如2-甲基氨基嘧啶基。在4-吡啶衍生物上的R1取代基優選的環上取代部位為2-位，如2-甲基氨基-4-吡啶基。吡啶基或嘧啶基環也可以包含另外的取代基，如C1-4烷基，鹵素，OH，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-雜環基，該雜環為5-7元環并且任選包含選自氧，硫或NR15的另一雜原子。
適宜地，對于式(I)和(II)化合物來說，R4為苯基，萘-1-基或萘-2-基，或雜芳基，它可由一個或兩個取代基任選取代。更優選地，R4為苯基或萘基環。當R4為4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2-基或6-萘-2-基時，對于R4來說，適宜的取代基為一個或兩個取代基，其中，各取代基獨立地選自鹵素，-SR5，-SOR5，-OR12，CF3或-(CR10R20)vVR10R20，并且對于所述環上其它部位的取代，優選的取代基是鹵素，-S(O)mR3，-OR3，-CF3，-(CR10R20)m″NR13R14，-NR10C(Z)R3和-NR10S(O)m′R8。在苯基和萘-1-基4-位和在萘-2-基環的5-位的優選取代基包括鹵素，特別是氟和氯以及-SR5和-SOR5，其中，R5優選地為C1-2烷基，更優選甲基；其中氟和氯是最優選的，并且特別優選氟。在苯基和萘-1-基環的3-位的優選取代基包括鹵素，特別是氟和氯；-OR3，特別是C1-4烷氧基；CF3，NR10R20，如氨基；-NR10C(Z)R3，特別是-NHCO(C1-10烷基)；-NR10S(O)m′R8，特別是-NHSO2(C1-10烷基)，和-SR3和-SOR3，其中，R3優選地為C1-2烷基，更優選甲基。當苯環為二取代時，優選地，取代基為兩個獨立的鹵素部分，如氟和氯，優選為二氯并且更優選在3，4-位。優選地，對于在3-位的-OR3和-ZC(Z)R3，R3也可以包括氫。
優選地，R4部分為未取代或取代的苯基部分。更優選，R4為苯基或在4-位由氟取代的苯基和/或在3-位由氟，氯，C1-4烷氧基，甲磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基，或者R4為在3，4位獨立地由氯或氟，更優選由氯二取代的苯基。最優選，R4為4-氟苯基。
適宜地，對于式(I)和(II)化合物來說，Z為氧或硫，優選氧。
適宜地，對于式(I)和(II)化合物來說，R2為R2為C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基可被任選取代；其中n為整數1-10，m為0，或者整數1或2，n′為0，或者整數1-10；并且m′為1或2。優選地，n為1-4。
優選地，R2為任選取代的雜環基，和任選取代的雜環C1-10烷基，任選取代的C1-10烷基，任選取代的C3-7環烷基，任選取代的C3-7環烷基C1-10烷基，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nS(O)mR18，任選取代的芳基，；任選取代的芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nC(Z)R11，或(CR10R20)nC(＝NOR6)R11基。
更優選，R2為任選取代的雜環基，和任選取代的雜環C1-10烷基，任選取代的C3-7環烷基，任選取代的C3-7環烷基C1-10烷基，任選取代的芳基，(CR10R20)nNR13R14，或(CR10R20)nC(Z)OR11基。
當R2為任選取代的雜環基時，優選地，該環為嗎啉代，吡咯烷基或哌啶基。當該環為任選取代的時，取代基可直接連接到游離的氮原子上，如在哌啶基或吡咯環的氮原子上，或者在環本身上的氮原子。優選地，該環為哌啶或吡咯，更優選哌啶。雜環基可獨立地由下列取代基任選取代1-4次，所述基團包括鹵素；C1-4烷基；鹵素取代的C1-4烷基，如三氟甲基或三氟乙基；芳基，如苯基；芳基烷基，如芐基，其中芳基或芳基烷基部分本身可被任選取代(如下文定義部分)；C(O)R11，如C(O)C1-4烷基或C(O)OH部分；C(O)H；C(O)C1-4烷基，羥基取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，S(O)mC1-4烷基(其中，m為0，1或2)，NR10R20(其中R10或R20獨立地為氫或C1-4烷基；)。
優選地，如果該環為哌啶，該環在4-位與咪唑連接，并且取代基直接連接在可利用的氮上，即，1-甲酰基-4-哌啶，1-芐基-4-哌啶，1-甲基-4-哌啶，1-乙氧基羰基-4-哌啶，2，2，2-三氟乙基-4-哌啶，或1-三氟乙酰基-4-哌啶。如果該環被烷基取代并且該環在4-位被連接，那么，優選在2-或6-位或同時在兩位取代，如2，2，6，6-四甲基-4-哌啶。類似地，如果該環為吡咯，那么，該環在3-位連接咪唑，并且取代基都直接連接在可利用的氮上。
當R2為任選取代的雜環基C1-10烷基時，優選地，該環為嗎啉代，吡咯烷基或哌啶基。優選地，該烷基部分為1-4個，更優選3-4個，并且最優選3個碳原子，如丙基。優選的雜環烷基包括但不限制于嗎啉代乙基，嗎啉代丙基，吡咯烷基丙基，和哌啶基丙基。也可以用與上述直接連接雜環基所述的類似方法任選取代此處的雜環。
當R2為任選取代的C3-7環烷基，或任選取代的C3-7環烷基C1-10烷基時，優選地，環烷基為C5-C6環，該環可獨立地由下列基團取代一次或多次，所述基團包括鹵素，如氟，氯，溴或碘；羥基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中，m為0，1或2，如甲硫基，甲基亞磺酰基或甲磺酰基；氨基，一取代和二取代的氨基，如NR7R17基；或者其中R7R17可以與它們所連接的氮原子環化，形成5-7元環，該環可以任選包含另一選自O/N/S的雜原子；C1-10烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，或叔丁基；鹵素取代的烷基，如CF3或三氟乙基；羥基取代的C1-10烷基；C(O)OR11，如游離酸或甲基酯衍生物；任選取代的芳基，如苯基；任選取代的芳基烷基，如芐基或苯乙基；并且進一步，這些芳基部分可以由下列基團取代一次或兩次，所述基團包括鹵素；羥基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，一取代和二取代的氨基，如NR7R17基；烷基或鹵素取代的烷基。
當R2為(CR10R20)nNR13R14時，R13和R14如式(I)中的定義。即R13和R14各自獨立地選自氫，任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可以任選包含另一選自氧，硫或NR9的雜原子。已知，在某些情況下，可以得到與上述雜環C1-10烷基部分相同的部分，它也是適宜的R2變量。如果將NR13R14環化，該環可如本文所述被任選取代。優選地，R13和R14各自獨立地選自氫，C1-4烷基，優選甲基或芐基。優選的n為1-4，更優選3或4，并且最優選3，如丙基。優選的基團包括但不限制于氨基丙基，(N-甲基-N-芐基)氨基丙基，(N-苯基甲基)氨基-1-丙基，或二乙基氨基丙基。
當R2為(CR10R20)nC(Z)OR11基時，適宜地，R11為氫，C1-4烷基，特別是甲基。優選地，n為1-4，更優選2或3，如乙基或丙基。優選的基團包括但不限制于羧甲基-1-丁基，羧基-1-丙基，或2-乙酰氧基乙基。
當R2為(CR10R20)nS(O)mR18基時，m為0，1，或2，并且優選地，R18為芳基，特別是苯基，或C1-10烷基，特別是甲基。優選地，n為1-4，更優選2或3，如乙基或丙基。
當R2為(CR10R20)nOR11基時，適宜地，R11為氫，芳基，特別是苯基，或C1-10烷基，特別是甲基或乙基。優選地，n為1-4，更優選2或3，如乙基或丙基。
當R2為(CR10R20)nNHS(O)2R18基時，適宜地，R18為烷基，特別是甲基。優選地，n為1-4，更優選2或3，如乙基或丙基。
當R2為任選取代的芳基時，優選地，芳基為苯基。優選地，芳基可由一個或兩個取代基任選取代一次或多次，所述取代基獨立地選自C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，如三氟甲基或三氟乙基，鹵素，特別是氟或氯，(CR10R20)tOR11，-(CR10R20)tNR10R20，特別是氨基或一或二烷基氨基-(CR10R20)tS(O)mR18，其中，m為0，1或2；-SH-，-(CR10R20)nNR13R14，-NR10C(Z)R3(如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(如-NHSO2(C1-10烷基))；并且t為0，或者整數1-4。優選地，苯基在3-或4-位由-(CR10R20)tS(O)mR18取代，并且優選地， R18為C1-10烷基，特別是甲基。
當R2為任選取代的雜芳基或雜芳基烷基時，所述環可由一個或兩個取代基任選取代一次或多次，所述取代基獨立地選自C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，如三氟甲基或三氟乙基，鹵素，特別是氟或氯，(CR10R20)tOR11，-(CR10R20)tNR10R20，特別是氨基或者一或二烷基氨基-(CR10R20)1S(O)mR18，其中，m為0，1或2；-SH-，-(CR10R20)nNR13R14，-NR10C(Z)R3(如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(如-NHSO2(C1-10烷基))；并且t為0，或者整數1-4。
本領域技術人員應知道，當R2為(CR10R20)nOC(Z)R11，或(CR10R20)nOC(Z)NR13R14部分，或任何類似地取代的基團，優選地，n至少為2時，可合成穩定的化合物。
優選地，R2為C1-4烷基(支鏈或直鏈)，特別是甲基，甲硫基丙基，甲基亞磺酰基丙基，氨基丙基，N-甲基-N-芐基氨基丙基，二乙基氨基丙基，環丙基甲基，嗎啉基丁基，嗎啉基丙基，嗎啉基乙基，哌啶或取代的哌啶。更優選R2為甲基，異丙基，丁基，叔丁基，正丙基，甲硫基丙基，或甲基亞磺酰基丙基，嗎啉代丙基，嗎啉基丁基，由鹵素、烷硫基或烷基亞磺酰基如甲硫基、甲基亞磺酰基或甲磺酰基取代的苯基；哌啶基，1-甲酰基-4-哌啶，1-芐基-4-哌啶，1-甲基-4-哌啶，1-乙氧基羰基-4-哌啶，2，2，2-三氟乙基-4-哌啶，或1-三氟乙酰基-4-哌啶。
在本文各種以鏈烯基或鏈炔基作為取代基情況下，優選地，不飽和鍵，即烯鍵或炔鍵不直接與氮，氧或硫部分(例如在OR3中)連接，或者對于某些R2部分而言。
除特別說明外，本文所使用的“任選取代的”指鹵素，如氟，氯，溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基，C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中m為0，1或2。如甲硫基，甲基亞磺酰基或甲基磺酰基；氨基，一或二取代的氨基，如NR7R17基；或者，其中NR7R17可與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選包含另一選自O/N/S的雜原子；C1-10烷基，環烷基，或環烷基烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，等等或環丙基甲基；鹵素取代的C1-10烷基，如CF3；或三氟乙基，任選取代的芳基，如苯基，或任選取代的芳基烷基，如芐基或苯乙基，其中這些芳基也可以由下列基團取代一至兩次，所述基團包括鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，一或二取代的氨基，如NR7R17；烷基，或CF3。
在一組優選的式(I)化合物中，R2為嗎啉基丙基，氨基丙基，哌啶基，N-芐基-4-哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基，2，2，2-三氟乙基-4-哌啶，或1-三氟乙酰基-4-哌啶；并且R4為苯基或由下列基團取代一至兩次的苯基，所述基團包括氟，氯，C1-4烷氧基，-S(O)m烷基，甲磺酰氨基或乙酰氨基。
在一組優選的式(II)化合物中，R1為2-甲基氨基-4-嘧啶基或2-甲基氨基-4-吡啶基；R2為嗎啉基丙基，氨基丙基，哌啶基，N-芐基-4-哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基；并且R4為苯基或由下列基團取代一至兩次的苯基，所述基團包括氟，氯，C1-4烷氧基，-S(O)m烷基，甲磺酰氨基或乙酰氨基。
適宜的藥用鹽是本領域技術人員已知的并且包括無機酸或有機酸的堿式鹽，所述無機酸或有機酸包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，乙酸，蘋果酸，酒石酸，枸櫞酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸，水楊酸，苯乙酸和扁桃酸。另外，如果取代基包含羧基部分，也可以與可藥用陽離子形成式(I)化合物的可藥用鹽。適宜的可藥用陽離子是本領域已知的并且包括堿金屬，堿土金屬，銨和季銨陽離子。
本文所使用的下列術語指·“鹵”或“鹵素”包括鹵素氯，氟，溴和碘。
·“C1-10烷基”或“烷基”，除另外說明外，指1-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，它包括但不限制于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，等等。
·本文所使用的術語“環烷基”指環狀基團，優選3-8個碳原子，包括但不限制于環丙基，環戊基，環己基，等等。
·本文所使用的術語“環烯基”指環狀基團，優選5-8個碳原子，它至少具有一個雙鍵，包括但不限制于環戊烯基，環己烯基，等等。
·本文所使用的術語“鏈烯基”，除另外說明外，指具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，它包括但不限制于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等等。
·“芳基”指苯基和萘基；·“雜芳基” (本身或任何組合形式，如“雜芳氧基”，或“雜芳基烷基”)指5-10元芳環，其中一個或多個環包含一個或多個選自N，O或S的雜原子，它包括但不限制于吡咯，吡唑，呋喃，噻吩，喹啉，異喹啉，喹唑啉，吡啶，嘧啶，噁唑，噻唑，噻二唑，三唑，咪唑，或苯并咪唑。
·“雜環”(本身或任何組合形式，如“雜環基烷基”)指飽和或部分不飽和的4-10元環，其中一個或多個環包含一個或多個選自N，O或S的雜原子，它包括但不限制于吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，四氫吡喃，或咪唑烷。
·本文所使用的術語“芳烷基”或“雜芳基烷基”或“雜環基烷基”，除另外說明外，指與上述定義的芳基，雜芳基或雜環基部分連接的上述定義的C1-4烷基。
·“亞磺酰基”指相應硫化物的氧化物S(O)，術語“硫”指硫化物，并且術語“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
·“芳酰基”指C(O)Ar，其中Ar為苯基，萘基，或上述定義的芳基烷基衍生物，該基團包括但不限制于芐基和苯乙基。
·“烷酰基”指C(O)C1-10烷基，其中，烷基如上定義。
本文R1或R2中的“母核”4-嘧啶基部分是指式
本發明化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子并且可以以外消旋和光學活性形式存在。所有這些化合物都包含在本發明范圍內。
式(I)化合物的實例包括5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉代-3-丙基)-咪唑；5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-咪唑；式(II)化合物的實例包括5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉代-3-丙基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(哌啶-4-基)-咪唑；5-〔(2-乙基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；4-(4-氟代苯基)-5-〔2-(異丙基)氨基嘧啶-4-基〕-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)〕-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-咪唑；5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2-氰基乙基)-咪唑；5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(1-三氟乙酰基)-4-哌啶基〕-咪唑。
優選的式(II)化合物包括5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉代-3-丙基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)-咪唑。
本發明另外包含新的化合物，其實例如下5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)-咪唑；
4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-( 2-甲硫基-4-嘧啶基)咪唑；4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑；1-叔丁基-4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-噻喃基(thiopyranyl))-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-吡喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-亞磺酰基吡喃基(sulfinylpyranyl))-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-磺酰基吡喃基(sufonylpyranyl))-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基)-咪唑；5-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；5-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)咪唑。
本文有關式(II)化合物的劑量范圍，制劑細節以及制備方法與式(I)化合物類似。而且有關使用式(A)COX-2和PGHS抑制劑的劑量范圍和制劑細節與本文所描述的式(I)化合物類似。
本發明另一方面提供上述式(I)和(II)化合物以及式(A)化合物的合成方法，在所述式(A)化合物中，R1為4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其中雜環可由一個或兩個取代基任選取代，所述取代基各自獨立地選自C1-4烷基，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，一個或兩個C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Ra或N-雜環基，所述環為5-7元環并且任選包含另外選自氧，硫或NR15的雜原子；并且在R1，R2和R4中的所有取代基都與式(I)和(II)相同。本文合成部分中，合成“式(I)”化合物也指更廣泛的R1描述。本發明另一方面提供具有下列結構的式(IIa)化合物
其中p為0，或2；R4如式(I)的定義并且Ar為本文所定義的任選取代的芳基。適宜地，Ar為由C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵素任選取代的苯基。優選地，Ar為苯基或4-甲基苯基，即甲苯磺酰基衍生物。
可通過應用合成方法來獲得式(I)和(II)化合物，其中某些化合物在本文反應路線I-XI中說明。這些反應路線中所提供的合成方法可用于制備具有各種不同R1，R2和R4基團的式(I)化合物，通過使用適宜保護的任意取代基，將式(I)化合物反應獲得與本文所概述反應的相容性。隨后進行脫保護，得到一般性公開的化合物。當已合成咪唑環后，可應用本領域公知的官能團互變標準技術來制備式(I)和(II)化合物。
例如通過在CH3OH中，將-CO2CH3和HNR13R14與或不與催化金屬氰化物，例如NaCN一起加熱，得到-C(O)NR13R14；例如，在吡啶中，由-OH用例如Cl(O)R3得到-OC(O)R3；由-NHR10用烷基異硫氰酸酯或硫氰酸得到-NR10-C(S)NR13R14；由-NHR6用氯甲酸烷基酯得到NR6C(O)OR6；通過用異氰酸，例如，HN＝C＝O或R10N＝C＝O處理，由-NHR10得到-NR10C(O)NR13R14；通過在吡啶中，用ClC(O)R3處理，由-NHR10得到-NR10-C(O)R8；通過在乙醇中加熱，由-C(NR13R14)SR3用H3NR3+OAc-得到-C(＝NR10)NR13R14；在惰性溶劑，例如丙酮中，由-C(S)NR13R14用R6-I得到-C(NR13R14)SR3；由-C(S)NH2用HNR13R14得到-C(S)NR13R14(其中R13或R14不是氫)；通過在無水乙醇中加熱，由-C(＝NR13R14)-SR3和NH2CN中得到-C(＝NCN)-NR13R14，或者通過在EtOH中，用BrCN和NaOEt處理，由-C(＝NH)-NR13R14得到；通過用(R8S)2C＝NCN處理，由-NHR10得到-NR10-C(＝NCN)SR8；通過用ClSO2R3處理并在吡啶中加熱，由-NHR10得到-NR10SO2R3；通過用Lawesson′s試劑〔2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環己烷-2，4-二硫化物〕處理，由-NR10C(O)R8得到-NR10C(S)R3；由-NHR6用三氟甲磺酸酐和堿得到-NR10SO2CF3，其中R3，R6，R10，和R14如本文式(I)的定義。
R1，R2和R4基的前體可以是不同于R1，R2和R4基，它們可通過標準官能團互變技術互變。例如，通過與適宜的疊氮化物的鹽反應，可將式(I)化合物，其中R2為鹵素取代的C1-10烷基，轉化為相應的C1-10烷基N3衍生物，并且在此之后，如果需要，可還原為相應的C1-10烷基NH2化合物，該化合物反過來可與R18S(O)2X反應，其中，X為鹵素(例如，氯)，得到相應的C1-10烷基NHS(O)2R18化合物。
或者，式(I)化合物，其中R2為鹵素取代的C1-10烷基，可與胺R13R14NH反應，得到相應的C1-10烷基NR13R14化合物，或者，可與R18SH的堿金屬鹽反應，得到相應的C1-10烷基SR18化合物。
反應路線I參考反應路線I，可通過將式(IIa)化合物與式(III)化合物反應來制備式(I)化合物，其中，p為0或2，R1，R2和R4如本文式(I)的定義，或者為R1，R2和R4基的前體，并且Ar為任選取代的苯基，并且在此之后，如果需要，可將R1，R2和R4基的前體轉化為R1，R2和R4基。已知，與R1CHO反應形成亞胺的式(III)R2NH2中，當R2部分包含反應性官能團，如伯胺，仲胺，醇或硫醇化合物中的官能團時，必須將這些基團適當地保護起來。適宜的保護基可在“有機合成中的保護基”，Greene TW，Wiley-Interscience，New York，1981中發現，將其引入本文供參考。例如，當R2為雜環，如哌啶環時，用基團如t-Boc，CO2R18，或取代的芳基烷基部分將其保護起來。
適宜地，在室溫或者在冷卻(例如-50℃至10℃)或加熱條件下，在惰性溶劑如二氯甲烷，DMF，四氫呋喃，甲苯，乙腈，或二甲氧基乙烷中，在適宜的堿如K2CO3，t-buNH2，1，8-二氮雜二環〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)，或者胍堿如1，5，7-三氮雜-二環〔5.4.0〕十二碳-5-烯(TBD)存在下進行反應。已發現，式(II)的中間體非常穩定并且能夠貯存很長時間。優選地，p為2。
將式(IIa)化合物(其中p＝2)與式(III)化合物反應(反應路線I)，得到比p＝0時產率高的式(I)化合物。另外，從環境和經濟方面考慮，式(IIa)化合物(其中p＝2)的反應更具有吸引力的。當p＝0時，優選的溶劑為二氯甲烷，與使用本文進一步描述的在商業上具有吸引力的合成(p＝2)相比，對于大規模生產來說，從經濟的角度看，它不具有吸引力，并且優選的堿，TBD也是昂貴的，而且產生某些副產品和雜質。
已注意到，反應路線I利用取代的芳基硫甲基異氰化物陰離子(p＝0)與亞胺進行1，3-偶極環加成反應。特別地，該反應需要強堿，如胺堿進行脫保護。盡管可以使用叔丁醇Li+或Na+，或者六甲基二硅氨化鉀，但優選使用商業上有利的TBD。當二氯甲烷是優選的溶劑時，可以使用其它鹵代溶劑，如氯仿或四氯化碳；醚，如THF，DME，DMF，乙醚，叔丁基甲基醚；以及乙腈，甲苯或其混合物。對于R1基為嘧啶的反應來說，可在大約-20℃-40℃，優選在大約0℃-23℃，更優選在大約0℃-10℃，并且最優選在大約4℃下進行該反應。對于R1基為吡啶的化合物來說，已知必須改變包括溫度和溶劑在內的反應條件，如將溫度降低到-50℃或者將溶劑改變為THF。
在另一方法中，可通過將適宜的式(IX)化合物的衍生物
其中T1為氫并且T4為R4，或者T1為R1并且T4為H，其中R1，R2和R4如上定義；與適宜的衍生物偶合來制備式(I)化合物；(i)當T1為氫時，在環偶聯條件下，與雜芳環R1H適宜的衍生物反應，由此，將雜芳環R1偶聯到咪唑環的5-位上；(ii)當T4為氫時，在環偶聯條件下，與芳環R4H適宜的衍生物反應，由此，將芳環R4偶聯到咪唑環的4-位上。
該芳基/雜芳基偶聯反應是本領域技術人員公知的。通常，在適宜的催化劑存在下，將有機金屬合成當量的一種組分的陰離子與第二種組分的反應活性衍生物偶聯。陰離子可由式(IX)咪唑(在該狀態下，由芳基/雜芳基化合物提供反應活性衍生物)或芳基/雜芳基化合物(在該狀態下，由咪唑提供反應活性衍生物)形成。因此，式(IX)化合物或芳基/雜芳基環適宜的衍生物包括有機金屬衍生物如有機鎂，有機鋅，有機錫烷和硼酸衍生物并且適宜的反應活性衍生物包括溴、碘、氟代磺酸和三氟甲磺酸衍生物。適宜的方法在WO 91/19497中描述，將其引入本文供參考。
按照Kumada等人Tetrahedron Letters，22，5319(1981)中的方法，可在環偶聯催化劑，如鈀(0)或鈀(II)催化劑存在下，將式(IX)化合物適宜的有機鎂和有機鋅衍生物與雜芳基或芳基環的鹵素，氟代磺酸三氟甲磺酸酯衍生物反應。適宜的該催化劑包括在氯化鋰和堿，如三乙胺任選存在下的四-(三苯基膦)鈀和PdCl2[1，4-二-(二苯基膦基)-丁烷]。另外，按照Pridgen等人在J.Org.Chem，1982，47，4319中的方法，也可以使用鎳(II)催化劑，如Ni(II)Cl2(1，2-二苯基膦基)乙烷來偶聯芳環。適宜的反應溶劑包括六甲基磷酰胺。當雜芳環為4-吡啶基時，適宜的衍生物包括4-溴-和4-碘-吡啶以及4-羥基吡啶的氟代磺酸酯和三氟甲磺酸酯。類似地，當芳環為苯基時，適宜的衍生物包括溴代，氟代磺酸酯，三氟甲磺酸酯并且優選碘代衍生物。可通過用烷基鋰化合物處理式(IX)化合物或其溴代衍生物得到相應的鋰劑，和通過脫質子和金屬轉移作用分別得到有機鎂和有機鋅衍生物。可用過量的鹵化鎂或鹵化鋅來處理該鋰中間體，得到相應的有機金屬試劑。
按照Stille，J.Amer.Chem.Soc，1987，109，5478，美國專利4,719,218和5,002,942中所描述的方法，可在惰性溶劑如四氫呋喃，優選在包含10％六甲基磷酰胺的四氫呋喃中，在適宜的偶聯催化劑如鈀(0)催化劑，例如四-(三苯基膦)鈀存在下；或者在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在氯化鋰存在下，任選加入堿如三乙胺，使用鈀(II)催化劑，用芳環或雜芳環化合物的溴化物，氟代磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者優選碘化物的衍生物來處理式(IX)化合物的三烷基錫衍生物。可通過在醚溶劑，如四氫呋喃中，用鋰化劑，如仲丁基鋰或正丁基鋰將相應的式(IX)化合物金屬化，或者通過用烷基鋰處理相應的式(IX)化合物的溴代衍生物，在每種情況下，再用三烷基錫鹵化物處理，方便地得到三烷基錫衍生物。或者，可在上述類似的條件下，在催化劑如四-(三苯基膦)鈀存在下，用適宜的雜芳基或芳基三烷基錫化合物來處理式(IX)化合物的溴代衍生物。
也可以使用硼酸衍生物。因此，可在溶劑如二甲氧基乙烷中，在回流狀態下，在鈀催化劑如四-(三苯基膦)鈀或PdCl2[1，4-二-(二苯基膦基)-丁烷]，和適宜的堿如碳酸氫鈉存在下，將式(IX)化合物適宜的衍生物，如溴代，碘代，三氟甲磺酸酯或氟代磺酸酯衍生物與雜芳基或芳基硼酸反應(見Fisher和Haviniga，Rec.Trav.Chim.Pays Bas，84，439，1965，Snieckus，V.，Tetrahedron Lett.，29，2135，1988和Terashimia，M.，Chem.Pharm.Bull.，11，4755，1985)。也可以使用非水條件，例如溶劑如DMF，在大約100℃的溫度下在Pd(II)催化劑存在下(見Thompson WJ.等人，J Org Chem，49，5237，1984)。可按照標準方法，通過用三烷基硼酸酯如三乙基，三異丙基或三丁基硼酸酯處理鎂或鋰衍生物來制備適宜的硼酸衍生物。
在該偶聯反應中，已知容易注意式(IX)化合物中存在的官能團。因此通常氨基和硫取代基應該是未氧化的或被保護的。
式(IX)化合物是咪唑并且可通過本文所描述的有關制備式(I)化合物的任何方法得到。尤其，可在惰性溶劑如鹵代烴溶劑，例如氯仿中，在適當升高的溫度下，并且如果需要，在適宜的縮合劑如堿存在下，將α-鹵代酮或其它適宜的活性酮R4COCH2Hal(對于T1為氫的式(IX)化合物而言)或R1COCH2Hal(對于T4為氫的式(IX)化合物而言)與式R2NH-C＝NH的脒(其中R2如式(I)中的定義)，或其鹽反應。在WO 91/19497中描述了適宜的鹵代酮的制備。適宜的活性酯包括強有機酸，如低級烷基磺酸或芳基磺酸，例如甲磺酸或對甲苯磺酸的酯。優選地，使用脒的鹽，適宜地為鹽酸鹽，通過使用兩相系統，其中活性酯在惰性有機溶劑如氯仿中，鹽在水相中，并在攪拌下，將2摩爾量的含水堿緩慢地加到水相中，可將所述脒的鹽轉化為游離脒。通過標準方法可得到適宜的咪，例如，見Gaigipati R，Tetrahedlon letters，190，31，1989。
也可以按照美國專利4,803,279，美國專利4,719,218和美國專利5,002,942中所描述的方法來制備式(I)化合物，該方法包括，將式(IX)化合物(其中T1為氫)與N-酰基雜芳基鹽反應，得到中間體，其中，雜芳環連接到咪唑環上并且以其1，4-二氫衍生物的形式存在，然后，可將該中間體進行氧化-脫酰作用(反應路線II)。雜芳基鹽，例如吡啶鎓鹽可預先形成，或者更優選，可通過將取代的碳酰鹵(如酰基鹵，芳酰基鹵，鹵代甲酸芳基烷基酯，或者，優選鹵代甲酸烷基酯，如乙酰基溴，苯甲酰基氯，氯甲酸芐基酯，或者，優選氯甲酸乙酯)加到式(IX)化合物在雜芳基化合物R1H或在已加入雜芳基化合物的惰性溶劑如二氯甲烷的溶液中制備。適宜的脫酰和氧化條件在美國專利4,803,279，4,719,218和5,002,942中描述，將該文獻全文引入供參考。適宜的氧化系統包括在回流狀態下，在惰性溶劑或溶劑混合物，如萘烷，萘烷和二甘醇二甲醚，對甲基異丙基苯，二甲苯或1，3，5-三甲基苯中的硫，或者預先在叔丁醇和干燥空氣或氧中的叔丁醇鉀。
反應路線II在進一步的方法中，如下反應路線III所示，可通過熱處理或借助環化劑如磷酰氯或五氯化磷處理式(X)化合物來制備式(I)化合物(見Engel和Steglich，Liebigs Ann Chem，1978，1916和Strzybny等人，J.OrgChem，1963，28，3381)。例如，可通過在標準酰化條件下，用活性甲酸酯衍生物，如相應的酐，將相應的α-酮-胺酰化，然后用R2NH2形成亞胺來制備式(X)化合物。可通過將母體酮草酰胺化(oxamination)和還原得到氨基酮并且反過來，可通過將由芳基(雜芳基)乙酸酯和R1COX組分縮合得到的β-酮酯脫羧來制備所需要的酮。
反應路線III在下列反應路線IV中，有兩條(2)不同的途徑，利用酮(式XI)來制備式(I)化合物。通過將烷基雜環如4-甲基-喹啉的陰離子(通過用烷基鋰，如正丁基鋰處理來制備)加到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺，酯，或其它任何適宜的、相同氧化狀態的活性衍生物中來制備雜環酮(XI)。或者，可將陰離子與苯甲醛縮合，得到醇，然后將醇氧化得到酮(XI)。
反應路線IV在另一方法中，可如下制備N-取代的式(I)化合物，該方法包括用(a)、式(XIII)的腈R4CN (XIII)其中R4如上文中的定義，或者(b)、過量的式(XIV)的酰基鹵，例如酰基氯R4COHal(XIV)其中R4如上文中的定義并且Hal為鹵素，或相應的酸酐處理式(XII)酰胺的陰離子，得到二酰化的中間體，然后將該中間體用可產生氨的化合物，如乙酸胺來處理。
反應路線V在上述反應路線V中說明了該方法的改變。將伯胺(R2NH2)用式R1CH2X的鹵代甲基雜環處理，得到仲胺，然后按照標準方法，將該仲胺轉化為酰胺。或者，可如反應路線V所示，通過用R1CH2X將甲酰胺烷基化來制備酰胺。將該酰胺用強氨化物堿，如二異丙基氨化鋰或二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉脫質子，然后，加入過量的芳酰氯，得到二-酰化化合物，該化合物通過在含乙酸銨的乙酸中加熱閉合為式(I)咪唑化合物。或者，可將酰胺的陰離子與取代的芳基腈反應，直接得到式(I)咪唑。
下列描述和反應路線進一步說明上述反應路線I中所描述方法。可通過將引入本文供參考的Bredereck等人的方法(Chem.Ber，1964，97，3407)進行改良來制備下文反應路線IV中所描述的各種嘧啶醛衍生物6，7和8。然后在本文進一步描述的合成中，將這些嘧啶醛用作中間體。未保護的氨基醛衍生物，例如8可能有些不穩定。如反應路線VI所示，利用乙酸分解方法，將醛7以乙酰胺衍生物的形式分離出來，(通過中間體4，將化合物3轉化為7)并且產生更穩定的化合物，用于在環加成反應中制備式(I)化合物。
就該反應而言，可使用一般乙酸分解條件并且該乙酸分解條件是本領域技術人員公知的。例如，在實施例83中舉例說明適宜的反應條件。更詳細地，該反應利用在催化量的濃硫酸存在下，將2-氨基嘧啶二烷氧基縮醛與乙酸酐一起加熱，同時將胺乙酰化并使得一個烷氧基轉化為乙酰氧基。通過用催化量的醇鹽和相應的醇溶劑，例如，甲醇鈉和甲醇脫乙酰化，將得到的化合物轉化為醛。或者，可通過先用乙酸酐將胺乙酰化，然后通過加入濃硫酸影響烷氧基轉化為乙酰氧基得到更高的產率。
反應路線VI首先由van Leusen(van Leusen等人，J.Org.Chem.1977，42，1153.)報道了亞胺與甲苯磺酰基甲基胩的反應。所報道的條件如下叔丁基胺(tBuNH2)/二甲氧基乙烷(DME)，K2CO3/MeOH，和NaH/DME。當重新測定這些條件時，發現各個條件都產生很低的產率。當在室溫，t-BuBH2/DME條件下時，分離到的所需產物，例如5-〔2-(1-甲基氨基)-嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑的產率低于50％，但第二條途徑也在進行，該途徑包括胺轉化產生叔丁基亞胺，該叔丁基亞胺隨后與胩1反應，產生tBu咪唑。使用任何伯胺作為堿，該反應都會類似地發生。可使用仲胺，盡管它不是優選的，但仲胺也可能緩慢地分解胩。類似地，反應需要大約3當量的胺來完成，得到大約50％的分離產率。受阻仲胺(二異丙基胺)盡管是適宜的，但其產率很低并且通常不是很有效的。在某試驗條件下，試驗叔胺和芳香胺，如吡啶，和三乙胺不反應，但更堿性的胺，如DBU，和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，盡管反應緩慢，然而可產生一定的產率并因此適用于本文。
如下反應路線VII和VIII所述，可將式VI嘧啶醛與伯胺縮合，產生亞胺，它可適宜地分離或在各種適宜的堿和本文所描述的溶劑存在下，與所需要的胩反應，得到5-(4-嘧啶基)-咪唑，其中R2和R4如本文關于式(I)化合物中的定義。
在下文反應路線VII中顯示一種制備式(I)化合物的優選方法。在分離步驟中制備并分離的亞胺通常是難處理的焦油。而且黑色也常帶入最終產物中。制備亞胺的產率是可變的，并且在其制備中，通常使用從環境保護方面來說是不適宜的溶劑，如CH2Cl2。
該反應，其中p＝2，需要適宜的堿來使反應進行。該反應需要一種強堿，它足以將胩脫質子。適宜的堿包括胺，碳酸鹽，氫化物，或者烷基或芳基鋰試劑；或其混合物。堿包括，但不限制于碳酸鉀，碳酸鈉，伯胺和仲胺，如叔丁基胺，二異丙基胺，嗎啉，哌啶，吡咯烷和其它非親核性堿，如DBU，DMAP和1，4-二氮雜二環[2，2，2]辛烷(DABCO)。
本文所使用的適宜的溶劑包括，但不限制于N，N-二甲基甲酰胺(DME)，MeCN，鹵代溶劑，如二氯甲烷或氯仿，四氫呋喃(THF)，二甲亞砜(DMSO)，醇，如甲醇或乙醇，苯，甲苯，DME，或EtOAc。優選地，溶劑為DMF，DME，THF，或MeCN，更優選DMF。通常通過加入水并將產物過濾為純凈的化合物來完成產物的分離。
反應路線VII盡管對于大規模生產來說是不方便的，但仍需要用NaH代替叔丁胺加到胩中，同時，反應溫度可能低于25℃(在THF中)。另外，據報道，在-50℃下，BuLi是用于將甲苯磺酰基芐基胩脫質子的有效堿。(DiSanto，R.；Costi，R.；Massa，S.；Artico，M.Synth.Commun.1995，25，795)。
根據優選堿，可使用各種溫度。例如，當使用tBuNH2/DME和K2CO3/MeOH時，反應可在0，室溫，40，大約64，和80℃下進行。盡管在0℃至室溫下反應沒有太大的區別，但在超過40℃的溫度下，產率可降低至大約20％。當使用K2CO3/DMF時，反應在0℃至25℃下進行，同時在產物、質量或產率方面沒有區別。因此，將低于0℃和超過80℃的溫度范圍也看作是在本發明范圍內。優選地，溫度范圍在大約0℃-25℃。本文所提到的室溫是指25℃，但已知該溫度可在20℃-30℃之間變化。
如下反應路線VIII所示，優選地，亞胺在溶劑中就地形成。該優選的合成方法是以一鍋(one-pot)合成形式存在的合成方法。適宜地，當在實施例中使用伯胺的鹽，如二鹽酸鹽時，在加入胩之前，反應物中可進一步包含堿，如碳酸鉀。另外，如下所述，可將哌啶氮用保護基保護起來，適宜地，保護基為BOC或C(O)2R，其中，優選地，R為本領域技術人員公知的烷基，芳基，芳基烷基部分。反應條件，如溶劑，堿，溫度等等與上述反應路線VII中所描述的有關離析亞胺的條件類似。本領域技術人員應該知道，在某些情況下，亞胺的就地形成可能需要脫水條件，后者可能需要酸催化劑。
反應路線VIII在下文反應路線VIIIa中所顯示的是制備式(I)化合物的另一方法。為了避免與分離嘧啶醛8有關的困難，如實施例3，b部分中所描述的，必須將縮醛3水解為醛8。隨后，可用伯胺，乙酸乙酯，和NaHCO3來處理所形成的醛8，就地形成相應的亞胺，將該亞胺提取到乙酸乙酯中。加入胩，碳酸鹽堿和DMF使得5-(4-嘧啶基)-咪唑化合物形成，其中R2和R4如本文關于式(A)化合物的定義。
反應路線VIIIa優選的合成式(I)化合物的方法也提供例如通過使用在實施例部分描述的2-甲硫基嘧啶醛衍生物，將S(O)m烷基部分引入嘧啶(R1基)中的適宜的和可靠的方法。在下列反應路線IX中，盡管化合物1(X＝S甲基)是最終產物，但也可以用作前體化合物，如上所述用于制備式(I)化合物。在該特定情況下，將甲硫基部分氧化為甲基亞磺酰基部分，可進一步將該部分修飾為取代的氨基。
反應路線IX如下反應路線X所示，本發明的另一實施方案是將2-甲硫基-嘧啶縮醛水解為2-甲硫基嘧啶醛。使用各種反應條件，如甲酸，將縮醛水解為醛不能得到令人滿意的產率，所得到的產率＜13％。一種合成方法涉及在加熱條件下，使用溶劑AcOH(新鮮的)和濃硫酸，優選催化量的硫酸。加熱條件包括溫度為大約60℃-85℃，優選大約70℃-80℃，更高的溫度使反應混合物變黑。反應完成后，將混合物冷卻至大約室溫下并除掉乙酸。更優選的方法涉及在40℃下，在3N HCl中，將縮醛加熱18小時，冷卻，并將碳酸氫鹽中和的溶劑提取到EtOAc中。這兩種方法的實例在本文實施例6b和25中描述。
反應路線X通過下列三種方法中的一種可制備式(I)混合物2-氨基嘧啶-4-基咪唑化合物，以及類似的含化合物吡啶的混合物1)、將2-氨基嘧啶亞胺直接與胩反應；2)、將2-乙酰氨基嘧啶亞胺與胩縮合，然后除掉乙酰氨基；和3)、將2-甲硫基嘧啶衍生物氧化為相應的亞砜，然后用所需要的胺取代。
例如，盡管對于R2來說，用任選取代的哌啶部分或者對于R4來說，用4-氟代苯基部分來描述本文的反應路線，但如果能在伯胺上制備，任何適宜的R2部分或R4部分都可以以該方式加上。類似地，任何適宜的R4都可以通過胩途徑加上。
可通過上述van Leusen等人文獻同上的方法來制備反應路線I中式(IIa)化合物。例如，可通過將式(IV)化合物-反應路線I脫水來制備式(IIa)化合物，其中Ar，R4和p如本文中的定義。
適宜的脫水劑包括在適宜的堿，如三乙胺或二異丙基乙胺，或類似的堿，如吡啶存在下的磷酰氯，草酰氯，亞硫酰氯，光氣，或甲苯磺酰氯。適宜的溶劑為二甲氧基醚，四氫呋喃，或鹵代溶劑，優選THF。當反應溫度保持在-10℃-0℃時，反應是最有效的。在較低溫度下，反應不完全并且在較高溫度下，溶液變黑并且產率下降。
可通過將式(V)化合物-反應路線I，R4CHO，其中R4如本文定義，與ArS(O)pH和甲酰胺在除掉水或不除掉水的途條件下反應來制備式(IV)化合物-反應路線I，優選地，在脫水條件下，在室溫或升高的溫度，例如30℃-150℃下，通常在酸催化劑存在或不存在下，在回流下進行反應。或者，可使用三甲基甲硅烷基氯代替酸催化劑。酸催化劑的實例包括樟腦-10-磺酸，甲酸，對甲苯磺酸，氯化氫或硫酸。
制備式(IIa)胩的最佳方法在下文反應路線XI，和在實施例部分的實施例10中說明。
反應路線XI可通過將醛1(反應路線XI)與酸，如對甲苯磺酸，甲酸或樟腦磺酸；與甲酰胺和對甲苯亞磺酸〔在大約60℃的反應條件下反應大約24小時〕一起加熱來完成取代醛向甲苯磺酰基芐基甲酰胺的轉化。優選地，不使用溶劑。當使用溶劑，如DMF，DMSO，甲苯，乙腈或過量的甲酰胺時，反應得到較低的產率(＜30％)。當溫度低于60℃時，得到的所需產物很少，并且當溫度超過60℃時，可得到分解的產物，或者得到芐基二甲酰胺2(反應路線XI)。在Adams等人WO95/02591所描述的實施例23(a)中，合成了4-氟代苯基甲苯磺酰基甲基甲酰胺，式(IV)化合物(反應路線I)，其中，p＝2。該方法與本文實施例10中所描述的的方法的不同之處在于下列反應條件，使用甲苯亞磺酸的鈉鹽，該反應與本文所描述的使用亞磺酸和使用非水條件相比，導致不穩定的發熱，低產率和低生產重復性。
制備Adams等人在WO95/02591實施例23(b)中所描述的α-(對甲苯磺酰基)-4-氟代芐基胩的條件是，用MeCl作為溶劑來提取產物和DME作為溶劑。本發明通過使用廉價溶劑，如THF和EtOAc提取來改善該方法。通過用醇，如1-丙醇重結晶，得到更高的產率，盡管其它的醇，如甲醇，乙醇和丁醇也是適宜的。先通過使用色譜層析技術將化合物部分純化再用危險溶劑進一步純化。
本發明另一實施例是通過將雙甲酰胺中間體2(反應路線XI)與對甲苯亞磺酸反應來合成甲苯磺酰基芐基甲酰胺化合物。在該優選途徑中，通過在適宜的溶劑中，用酸催化，將醛和雙甲酰胺加熱來完成從醛制備雙甲酰胺。酸催化劑是本領域技術人員已知的并且包括但不限制于氯化氫，對甲苯磺酸，樟腦磺酸，和其它無水酸。該反應可在大約25℃-110℃，優選大約50℃的溫度范圍內進行大約4-5小時，更長的反應時間也是適宜的。在更高的溫度下(＞70℃)和更長的反應時間內可見產物分解和較低的產率。完成產物的轉化通常需要將水從反應混合物中除掉。
優選的將雙甲酰胺衍生物轉化為甲苯磺酰基芐基甲酰胺的條件是通過在適宜的溶劑中，將雙甲酰胺與酸催化劑和對甲苯磺酸反應來實現的。在該反應中所使用的溶劑包括但不限制于甲苯和乙腈或其混合物。這些溶劑與DMF，或DMSO的其它混合物也可以使用，但可能產生較低的產率。溫度可在大約30℃-100℃范圍內變化。低于40℃和高于60℃的溫度都不是優選的，因為產率和反應速度降低。優選地，溫度范圍在大約40℃-60℃，最優選大約50℃。最佳時間為4-5小時，盡管反應時間還可以更長些。優選地，所使用的酸包括但不限制于甲苯磺酸，樟腦磺酸，和氯化氫以及其它無水酸。最優選地，在1∶1的甲苯和乙腈中，將雙甲酰胺與對甲苯磺酸和氯化氫一起加熱。
本發明另一實施方案是合成甲苯磺酰基芐基甲酰胺化合物的優選合成途徑，它通過使用一鍋法來完成。該方法首先將醛轉化為雙甲酰胺衍生物并隨后將雙甲酰胺衍生物與甲苯磺酸反應。該方法將最佳條件合并為單一、有效的方法。在該方法中，可得到高產率，＞90％的芳基(甲苯磺酰基)芐基甲酰胺。
優選的反應條件是在優選的溶劑甲苯∶乙腈中，優選地，該溶劑比為1∶1，使用催化劑，如三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)。試劑如TMSCl是優選的，它與其中產生的水反應并同時產生氯化氫來催化反應。也優選使用氯化氫和對甲苯磺酸。因此，本文所使用的三個適宜的反應條件包括1)、使用也提供氯化氫的脫水劑，如TMSCl或對甲苯磺酸；或通過2)、使用適宜的脫水劑和適宜的酸產生物，包括但不限制于樟腦磺酸，氯化氫或對甲苯磺酸和3)、其它脫水條件，如共沸除掉水，和使用酸催化劑和對甲苯磺酸。
也可以通過在強堿存在下，將式(VI)化合物(反應路線I)，R4CH2NC與式(VII)化合物(反應路線I)，ArSO2L1反應，其中R4和Ar如本文中的定義并且L1為離去基團如鹵素，例如氟，來制備式(IIa)化合物，其中p為2。適宜的強堿包括但不限制于烷基鋰如丁基鋰或二異丙基氨化鋰(Van Leusen等人，Tetrahedron Letters，No.23，2367-68(1972))。
可通過下列方法來制備式(VI)化合物(反應路線I)，所述方法包括將式(VIII)化合物(反應路線I)，R4CH2NH2與甲酸烷基酯(例如甲酸乙酯)反應，得到中間體酰胺，通過在適宜的堿，如三乙胺存在下，將該酰胺與已知的脫水劑，如包括但不限制于草酰氯，磷酰氯或甲苯磺酰氯反應，轉化為需要的胩。
或者，可通過在相轉化催化劑存在下，在含水二氯甲烷中，與氯仿和氫氧化鈉反應，將式(VIII)化合物(反應路線I)轉化為式(VI)化合物(反應路線I)。
可通過將式R1CHO化合物與伯胺R2NH2反應來制備式(III)化合物(反應路線I)。
式(VIII)的氨基化合物(反應路線I)是已知的或者可通過使用標準官能團互變方法，從相應的醇，肟或酰胺制備。
用于羥基和咪唑氮的適宜的保護基是本領域公知的并且在很多文獻，例如“有機合成中的保護基”，Greene TW，Wiley-Interscience，NewYork，1981中描述。適宜的羥基保護基的實例包括甲硅烷基醚，如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基，和烷基醚，如連接具有可變鍵的烷基鏈，(CR10R20)n的甲基。適宜的咪唑氮保護基的實例包括四氫呋喃基。
可在已知的方法中，例如，通過在適宜的溶劑存在下，用適宜量的酸處理，得到式(I)化合物可藥用酸加成鹽。治療方法可利用式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽來制備用于預防性或治療性治療人或任何哺乳動物任何疾病的藥物，所述疾病是由所述哺乳動物的細胞，如包括但不限制于單核細胞和/或巨噬細胞產生過量或非調節量的細胞因子而加重或引起的。
式(I)或(II)化合物能夠抑制前炎性細胞因子，如IL-1，IL-6，IL-8和TNF并因此用于治療中。IL-1，IL-6，IL-8和TNF影響各種細胞和組織并且這些細胞因子以及其它白細胞衍生的細胞因子是各種疾病重要的和關鍵的炎性介質。抑制這些前炎性細胞因子在控制、減輕和緩解很多疾病中是有益的。
因此，本發明提供治療細胞因子介導的疾病的方法，它包括給予干擾細胞因子有效量的式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽。
尤其，式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽可用于預防或治療人或其它哺乳動物的任何疾病，其中，所述疾病是由所述哺乳動物的細胞，如包括但不限制于單核細胞和/或巨噬細胞產生過量或非調節量的IL-1，IL-8或TNF而加重的或引起的。
本發明另一方面是式(A)，式(I)和式(II)化合物能夠抑制可誘導的前炎性蛋白質，如COX-2，它也有很多其它名稱，如前列腺素內源性過氧化物合成酶-2(PGHS-2)并因此用于治療中。通過COX-2誘導酶產生環氧合酶(CO)途徑這些前炎性脂類介質。因此，調節COX-2(它參與花生四烯酸產生諸如前列腺素的產物)將影響各種細胞和組織，因此COX-2是各種疾病重要的和關鍵的炎性介質。COX-1的表達不受式(I)化合物的影響。該選擇性抑制COX-2可減輕或不傷害與抑制COX-1有關的致潰瘍傾向并因此抑制細胞保護作用必需的前列腺素。因此，抑制這些這些前炎性介質在控制、減輕和緩解很多疾病狀態中是有益的。最明顯地，這些炎性介質，特別是前列腺素與疼痛，如與疼痛受體的致敏，或浮腫有關。因此，這方面疼痛的治療包括神經肌肉疼痛、頭痛、癌癥疼痛和關節炎疼痛的治療。通過抑制COX-2酶的合成，式(I)化合物或其可藥用鹽用于人或其它哺乳動物的預防或治療中。
因此，本發明提供抑制COX-2合成的方法，它包括給予有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發明也提供通過抑制COX-2酶的合成來預防性治療人或哺乳動物的方法。
因此，在另一方面，本發明涉及抑制需要所述抑制作用的哺乳動物的IL-1產生的方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽。
有很多疾病狀態，其中，產生過量或非調節量IL-1與加重和/或引起該疾病有關。這些疾病狀態包括類風濕性關節炎，骨關節炎，中風、內毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其它急性或慢性炎性疾病狀態如由內毒素誘發的炎性反應或炎性腸道疾病；結核病，動脈粥樣硬化，肌變性，多發性硬化病，惡病質，骨吸收，牛皮癬性關節炎，賴特爾病綜合征，類風濕性關節炎，痛風，創傷性關節炎，風疹性關節炎和急性滑膜炎。最新跡象表明，IL-1活性與糖尿病，胰腺β細胞和早老性癡呆有關。
在另一方面，本發明涉及抑制需要所述抑制作用的哺乳動物TNF產生的方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽。
產生過量或非調節量TNF與介導或加重大量疾病有關，所述疾病包括類風濕性關節炎，類風濕性脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎和其它關節炎疾病；膿毒癥，膿毒性休克，內毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合征，成人呼吸窘迫綜合征，中風，腦型瘧，慢性肺炎性疾病，硅肺，肺結節病(sarcoisosis)，骨吸收病，如骨質疏松癥，再灌注損傷，移植物抗宿主反應，同種移植排斥反應，感染如流感引起的發燒和肌痛，繼發感染或惡性腫瘤的惡病質，繼發獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的惡病質，AIDS，ARC(與AIDS有關的綜合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕組織形成，節段性回腸炎或pyresis。
式(I)化合物也用于治療病毒感染，其中，所述病毒對TNF引起的上調(upregulation)是敏感的或者將激發體內TNF的產生。本文準備治療的病毒是那些以產生TNF作為感染結果的病毒，或者是那些對抑制敏感的病毒，所述抑制如通過直接或間接抑制復制，通過式(I)或(II)化合物來抑制TNF。該病毒包括但不限制于HIV-1，HIV-2和HIV-3，巨噬細胞病毒(CMV)，流感，腺病毒和皰疹病毒群，如包括但不限制于帶狀皰診和單純性皰疹。因此在另一方面，本發明涉及治療受人免疫缺陷病毒(HIV)侵襲的哺乳動物的方法，它包括給予該哺乳動物有效TNF抑制量的式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽。
式(I)或(II)化合物也可以用于需要抑制TNF產生的除人以外哺乳動物的治療。在動物中，用于治療和預防性治療的TNF介導的疾病包括上述疾病狀態，但尤其指病毒感染。這些病毒的實例包括但不限制于lentivirus感染，如馬的傳染性貧血病毒，羊的關節炎病毒，綿羊脫髓鞘性腦白質炎病毒，或maedi病毒或者逆轉錄病毒感染，如這些病毒的實例包括但不限制于貓免疫缺陷病毒(FIV)，牛免疫缺陷病毒，或犬免疫缺陷病毒或者其它逆轉錄病毒感染。
典型地，式(I)或(II)化合物也可以治療或預防由產生過量的細胞因子，如分別由IL-1或TNF介導或加重的疾病狀態，如關節炎，濕疹，牛皮癬，和其它炎性皮膚病，如曬傷；眼炎疾病包括結膜炎；pyresis，疼痛和其它與炎癥有關的疾病。
已表明，式(I)或(II)化合物可抑制IL-8(白細胞介素-8，NAP)的產生。因此，在另一方面，本發明涉及抑制需要所述抑制作用的哺乳動物IL-8產生的方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽。
有很多疾病狀態，其中，產生過量或非調節量IL-8與加重和/或引起該疾病有關。這些疾病的特點是大量嗜中性白細胞浸潤，如牛皮癬，炎性腸道疾病，哮喘，心臟和腎臟再灌注損傷，成年人呼吸窘迫癥，血栓形成和腎小球性腎炎。所有這些疾病都與IL-8產生增加有關，其中，IL-8與嗜中性白細胞向炎性部位的趨化有關。與其它炎性細胞因子(IL-1，TNF和IL-6)相反，IL-8具有獨特的促進嗜中性白細胞趨化和激活的特性。因此，抑制IL-8產生將導致直接降低嗜中性白細胞的浸潤。
以足夠抑制細胞因子，特別是IL-1，IL-6，IL-8或TNF產生，使其調節到正常值，或者，在某些情況下使其調節到低于正常值的量給予式(I)或(II)化合物，由此來改善或預防疾病狀態。例如，在本發明中，IL-1，IL-6，IL-8或TNF的異常值包括(i)、游離(未與細胞結合)IL-1，IL-6，IL-8或TNF水平大于或等于1pg/ml；(ii)、任何與細胞結合的IL-1，IL-6，IL-8或TNF；或(iii)、在細胞或組織中，存在超過基礎水平的IL-1，IL-6，IL-8或TNF mRNA，其中分別產生IL-1，IL-6，IL-8或TNF。
基于本文所描述的體內測試中式(I)化合物對IL-1，IL-6和TNF產生的作用，發現了式(I)或(II)化合物是細胞因子，特別是IL-1，IL-6，IL-8和TNF的抑制劑。
本文所使用的術語“抑制IL-1(IL-6，IL-8或TNF)的產生”是指a).通過抑制體內所有細胞，包括但不限制于單核細胞或巨噬細胞釋放細胞因子，將人體內過量的細胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)降低到正常值或低于正常值；b).在基因水平上，將人體內過量的細胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)下調到正常值或低于正常值；c).通過后翻譯活動直接抑制細胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的合成，將人體內過量的細胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)下調到正常值或低于正常值；d).在翻譯水平上，將人體內過量的細胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)下調到正常值或低于正常值；本文所使用的術語“TNF介導的疾病或疾病狀態”是指這樣一種和所有疾病狀態，其中TNF通過產生TNF本身，或者通過由TNF引起另一種細胞因子例如(但不限于)IL-1、IL-6或IL-8釋放，在所述疾病中起作用。一種疾病，如果其中例如IL-1是主要成分，并且其產生或作用是由TNF加重或分泌，則其被認為是TNF介導的疾病狀態。
本文所使用的術語“細胞因子”是指任何影響細胞功能的分泌多肽并且是在免疫、炎癥或造血反應中調節細胞間相互作用的分子。細胞因子包括但不限制于單核因子和淋巴因子，無論它們是哪些細胞產生的。例如，通常，單核因子是指由單核細胞，如巨噬細胞和/或單核細胞產生和分泌的因子。然而，很多其它細胞也產生單核因子，如天然殺傷細胞，成纖維細胞，嗜堿性細胞，嗜中性細胞，內皮細胞，腦星形細胞，骨髓基質細胞，表皮角質化細胞和B-淋巴細胞。通常，淋巴因子是指由淋巴細胞產生的因子。細胞因子的實例包括但不限制于白細胞介素-1(IL-1)，白細胞介素-6(IL-6)，白細胞介素-8(IL-8)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
本文所使用的術語“細胞因子干擾量”或“細胞因子抑制量”是指，當給予患者式(I)或(II)化合物來預防或治療由產生過量或非調節量細胞因子加重或引起的疾病時，體內細胞因子降低到正常值或低于正常值時所需要的式(I)或(II)化合物的有效量。
本文所使用的術語“抑制細胞因子，用于治療HIV-感染病人”中所指的細胞因子是與下列過程有關的細胞因子(a)、啟動和/或維持T細胞激活和/或激活的T細胞介導的HIV基因表達和/或復制和/或(b)、任何與細胞因子介導的疾病有關的問題，如惡病質或肌肉變性。
由于TNF-β(也稱淋巴細胞毒素)與TNF-α(也稱cachectin)具有相近的結構同源性并且由于它們都引起類似的生物學反應和與相同的細胞受體結合，因此，TNF-α和TNF-β都可以被本發明化合物抑制并因此在本文除另外說明外，統稱為“TNF”。
最近，MAP激酶族的新成員，或者稱CSBP，p38，或RK已由幾家實驗室獨立地確定。當在不同的細胞系統中，用光譜刺激物，如理化應力刺激和用脂多糖或前炎性細胞因子如白細胞介素-1和腫瘤壞死因子處理時，發現通過二元磷酸化可激活該新的蛋白質激酶。已證明，本發明細胞因子生物合成抑制劑，式(I)或(II)化合物是有效的和選擇性CSBP/p38/RK激酶活性抑制劑。這些抑制劑協助確定炎性反應中所涉及的發出信號途徑。尤其，第一次將確定的信號轉導途徑描述為巨噬細胞中的脂多糖在細胞因子產生中的作用。
隨后，細胞因子抑制劑在很多用于測定抗炎活性的動物模型中進行了試驗。所選擇的模型系統是對環氧合酶抑制劑相對不敏感的，以便于發現細胞因子抑制劑的獨特活性。在很多該方面體內研究中，該抑制劑表現出明顯的活性。最值得注意的是它在膠原蛋白誘導的關節炎模型和抑制TNF產生的內毒素休克模型中的效力。在后一研究中，血漿TNF的降低與生存和免遭與內毒性體克有關的死亡相關。在鼠胎兒長骨骼器官培養系統中，式(I)化合物抑制骨吸收的效力也是重要的。Griswold等人，(1988)Arthritis Rheum.311406-1412；Badger等人，(1989)Circ.Shock27，51-61；Votta等人，(1994)in vitro.Bone 15，533-538；Lee等人，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696，149-170。
為了在治療中使用式(I)，(II)，或(A)化合物或其可藥用鹽，按照標準藥學慣例，通常將其配制為藥物組合物。因此，本發明也涉及包含有效、無毒量式(I)或(II)化合物及其可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。在本發明治療方法部分中，包括式(II)和(A)化合物并且由式(I)化合物的應用表示。
通常，式(I)化合物、其可藥用鹽及其包含它們的藥物組合物可通過給藥方式中通常使用的任何途徑給予，例如，口服、局部、非腸道或吸入給藥。式(I)化合物可以以常規劑型給予，所述常規劑型可按照常規方法，通過將式(I)化合物與標準藥物載體結合來制備。式(I)化合物也可以以常規劑量與已知的、第二種治療活性化合物聯合給予。這些方法也涉及將適宜的組分混合、制粒和壓片或溶解成為所需要的制劑。已知，可藥用載體或稀釋劑的形式和特點受活性組分及其所合并組分的量、給藥途徑和其它已知的變量支配。載體與制劑中其它組分是應該相容的，從該意義上說，載體必須是“可接受的”并且是對使用者無害的。
例如，所使用的藥用載體可以是固體或液體。固體載體的實例為乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸等等。液體載體的實例為糖漿，花生油，橄欖油，水等等。類似地，載體或稀釋劑可包括本領域已知的時間遲緩物質，如單一的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或其與蠟的混合物。
可使用各種藥物形式。因此，如果使用固體載體，制劑可以是片劑，以粉末或小顆粒的形式放在明膠膠囊中的膠囊劑，或者錠劑或糖錠劑。固體制劑的量可以廣泛變化，但優選大約為25mg-1g。當使用液體載體時，制劑形式為糖漿劑，乳劑，軟明膠膠囊劑，滅菌可注射液體，如安瓶或非水性液體懸浮液。
式(I)化合物可通過局部給藥，即通過非全身給藥方式給予。這包括通過外部應用，將式(I)化合物應用到表皮或口腔前庭并將該化合物滴注到耳，眼和鼻中，這樣使得化合物不能明顯地進入血流。相反，全身給藥是指口服，靜脈給藥，腹膜內給藥和肌內給藥。
適于局部給藥的制劑包括適于穿透皮膚達到炎癥部位的制劑，如擦劑，洗劑，霜劑，軟膏劑或糊劑，和適于眼，耳和鼻給藥的滴劑。對于局部給藥來說，活性組分可以占制劑的重量的0.001％-10％，例如1％-2％w/w。然而，活性組分可占制劑重量的10％，但優選少于5％w/w，更優選0.1％-1％w/w。
按照本發明，洗劑包括適于皮膚或眼應用的洗劑。眼洗劑可包括任選包含殺菌劑的滅菌水溶液并且可按照類似制備滴眼劑方法制備。用于皮膚的洗劑或擦劑也可以包含加速干燥和冷卻皮膚的試劑，如乙醇或丙酮，和/或保濕劑，如甘油或油如蓖麻油或花生油。
按照本發明，霜劑，軟膏劑或糊劑是適于外用的活性組分的半固體制劑。它們可通過在適宜的機器協助下，將精細分離或粉末形式的活性組分，單獨或以水溶液或在水性或非水性液體中的懸浮液的形式，與油脂性基質或非油脂性基質混合來制備。基質可包括烴如硬的、軟的或液體石蠟，甘油，蜂蠟，金屬皂；膠；天然存在的油，如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸，如硬脂酸或油酸與醇，如丙二醇的混合物或大粒凝膠。制劑中可包含任何適宜的表明活性劑，如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，如脫水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括懸浮劑，如天然樹膠，纖維素衍生物或無機物質，如silicaceous硅石，和其它組分如羊毛脂。
按照本發明，滴劑可包含滅菌水性或油性溶液或懸浮液并且可通過將活性組分溶解在含殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它適宜的防腐劑，并且優選包含表面活性劑的適宜的水性溶液中來制備。然后，可通過將得到的溶液過濾、轉移到適宜的容器中，再將該容器密封并通過壓熱器處理或在98-100℃下維持半小時滅菌來澄清得到的溶液。或者，可通過在無菌條件下，將該溶液過濾并轉移到容器中來滅菌該溶液。適于滴劑中包含的殺菌劑和殺真菌劑的實例為硝酸或醋酸苯汞(0.002％)，氯芐烷胺(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。用于制備優選溶液的適宜的溶劑包括甘油，稀釋的醇和丙二醇。
式(I)化合物可通過非腸道給藥，即通過靜脈內，肌內，皮下，鼻內，直腸內，陰道內或腹膜內給藥。通常，非腸道給藥中的皮下和肌內給藥形式是優選的。適用于該種給藥方式的適宜的劑型可通過常規技術制備。式(I)化合物也可以通過吸入給藥，即通過鼻內或口腔吸入給藥。適用于該種給藥方式的適宜的劑型，如氣霧劑或按劑量供給的吸入器，可通過常規技術制備。
對于本文所公開的、使用式(I)化合物的所有方法來說，優選地，每日口服劑量大約為0.01-30mg/kg體重，優選大約為0.01-10mg/kg體重，更優選大約為0.01-5mg。每日非腸道給藥劑量大約為0.001-30mg/kg體重，優選大約為0.01-10mg/kg，并且更優選大約為0.01-5mg/kg。優選地，每日局部給藥劑量為0.1mg-150mg/kg，分1-4次給予，優選每日2-3次。優選地，每日吸入劑量大約為0.01-1mg/kg。本領域技術人員也已知，根據所治療疾病的性質和程度，給藥劑型、途徑和部位，和所治療的特定患者來確定式(I)化合物或其可藥用鹽的最佳劑量和各劑量間隔，并且可通過常規技術來確定該最佳值。本領域技術人員也已知，可通過本領域技術人員通常使用的治療途徑測定試驗來確定最佳治療途徑，即每日所給予的式(I)化合物或其可藥用鹽的劑量次數。
通過參考下列生物學實施例來描述本發明，所述實施例僅用于說明而不限定本發明范圍。生物學實施例通過下列體外試驗來確定本發明化合物抑制細胞因子的作用白細胞介素-1(IL-1)按照Colotta等人，J Immunol，132，936(1984)中的方法，將人外周血單核細胞從志愿者提供的新鮮血制品中，或者從血庫血沉棕黃層中分離并純化出來。將這些單核細胞(1×106)以1-2百萬個/ml/孔的濃度放在24孔板中。讓細胞粘附2小時，然后通過輕輕地洗滌，除掉未粘附的細胞。然后，在加入脂多糖(50ng/ml)之前，將試驗化合物加到細胞中達1小時，并在37℃下，將培養物恒溫培養24小時。培養結束后，除掉培養基的上清液并將細胞和所有的碎片澄清。然后按照Simon等人的方法，J.Immun ol.Methods，84，85，(1985)(根據IL-1刺激白細胞介素2產生的細胞系(EL-4)分泌IL-2的能力，與A23187離子載體一致)或Lee等人的方法，J.ImmuolTherapy，6(1)，1-12(1990)(ELISA測定)，立即測定培養基上清液的IL-1生物活性。試驗表明，實施例1-24所示的式(I)化合物是人單核細胞產生的IL-1的體外抑制劑。
腫瘤壞死因子(TNF)按照Colotta，R.等人，JImmunol，132(2)，936(1984)中的方法，將人外周血單核細胞從從血庫血沉棕黃層中，或者從plateletpheresis殘渣中分離并純化出來。將這些單核細胞以1×106個細胞/ml基質/孔的密度放在24孔多孔板中。讓細胞粘附2小時，然后抽吸上清液并加入含1％胎牛血清加青霉素和鏈霉素(10單位/ml)的新鮮基質(1ml，RPMI-1640，Whitaker Biomedical Products，Whitaker，CA)。在1nM-10mM劑量范圍的試驗化合物存在或不存在下(將化合物溶解在二甲基亞砜/乙醇中，使得培養基中溶劑的最終濃度為0.5％二甲基亞砜/0.5％乙醇)，將細胞恒溫培養45小時。然后加入細菌脂多糖(由Sigma Chemicals Co.得到的E.coli 055B5[LPS])(100ng/ml，在10ml磷酸鹽緩沖的鹽水中)并將培養物在37℃下，在含5％CO2的培養箱中恒溫培養16-18小時。培養結束后，將培養基的上清液從細胞中除掉并在3000rpm轉速下離心，以便除掉細胞碎片。然后如WO92/10190中所述并按照Becker等人，J.Immunol，1991，147，4307中的方法，用放射性免疫或ELISA測定法，測定上清液的TNF生物活性。試驗表明，實施例1～24所示的式(I)化合物是單核細胞產生的TNF的體外抑制劑。
IL-1和TNF的抑制活性似乎與式(I)化合物介導花生四烯酸代謝的抑制性不一致。而且，具有有效環氧合酶和/或脂氧合酶抑制活性的非甾體抗炎藥物所產生的、抑制前列腺素產生和/或白細胞三烯合成的能力并非意味著，在非中毒劑量下，化合物也必定抑制TNF或IL-1的產生。
白細胞介素-8(IL-8)將初期人臍帶內皮細胞(HUVEC)(Cell Systems，Kirland，Wa)保存在培養基中，所述培養基補充有15％胎牛血清和1％由aFGF和肝素組成的CS-HBGF。將細胞稀釋20倍然后放入(250μl)明膠(gelating)涂鋪的96孔板中，在使用前，更換新鮮的培養基(200μl)。然后將緩沖劑和試驗化合物(25μl，濃度為1-10μM)加到每組四孔的每一孔中并在37℃加濕培養箱中，在5％CO2環境下恒溫培養6小時。在培養結束后，除掉上清液并用R&DSystems(Minneapolis，MN)的IL-8 ELISA試劑盒測定IL-8濃度。根據標準曲線，所有的數據都以多個樣品的平均值(ng/ml)表示。如果需要，通過非線性回歸得到IC50。細胞因子特異性結合蛋白試驗利用放射性競爭結合試驗來提供高度重復的對結構-活性研究的初級篩選。該測定提供很多超過常規生化測定的好處，它利用新分離的人單核細胞作為細胞因子源并利用ELISA測定來確定其數量。除了是更容易的測定外，已廣泛證實，該結合測定與生化測定的結果高度一致。利用由THP.1細胞得到可溶性胞質級分和放射性標記的化合物來進行特異性和重復性的細胞因子抑制劑結合測定。Lee等人在1993年9月提交的專利申請USSN08/123175，USSN；Lee等人在1994年9月提交的PCT94/10529，和Lee等人在nature 300，n(72)，739-746(Dec.1994)中描述了上述篩選藥物，確定與細胞因子特異性結合蛋白(下文稱CSBP)相互作用并與其結合的化合物的方法，本文將上述公開文獻引入作為參考。然而，在本文中，結合蛋白在溶液中可以為隔離型，或固定型，或者可以通過基因工程方法表達在重組宿主細胞表面，如在噬菌體顯示系統中或作為融合蛋白表達。或者，所有包含CSBP的全細胞或胞質級分都可用于篩選中。不考慮結合蛋白的形式，在足以形成化合物/結合蛋白復合物的條件下，將許多化合物與結合蛋白接觸并檢測能夠形成、增強或干擾所述復合物的化合物。
代表性的式(I)最終化合物中，實施例3-27都顯示出陽性抑制活性，如在該測定中，結合IC50大約為0.18-5微摩爾，實施例12除外，該化合物沒有進行試驗。前列腺素內過氧化合成酶-2(PGHS-2)的測定下列試驗描述了用于測定式(I)化合物對在LPS刺激的人單核細胞中表達的人PGHS-2蛋白的抑制作用的方法。
方法通過Ficoll和Percoll梯度離心，將人外周血單核細胞從血沉棕黃層中分離出來。將細胞以2×106株/孔的濃度加到24孔板中并讓它們在補充有1％人AB血清，20mM L-谷氨酰胺，青霉素-鏈霉素和10mM HEPES的RPMI中粘附1小時。加入各種濃度的化合物和在37℃下孵育10分鐘。加入50ng/孔的LPS(引起酶表達)并在37℃下孵育過夜。除掉上清液并將細胞在冷PBS中洗滌一次。將細胞溶解在100μl冷卻的緩沖劑(50mM Tris/HCl pH 7.5，150mM NaCl，1％NP40，0.5％脫氧膽酸鈉，0.1％SDS，300μg/ml DNAse，0.1％TRITON X-100，1mM PMSF，1mM亮肽素，1mM抑肽素)中。將溶解物離心(10,000Xg，10分鐘，在4℃下)，除掉碎片，并將可溶級分進行SDS PAGE分析(12％凝膠)。通過電泳方法，在60伏下，用2小時的時間，將分離在凝膠上的蛋白質轉移到硝化纖維素膜上。將該膜在含5％脫脂奶粉的PBS/0.1％吐溫20中預處理1小時。在PBS/吐溫緩沖液中洗滌3次后，將該膜與1∶2000稀釋的特異性抗PGHS-2血清或1∶1000稀釋的抗PGHs-1血清一起，在含1％BSA的PBS/吐溫中孵育1小時并不斷振搖。將該膜在PBS/吐溫中洗滌3次，然后與1∶3000稀釋的、辣根過氧化物酶綴合的、抗兔Ig的驢血清(Amersham)一起，在含1％BSA的PBS/吐溫中孵育1小時并不斷振搖。然后將該膜在PBS/吐溫中洗滌3次并應用ECL免疫檢測系統(Amersham)來測定前列腺素內過氧化物合成酶-2的表達水平。結果下列化合物進行了試驗并發現它們是活性的(抑制LPS誘導PGHS-2蛋白質表達的效力與上述抑制細胞因子產生的效力類似)1-〔3-(4-嗎啉基)丙基〕-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑，一種有代表性的式(I)化合物；6-(4-氟代苯基)-2，3-二氫-5-(4-吡啶基)咪唑并〔2，1-b〕噻唑；地塞米松。
有幾種化合物進行了試驗并發現它們是非活性的(最高濃度至10μM)2-(4-甲基亞磺酰基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氫-(5H)-吡咯并〔1，2-a〕咪唑；環戊苯吡酮；苯異妥英和NDGA。發現，在類似的試驗中，沒有一個試驗化合物可抑制PGHS-1或cPLA2蛋白質水平。合成實施例通過參考下列實施例來描述本發明，所述實施例僅是說明性的，并不限定本發明范圍。除另外說明外，所有的溫度都是攝氏度，所有的溶劑都是最高的適宜的純度并且所有的反應都是在無水條件下，在氬氣氛下進行的。
在實施例中，所有的溫度都是攝氏度(℃)。除另外說明外，在VG Zab質譜儀上，利用快速原子轟擊進行質譜測定。在250MHz，利用Bruker AM 250或Am 400分光計記錄1H-NMR(下文稱“NMR”)譜。多重性是指s＝單峰，d＝雙峰，t＝三峰，q＝四重峰，m＝多重峰并且br指寬峰信號。Sat指飽和溶液，eq指試劑相對初反應物的摩爾當量比。在Merck硅膠60(230-400目)上進行閃式色譜法測定。
實施例11-〔3-(4-嗎啉基)-丙基-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)、4-氟代苯基-甲苯基硫基甲基甲酰胺將對-氟苯甲醛(13.1毫升(下文稱ml)，122毫摩爾(下文稱mmol))，甲苯硫酚(16.64克(下文稱g)，122mmol)，甲酰胺(15.0ml，445mmol)，和甲苯(300ml)的溶液合并并加熱至甲苯回流18小時，同時共沸除掉H2O。將冷卻的反應物用EtOAc(500ml)稀釋并用satdaq Na2CO3(3×100ml)，satd aq NaCl(100ml)洗滌，干燥(NaSO4)，并濃縮。將殘渣用石油醚處理，過濾并真空干燥，得到28.50g標題化合物的白色固體(85％)，熔點(下文稱mp)＝119-120℃。b)、4-氟代苯基-甲苯基硫基甲基胩將在CH2Cl2(300ml)中的實施例1(a)化合物(25g，91mmol)冷卻至-30℃并在機械攪拌下，滴加POCl3(11ml，110mmol)，然后滴加Et3N(45ml，320mmol)，同時保持溫度低于-30℃。在-30℃下攪拌30分鐘并在5℃下攪拌2小時，用CH2Cl2(300ml)稀釋并用5％aq Na2CO3(3×100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮至500ml。將該溶液通過燒結的大玻璃漏斗中的、12×16cm含CH2Cl2的硅膠筒過濾，得到12.5g(53％)純化胩的淡棕色、蠟樣固體。IR(CH2Cl2)2130cm-1。c)、吡啶-4-甲醛〔4-嗎啉基丙-3-基〕亞胺將吡啶-4-甲醛(2.14g，20mmol)，4-(3-氨基丙基)嗎啉(2.88g，20mmol)，甲苯(50ml)和MgSO4(2g)合并并在氬環境下攪拌18小時。將MgSO4過濾掉并將濾液濃縮，將殘渣在CH2Cl2中再濃縮，得到4.52g(97％)標題化合物的黃色油狀物，根據1H NMR發現，該油狀物中包含少于5％的醛。1H NMR(CD3Cl)d 8.69(d，J＝4.5 Hz，2H)，8.28(s，1H)，7.58(d，J＝4.5Hz，2H)，3.84(m，6H)，2.44(m，6H)，1.91(m，2H).d)、1-〔3-(4-嗎啉基)丙基〕-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑將實施例1(b)化合物(1.41g，5.5mmol)，和實施例1(c)化合物(1.17g，5.0mmol)和CH2Cl2(10ml)冷卻至5℃。加入1，5，7-三氮雜二環〔4，4，0〕癸-5-烯，下文稱TBD，(0.71g，5.0mmol)并將反應物在5℃下保持16小時，用EtOAc(80ml)稀釋并用satd aq Na2CO3(2×15ml)洗滌。將EtOAc用1N HCl(3×15ml)提取，將酸相用EtOAc(2×25ml)洗滌，用EtOAc(25ml)分層并通過加入固體K2CO3來堿化直至pH8.0，然后加入10％NaOH直至pH10。分離兩相并將水相用EtOAc(3×25ml)提取。將提取液干燥(K2CO3)并濃縮，將殘渣在丙酮/己烷中結晶，得到0.94g(51％)標題化合物。mp＝149-150°。
實施例25-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔3-(4-嗎啉基)苯基〕咪唑a)、2-氨基嘧啶-4-甲醛二甲基縮羰(dimethyl acetal)將二甲基甲酰胺二甲基縮羰(55ml，0.41mol)和丙酮醛二甲基縮羰(50ml，0.41mol)合并并加熱至100°維持18小時。真空除掉甲醇，得到油狀物。將NaOH(18g，0.45mol)的H2O(50ml)溶液加到胍HCl(43g，0.45mol)的H2O(100ml)溶液中，將所得到的溶液加到上述油狀物中。將所得到的混合物在23°下攪拌48小時。過濾，得到25g(50％)標題化合物。b)、2-氨基嘧啶-4-甲醛將上一步驟得到的化合物(1.69g，10mmol)和3N HCl(7.3ml，22mmol)合并并加熱至48°維持14小時，冷卻，用EtOAc(50ml)分層并通過分次加入NaHCO3(2.1g，25mmol)來中和。將水相用EtOAc(5×50ml)提取，將提取液干燥(Na2SO4)并濃縮，得到0.793g(64％)標題化合物。c)、2-氨基嘧啶-4-甲醛〔3-(4-嗎啉基)丙基〕亞胺按照上述實施例1(c)的方法，將上一步驟得到的化合物和4-(3-氨基丙基)嗎啉反應，得到標題化合物的黃色油狀物。d)、5-(2-氨基嘧啶-4基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔3-(4-嗎啉基)-丙基〕咪唑除了用上一步驟得到的化合物作為亞胺外，按照上述實施例1(d)的方法，得到標題化合物的白色固體。1H NMR(CD3Cl)δ8.15(d，J＝5.4 Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.46(dd，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，6.50(d，J＝5.4 Hz，1H)，5.09(brd，s，2H)，4.34(t，J＝7.0 Hz，2H)，3.69(m，4H)，2.35(brd，s，4H)，2.24(t，J＝4.6 Hz，2H)，1.84(m，2H)實施例35-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代丙基)-1-(4-嗎啉代-3-丙基)咪唑a)、2-甲基氨基嘧啶-4-二甲基縮羰將鈉(3.27g，142mmol)溶解在無水乙醇(425ml)中。加入1-甲基胍鹽酸鹽(15.5g，142mmol)并將得到的淤漿攪拌10分鐘。加入溶解在乙醇(20ml)中的1，1-二甲氧基-2-氧代-4-二甲基氨基-3-丁烯(142mmol)并將混合物在回流下攪拌大約24小時。將混合物冷卻并過濾。將乙醇蒸發掉并將得到的殘渣用熱RtOAc處理。將EtOAc洗滌液合并并將溶劑蒸發掉，得到標題化合物(23.5g，91％產率)的黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝4.5Hz，1H)，6.74(d，1H)，5.10(s，1H)，3.40(s，6H)，3.00(d，3H)。b)、2-甲基氨基嘧啶-4-甲醛除了用上一步驟得到的化合物(11.75g，64.6mmol)外，按照上述實施例2(b)的方法，得到標題化合物的黃色泡沫物(7.3g，82.7％產率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，J＝4.5 Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.03(d，1H)，5.52(s，1H)，3.10(d，3H).c)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-N-嗎啉代-1-丙基)咪唑將上一步驟得到的化合物(5.0g，36.5mmol)和4-(3-氨基丙基)嗎啉(5.3ml，36.5mmol)在CH2Cl2(180ml)中攪拌。16小時后，將混合物冷卻至0℃。加入實施例1(b)化合物(11.3g，43.8mmol)和TBD(8.4g，61.32mmol)。將混合物在大約5℃下放置大約3天。將產物過濾并用熱EtOH處理，得到標題化合物(6.06g，41.9％產率)的淡黃色固體。
mp＝203-305℃.1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.01(d，J＝4.5 Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.37(q，2H)，6.95(t，2H)，6.29(d，1H)，4.32(s，1H)，3.63(t，4H)，3.57(m，2H)，2.95(s，3H)，2.33(m，4H)，2.23(t，2H)，1.82(t，2H).
實施例45-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)咪唑a)、將按照WO95/02591，Adams等人所述方法(將其全文引入本文供參考)制備的實施例75(a)化合物(4.25g，37.2mmol)和上述制備的實施例3(b)化合物(5.1g，37.2mmol)合并在CH2Cl2(150ml)中。將該混合物在室溫下攪拌大約16小時，并冷卻至0℃。加入上述實施例1(b)化合物和TBD并將得到的混合物在室溫下攪拌大約3天。將混合物直接傾入硅膠柱上并通過閃式色譜層析純化，用0％-5％的MeOH/CH2Cl2洗脫。將得到的油狀物在丙酮/己烷中洗滌并將沉淀過濾，用丙酮洗滌，得到標題化合物(1.36g，10％產率)的淡黃色固體。mp＝209-210℃.1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝4.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.45(q，2H)，6.98(t，2H)，6.41(d，1H)，5.20(d，1H)，4.66(s，1H)，3.05(d，3H)，2.98(d，2H)，2.32(s，3H)，2.14(m，2H)，2.01(m，4H)。
在上述條件下，使用式(IIa)化合物(反應路線I)，其中p＝0。以與(a)部分類似的方法，但使用式(IIa)化合物(反應路線I)，其中p＝2，并分離到的亞胺。堿溶劑 溫度℃叔丁胺DMF 25，50，85叔丁胺THF 25K2CO3MeOH 25，65K2CO3EtOH 25K2CO3DMF 0吡咯烷THF 25DBU THF 0,25哌啶 THF 0嗎啉 THF 0嗎啉 乙腈 0用與上述方法類似的方法，可制備下列化合物實施例55-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)咪唑a)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1(4-N-Boc-哌啶)-咪唑將2-甲基氨基-4-嘧啶甲醛(2.47g，17.99mmol)和-4-氨基1-哌啶羧酸叔丁基酯(如實施例46(a)所述，WO95/02591，Adams等人)(3.96g，19.79mmol)在36mlDMF中的溶液在大約25℃下攪拌大約5-6小時。冷卻至大約0℃后，加入下文實施例10(b)步驟(b)中的胩(6.24g，21.60mmol)和粉末狀K2CO3(2.98g，21.60mmol)。用大約3小時的時間，將溶液逐漸溫熱至大約25℃。大約16小時后，加入100ml H2O并將得到的混合物過濾，用20ml H2O和50ml叔丁基甲基醚洗滌。干燥后，得到6.85g(84％)標題化合物的白色粉末。
1H NMR(300 MHz.CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.72(1H，s)，7.45(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.40(1H，d，J＝5.1 Hz)，5.20(1H，m)，4.80(1H，m)，4.28(2H，m)，3.03(3H，d，J＝5.0 Hz)，2.76(2H，t，J＝12.2 Hz)，2.17(2H，d，J＝12.2 Hz)，1.86(2H，dq，J＝4.3，12.4 Hz)，1.48(9H，s).b)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)-咪唑在25℃攪拌下，將3N HCl水溶液(160ml，476mmol，7當量)加到上述步驟(a)得到的N-Boc衍生物(31g，68mmol)的乙酸乙酯(310ml，10份體積)懸浮液中。將得到的混濁黃色溶液在25℃下攪拌大約2小時。通過緩慢地加入50％NaOH溶液，將反應混合物的pH調至12-13。分離兩相并將水相用用二氯甲烷(每次200ml)提取兩次。將合并的有機提取液用水洗滌，經MgSO4干燥并旋轉蒸發至干。將得到的淡黃色殘渣攪拌在熱乙酸乙酯/二氯甲烷中(200ml 9∶1的混合物)并冷卻至25℃。通過吸濾收集產物并用乙酸乙酯(25ml)沖洗。將白色固體在50℃/＜1mm Hg下干燥至恒重，得到19g(54mmol)所需標題化合物，產率為79％。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.77(1H，s)，7.45(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.40(1H，d，J＝5.1 Hz)，5.23(1H，m)，4.76(1H，m)，3.22(2H，d，J＝12.4 Hz)，3.05(3H，d，J＝5.1 Hz)，2.67(2H，dt，J＝20，12.3 Hz)，2.16(2H，d，J＝11.8 Hz)，1.86(2H，dq，J＝3.9，12.2Hz)在另一合成方法中，可如下制備標題化合物5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(哌啶-4-基)-咪唑i)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-N-羧乙基-哌啶)-咪唑在47℃下，將2-甲基氨基嘧啶-4-甲醛二甲基縮羰(1.88g，10.3mmol)在10ml的3N HCl中的溶液加熱14小時，直至通過HPLC不能檢測到起始物質。將反應物冷卻至25℃并順序加入4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(1.95g，11.3mmol)，乙酸乙酯(30ml)和NaHCO3(3.45g，41.1mmol)。7小時后，加入DMF(5ml)，實施例10(b)步驟(b)中的胩(2.97g，10.3mmol)和粉末狀K2CO3(1.56g，11.3mmol)。將反應物攪拌14小時，用50mlEtOAc稀釋，用水(2×50ml)、飽和K2CO3溶液(50ml)和鹽水(30ml)洗滌，并將有機相濃縮。將產物在乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物(1.96g，45％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.72(1H，s)，7.45(2H，m)，7.00(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.41(1H，d，J＝5.0 Hz)，5.19(1H，m)，4.84(1H，m)，4.35(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1 Hz)，3.04(3H，d，J＝5.0 Hz)，2.82(2H，m)，2.20(2H，m)，1.88(2H，dq，J＝4.4，12.5 Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz).ii)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(哌啶-4-基)-咪唑在攪拌下，將NaOH(1.48g，37.2mmol)加到上述化合物(2.1g，4.64mmol)在EtOH(40ml)和水(20ml)的溶液中并將該溶液加熱回流36小時。將溶液冷卻至室溫并加入甲苯(20ml)。將溶液真空濃縮，加入甲苯(20ml)并再次真空濃縮。加入水(30ml)和甲苯(30ml)，將形成的白色固體過濾并干燥，得到標題化合物(1.26g，77％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.77(1H，s)，7.45(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.40(1H，d，J＝5.1 Hz)，5.23(1H，m)，4.76(1H，m)，3.22(2H，d，J＝12.4 Hz)，3.05(3H，d，J＝5.1 Hz)，2.67(2H，dt，J＝2.0，12.3 Hz)，2.16(2H，d，J＝11.8Hz)，1.86(2H，dq，J＝3.9，12.2Hz).
在本發明另一實施例中，將保護基由t-Boc改為羧乙基并用上述部分(a)和(b)類似的條件合成5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-N-羧乙基-哌啶)-咪唑在室溫下，將2-甲基氨基-4-嘧啶甲醛(2.47g，17.99mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(3.25g，18.9mmol)在36ml DMF中的溶液攪拌3.3小時。加入實施例10(b)步驟(b)中的胩(6.0g，20.7mmol)和粉末狀K2CO3(3.11g，22.5mmol)。16小時后，加入250ml H2O，30mlTBME，和30ml EtOAc并將得到的混合物過濾，用200ml H2O和TBME(2×100ml)洗滌。將分離得到的物質在EtOAc/Et2O中重結晶，得到5.3g(65％)標題化合物的白色粉末。mp205-206℃；1N NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.72(1H，s)，7.45(2H，m)，7.00(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.41(1H，d，J＝5.0 Hz)，5.19(1H，m)，4.84(1H，m)，4.35(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，3.04(3H，d，J＝5.0 Hz)，2.82(2H，m)，2.20(2H，m)，1.88(2H，dq，J＝4.4，12.5 Hz).1.28(3H，t，J＝7.1 Hz).
在本發明另一實施例中，利用酸水解氨基甲酸乙酯得到標題化合物5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)-咪唑將濃鹽酸(12ml)加到4-〔[1-(1-乙氧基羰基)-4-哌啶基]-4-(4-氟代苯基)-1 H-咪唑-5-基〕-N-甲基-2-嘧啶胺(25g，0.059mol)中并加熱回流18小時。將反應混合物冷卻至0℃并用50％氫氧化鈉水溶液中和。通過過濾收集得到的沉淀，用水洗滌，空氣干燥并在40℃下真空干燥，得到標題化合物的白色固體，產率62％。
實施例65-〔(2-乙基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑a)、2-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基縮羰在500ml燒瓶中，將丙酮醛二甲基縮羰(19.2ml，159.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮羰(21.12ml，159.1mmol)合并并加熱至100℃。4.5小時后，將燒瓶離開加熱裝置，加入硫脲(11.0g，144.5mmol)，NaOMe(25wt.％的MeOH溶液，39.7ml，173mmol)和30ml MeOH，并繼續在65℃下加熱。18小時后，將溶液冷卻至25℃并用5分鐘的時間加入MeI(10.8ml，173mmol)(發熱)。3小時后，將溶液用250ml H2O稀釋并用EtOAc(3×100ml)提取。將有機相合并，經Na2SO4干燥并濃縮，得到標題化合物(26.8g，93％)的棕色油狀物。b)、2-甲硫基嘧啶-4-甲醛將2-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基縮羰(30.0g，150mmol)溶解在300ml冰AcOH和3ml濃H2SO4中并在大約70-80℃下加熱。10小時后，將溶液冷卻至25℃并真空除掉AcOH，得到棕色油狀物殘渣。將殘渣稀釋在200ml CH2Cl2中并用飽和NaHCO3(3×50ml)，H2O(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機相用MgSO4干燥并濃縮，得到22.1g(96％)標題化合物的棕色油狀物。c)、2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亞胺將2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(5.6g，36mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶二鹽酸鹽(6.73g，36mmol)溶解在200ml CH2Cl2中并加入NaHCO3。20小時后，將溶液過濾并濃縮，得到8.9g(98％)標題化合物的棕色油狀物。d)、4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-咪唑在25℃下，將t-BuNH2(3.90ml，37.08mmol)迅速加到溶解在50mlDME中的2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亞胺(3.71g，14.83mmol)和4-氟代苯基-甲苯磺酰基甲基胩(5.15g，17.8mmol)溶液中。14小時后，將溶液用50ml EtOAc稀釋并用50ml飽和NaHCO3和25ml鹽水洗滌。將有機相用Na2SO4干燥并濃縮。將殘渣在EtOAc/己烷中重結晶，得到2.85g(50％)產物的淡棕色結晶。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.31(1H，d，J＝5.1Hz)，7.78(1H，s)，7.40(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.76(1H，d，J＝5.2Hz)，4.67(1H，m)，2.97(2H，m)，2.58(3H，s)，2.31(3H，s)，2.06(6H，m)。
或者，在上述部分(d)的合成中，可使用其它的反應條件，其它的胺堿和溶劑a)、叔丁胺和THF；b)、二異丙胺和THF；c)、吡咯烷和THF；d)、碳酸鉀和乙醇。e)、4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)-咪唑將過硫酸鉀(3.2g，7.0mmol)的水(75ml)溶液加到4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-咪唑(2.7g，7.0mmol)的冰AcOH(150ml)溶液中。在室溫下攪拌72小時后，將反應混合物通過分次加入濃NH4OH水溶液中和并用CH2Cl2提取。將有機提取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘渣用乙醚處理，得到標題化合物的灰白色固體；產率2.3g(83％)。f)、5-〔(2-乙基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑在密封的反應容器中，將4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.25g，0.65mmol)和70％乙胺水溶液(2.5ml)加熱至120℃維持18小時。冷卻至室溫后，除掉揮發物并將殘渣用乙醚處理，得到標題化合物的白色固體；產率0.13g(53％)ES(+)MS m/e＝381(MH+)。
實施例74-(4-氟代苯基)-5-〔2-(異丙基)氨基嘧啶-4-基〕-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑除了用異丙胺代替乙胺外，按照實施例6步驟(f)中的方法，得到標題化合物的褐色固體，產率20％ES(+)MS m/e＝395(MH+)。
實施例85-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑a)、2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛單甲基單乙酰氧基縮羰將2-氨基嘧啶-4-甲醛二甲基縮羰(9.0g，53mmol)和乙酸酐(25ml)加熱至60℃18小時。加入濃硫酸(10滴)并將溶液加熱至100℃維持10小時。冷卻至室溫后，將揮發物蒸發掉并將殘渣通過硅膠板真空過濾，用4％MeOH/CH2Cl2洗脫。將濾液蒸發掉，然后將殘渣用乙醚處理，得到標題化合物的白色固體；產率8.6g(68％)。b)、2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛在室溫下，將甲醇鈉(0.056g，1.0mmol)加到2-乙酰氨基-嘧啶-4-甲醛單甲基單乙酰氧基縮羰(5.0g，21mmol)的MeOH(25ml)溶液中。在該溫度下攪拌3小時后，將反應混合物通過加入3N HCl中和。將得到的溶液濃縮并將殘渣用CH2Cl2處理。通過過濾除掉得到的固體并將溶劑蒸發掉，得到標題化合物的黃色固體；產量3.2g(92％)。c)、2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亞胺除了用2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛代替相應的甲醛外，按照WO95/02591，Adams等人所描述的實施例75(b)中的方法，得到標題化合物的灰白色固體，產率75％。d)、5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑除了用2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亞胺代替相應的亞胺外，按照實施例6(d)中的方法，得到標題化合物的黃色固體，產率51％。e)、5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑將5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑(4.0g，0.010mol)在40ml 3N HCl中的溶液加熱至75℃維持18小時，冷卻至室溫后，將反應混合物用固體碳酸氫鈉中和。將得到的除掉通過過濾分離，用水洗滌并空氣干燥，得到定量產率的標題化合物的白色固體。
實施例95-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉代-3-丙基)咪唑將5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉代-3-丙基)咪唑(0.50g，1.3mmol)的乙酸酐溶液加熱回流18小時。冷卻至室溫后，將過量的乙酸酐蒸發掉并將殘渣在飽和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之間分配。分離兩層并將有機相濃縮。將殘渣溶解在MeOH(10ml)中并加入2.5N NaOH(1ml)。在室溫下攪拌2小時后，將溶液部分蒸發并通過過濾收集得到的沉淀，用水洗滌并空氣干燥，得到標題化合物的白色固體；產量0.28g(51％)ES(+)MSm/e＝425(MH+)。
實施例10a)、α-(對甲苯磺酰基)-4-氟代芐基甲酰胺在攪拌下，將甲酰胺(110g，2.45mol，2.5當量)加到4-氟代苯甲醛(124g，979mmol)在乙腈(620ml，5份體積)和甲苯(620ml，5份體積)的溶液中，然后加入三甲基甲硅烷(119g，1.07mol，1.1當量)。將反應物在50℃和氮環境下加熱5小時。將對甲苯亞磺酸(230g，1.47mol，1.5當量)加到該得到的白色淤漿中，并將反應物在50℃下再加熱5小時，然后冷卻至室溫。加入甲醇(250ml)和叔丁基甲基醚(620ml)。15分鐘后，將反應物傾入預先冷卻至0℃的水(3升)中。在0℃下攪拌30分鐘后，通過吸濾收集產物并用叔丁基甲基醚(250ml)洗滌。將白色結晶固體產物在40℃/＜1mm Hg下干燥至恒重，得到270g(879mmol)所需產物(90％產率)。1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ7.99(1H，s)，7.92(1H，m )，7.71(2H，d，J＝8.3 Hz)，7.49(2H，dd，J＝5.3，8.8 Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1 Hz)，7.16(2H，t，J＝8.8 Hz)，6.31(1H，d，J＝10.6 Hz)，2.42(3H，s).
在上述部分(a)中，可使用其它條件a)、甲苯，在大約50℃下；b)、乙腈，在大約50℃下；c)、利用上述條件，但溫度在30，40，50，60和70℃下。b)、α-(對甲苯磺酰基)-4-氟代芐基胩在攪拌下，將上述步驟(a)產生的α-(對甲苯磺酰基)-4-氟代芐基甲酰胺(100g，325mmol)在THF(650ml，6.5份體積)中的懸浮液冷卻至0℃并加入POCl3(46ml，487mmol，1.5當量)。可見發熱使溫度升高1℃。在0℃下15分鐘后，將白色的淤漿冷卻至-5℃。以保持反應溫度在-5℃-0℃的滴加速度，用45分鐘的時間，將三乙胺(166g，1.62mol，5當量)滴加到該淤漿中。在滴加開始階段應小心，因為反應具有快速發熱趨勢。滴加結束后，將黃色淤漿在0℃下攪拌30分鐘。在攪拌過程中，反應物淤漿具有變黑的趨勢。將反應物傾入預先冷卻至0℃的飽和碳酸氫鈉水溶液(1升)和乙酸乙酯(1升)的混合物中。將有機相通過減壓旋轉蒸發濃縮至最初體積的大約10％。加入1-丙醇(200ml)并在35℃下再次真空濃縮至最初體積的大約10％。將該方法用新鮮1-丙醇(200ml)重復。可見精細的黃色沉淀。將沉淀冷卻至0℃并通過吸濾收集產物，然后用1-丙醇(50ml)洗滌。將灰白色的固體在40℃/＜1mm Hg下干燥至恒重，得到65.7g(227mmol)所需產物，產率70％。1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ7.62(2H，d，J＝6.7Hz)，7.46(4H，m)，7.08(2H，t，J＝8.6Hz)，5.62(1H，s)，2.46(3H，s)。
在上述步驟(b)中，可使用其它條件，如a)在相同的反應條件下，使用不同的溶劑DME，DME/乙腈(10∶1)；b)、使用上述反應條件，但溫度在-30，-15，-10和0℃范圍內變化；c)、反應溫度為0℃，和-10℃；d)、使用各種脫水劑，包括三氟乙酸酐，亞硫酰氯和草酰氯。
實施例115-(2-乙酰氨基-4嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑將粉末狀K2CO3(1.54g，11.2mmol)加到2-乙酰氨基嘧啶基-4-甲醛(0.84g，5.08mmol)和1-甲基哌啶-4-基-氨基二鹽酸鹽(1.04g，5.59mmol)在21ml DMF的溶液中。大約6小時后，加入上述實施例10步驟(b)制備的α-(對甲苯磺酰基)-4-氟代芐基胩(1.76g，6.10mmol)和粉末狀K2CO3(0.84g，6.10mmol)并用5ml DMF沖洗燒瓶的側壁。16小時后，將300ml H2O加到反應混合物中并將溶液用EtOAc(3×100ml)提取。將合并的有機相用H2O(3×50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將純的標題化合物在EtOAc中重結晶，得到淡黃色結晶。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.71(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.2Hz)，7.81(1H，s)，7.39(2H，m)，7.13(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.81(1H，d，J＝5.2 Hz)，4.88(1H，m)，2.94(2H，d，J＝10.1 Hz)，2.47(3H，s)，2.32(3H，s)，2.07(6H，m).
實施例125-〔4-(2-甲硫基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)咪唑將K2CO3(7.02g，50.8mmol)加到2-甲硫基氨基-4-嘧啶甲醛(3.4g，22.07mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶二鹽酸鹽(4.54g，24.3mmol)在44ml DMF的溶液中。6小時后，將溶液冷卻至大約0℃并加入上述實施例10步驟(b)中的胩(7.68g，26.5mmol)和K2CO3(3.57g，25.38mmol)，攪拌并不斷升溫至大約25℃。大約16小時后，將反應混合物用200ml RtOAc稀釋并用200ml H2O洗滌。將水層用EtOAc(2×100ml)提取并將合并的有機相用H2O(3×100ml)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥并濃縮，將得到的標題產物在EtOAc/Hex中重結晶，得到5.12g(61％)淡黃色結晶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝5.3 Hz)，7.79(1H，s)，7.41(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.77(2H，d，J＝5.2 Hz)，4.68(1H，m)，2.98(2H，m)，2.59(3H，s)，2.32(3H，s)，2.07(6H，m).
實施例135-〔4-(2-甲氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-甲基哌啶-4-基)咪唑將粉末狀K2CO3(6.19g，44.82mmol)加到2-甲氨基-4-嘧啶甲醛(2.79g，20.37mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶二鹽酸鹽(4.19g，22.41mmol)在41ml DMF的溶液中。將混合物在室溫下攪拌6小時。將溶液冷卻至大約0℃并加入上述實施例85步驟(b)中的胩(7.07g，24.44mmol)和粉末狀K2CO3(3.10g，22.41mmol)。在℃下攪拌大約3小時，然后用大約2小時的時間緩慢升溫至室溫。加入大約100ml的H2O并攪拌大約15分鐘。將溶液過濾并用50ml H2O和50mlTBME洗滌。干燥后，分離得到5.56g(74％)標題化合物的的灰白色粉末。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝4.9 Hz)，7.76(1H，s)，7.45(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.40(1H，d，J＝5.1 Hz)，5.29(1H，m)，4.65(1H，brs)，3.04(3H，d，J＝5.1 Hz)，2.97(2H，m)，2.31(3H，s)，2.13-1.98(6H，m).
或者，上述反應可在室溫下進行。
實施例145-〔4-(2-氨基嘧啶基)〕-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6，-四甲基-4-哌啶基)咪唑a)、2-氨基嘧啶-4-甲醛4-(2，2，6，6，-四甲基哌啶基)亞胺將上述實施例2(b)中的化合物(0.752g，6.1mmol)，4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(1.00g，6.42g)，CH2Cl2(90ml)，和CH3OH(1ml)合并，攪拌過夜并濃縮，得到標題化合物的黃色固體。b)、5-〔4-(2-氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)咪唑將上述(a)中的產物，和上述實施例4(b)中的產物(1.86g，6.42mmol)，K2CO3(0.842g，6.1mmol)，和DMF(12ml)合并并攪拌3天。傾入H2O(25ml)中并用EtOAc(4×25ml)提取，干燥(Na2SO4)并濃縮為油狀物。閃式色譜層析(0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到0.837g(35％)標題化合物。mp＝227-230(分解)。
實施例15除了用實施例3(b)中的化合物作為醛前體產生亞胺外，可按照上述方法類似的方法制備下列化合物5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶)咪唑；mp＝184-185。
除了用實施例2(b)中的產物或實施例3(b)中的產物作為醛和適宜的胺得到亞胺中間體外，可按照實施例1類似的方法制備下列化合物實施例165-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-噻喃基(thiopyranyl))-咪唑mp＝228-230。
實施例175-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-吡喃基)-咪唑mp＝222-223。
實施例185-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2-氰乙基)-咪唑mp＝193-194。
除了用實施例16中的產物作為起始物質外，按照WO95/02591，Adams等人在實施例14中所描述的類似的方法，可制備下列化合物實施例195-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-亞磺酰基吡喃基(sulfinylpyranyl))-咪唑mp＝255-265(分解)。
實施例205-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-磺酰基吡喃基(sulfonylpyranyl))-咪唑將上述實施例16中的產物(213mg，0.6mmol)，CH2Cl2(2.25ml)，CH3OH(0.75ml)，和TFA(92ml，1.2mmol)冷卻至4°并加入MCPBA(大約80％)(387mg)，用20分鐘的時間溫熱至23℃，傾入EtOAc(50ml)中，并用5％aq Na2CO3洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，通過硅膠塞過濾(0-4％MeOH)，得到純5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-磺酰基吡喃基)-咪唑(80mg，34％)。mp＝228-230。
實施例215-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基〕-咪唑a)、2-N-甲基氨基嘧啶-4-甲醛二甲基縮羰在100℃下，將丙酮醛二甲基縮羰(277ml，2.3mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮羰(304ml，2.3mol)一起攪拌18小時。將混合物濃縮至棕色油狀物。
將鈉金屬溶解在(25g)EtOAc(3升)中。加入甲基胍鹽酸鹽(112g)并將混合物回流24小時，冷卻，過濾并濃縮。將得到的殘渣用EtOAc處理并在硅藻土上過濾。將濾液濃縮，得到標題化合物的棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ8.33(d，1H)，6.75(d，1H)，5.10(s，1H)，3.40(s，6H)，3.00(s，3H)。b)、2-N-甲基氨基嘧啶-4-甲醛按照實施例26(e)中的方法，將實施例21(a)化合物的混合物水解，得到標題化合物的黃色泡沫物。1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.13(d，1H)，7.01(d，1H)，2.05(s，3H)。c)、2-N-甲基氨基嘧啶-4-甲醛(1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氨基哌啶)亞胺按照實施例1(f)中的方法，將實施例26(c)中的產物與實施例21(b)中的產物反應，得到標題化合物的黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ8.34(d，1)，8.14(d，1)，7.13(d，1)，5.2(m，1)，3.33(m，1)，3.05(m，7)，2.55(m，2)，1.88(m，2)，1.75(m，2)。d)、5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基〕-咪唑按照實施例26(i)中的方法，將實施例21(c)中的產物與實施例21(h)中的產物反應，得到標題化合物。在丙酮/己烷中結晶。mp＝189-191℃。
實施例225-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔(1-三氟乙酰基)-4-哌啶基〕-咪唑如WO95/02591，Adams等人所述(代理人案號P50172-1)，將實施例46(c)中的產物(500ml，1.12mmol)懸浮在CH2Cl2(50ml)中，并加入Et3N(585ml，4.2mmol)，3秒后，加入三氟乙酸酐(160ml，1.12mmol)。1小時后，將不溶物過濾掉并將濾液濃縮。將得到的白色粉末通過硅膠塞(1-2％CH3OH/CH2Cl2)過濾，得到350mg(72％)標題化合物。mp＝249-250℃。
實施例235-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑a)、吡啶-4-甲醛(4-氨基-吡啶羧酸乙酯)亞胺除了用4-氨基-哌啶羧酸乙酯代替4-(3-氨基苯基)嗎啉外，按照實施例26(c)中的方法，得到定量產率的標題化合物。b)、1-〔(1-乙氧基羰基)哌啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑除了用吡啶-4-甲醛(4-氨基-哌啶羧酸乙酯)亞胺代替2-N-甲基氨基-4-甲醛(4-(1，2-亞乙基縮羰)-環己基)亞胺外，按照實施例11的方法，得到標題化合物的淡黃色固體，產率71％。c)、4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(4-哌啶基)咪唑將濃鹽酸(40ml)加到1-〔(1-乙氧基羰基)-哌啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(9.4g，24mmo1)中并將混合物加熱回流18小時。將得到的黃色溶液冷卻至室溫并用10％氫氧化鈉水溶液中和。收集沉淀，用水洗滌并空氣干燥，得到標題化合物的白色固體，產率71％。ESMS＝323[M+H]；m.p.185-187.0℃。
實施例245-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)咪唑除了用吡啶-4-甲醛(4-氨基-哌啶羧酸叔丁氧基酯)亞胺代替2-N-甲基氨基-4-甲醛(4-(1，2-亞乙基縮羰)-環己基)亞胺外，按照實施例11的方法，得到標題化合物的淡黃色固體，產率42％。ESMS＝423[M+H]。
實施例252-甲硫基嘧啶-4-甲醛在40℃下，將2-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基縮羰(3g，15.5mmol)在3N HCl(12ml)中的混合物攪拌18小時。冷卻至0℃后，將混合物用EtOAc稀釋并通過加入固體NaHCO3中和。分離水相并用EtOAc(4×25ml)提取。將合并的有機提取液干燥(Na2SO4)并濃縮。將得到的殘渣通過閃式色譜層析(硅膠，CH2Cl2)純化并用己烷重結晶，得到標題化合物的米色針狀物(1.12g，48％產率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.77(d，1H)，7.43(d，1H)，2.63(s，3H)。
實施例26
5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕咪唑a)、1-三氟乙酰基-4-(1，2-亞乙二氧基)哌啶將4-(1，2-亞乙二氧基)哌啶(7.15g，50mmol)，CH2Cl2(50ml)，Et3N(8.35ml，60mmol)，和DMAP(0.61g，5mmol)合并，滴加在CH2Cl2(50ml)中的三氟乙酸酐(11.03g，52.5mmol)并在外部冷卻下保持溫度＜30℃。在初反應平息后，將反應物在23℃下攪拌16小時，用1N HCl(2×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到13.38g(100％)1-三氟乙酰基-4-(1，2-亞乙二氧基)哌啶的白色固體。IR 1693cm-1。b)、1-(2，2，2-三氟乙基)-4-吡啶酮在4-10℃下，將上述步驟得到產物(1.19g，5.0mmol)的THF(5ml)液加到1M甲硼烷的THF(10ml)液中，加熱至回流并攪拌5小時，冷卻至4℃并加入6N HCl(1.5ml)。將混合物濃縮，用50％aq NaOH堿化(PH＞12)并用Et2O(3×40ml)提取。將提取液干燥(K2CO3)并濃縮成無色油狀物。
將上述油狀物溶解在1N HCl(15ml)中并將溶液回流1小時，冷卻至23℃并用Et2O(3×20ml)，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到0.84g(93％)(1-三氟乙基-4-吡啶酮的淡黃色油狀物。
IR 1719cm-1。c)、1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氨基哌啶鹽酸鹽將上述步驟得到的產物(3.14g，17.35mmol)，H2O(29ml)，和H2NOH HCl(4.82g，69.4mmol)一起分批溶解在Na2CO3(4.82g)中。將混合物在23℃下攪拌2小時，用50％aq NaOH調至pH＞10，用Et2O(5×50ml)提取并濃縮至白色泡沫物。
將上述殘渣溶解在EtOH(無水)(100ml)中并加入阮內Ni(5ml的EtOH淤漿)并將混合物在H2(50psi)下還原3.5小時。將催化劑過濾掉并用EtOH洗滌。加入稀鹽酸(1M)(40ml)并真空除掉溶劑，得到油狀物。當加入Et2O(300ml)時，沉淀出白色固體。將固體過濾，用Et2O稀釋并真空干燥，得到1.71g(39％)標題化合物。1H NMR(CD3OD)4.1(m，2)，3.7(m，2)，3.5(m，1)，3.3(m，2)，2.3(m，2)，2.1(m，2)。d)、2-氨基嘧啶-4-甲醛二甲基縮羰將二甲基甲酰胺二甲基縮羰(55ml，0.41mol)，和丙酮醛二甲基縮羰(50ml，0.41mol)合并并加熱至100℃維持18小時。真空除掉甲醇，得到油狀物。將NaOH(18g，0.45mol)的水(50ml)溶液加到胍HCl(43g，0.45mol)的水(100ml)溶液中，并將得到的溶液加到上述油狀物中。將得到的混合物在23℃下攪拌48小時。過濾得到25g(50％)標題化合物。e)、2-氨基嘧啶-4-甲醛將上述步驟得到的化合物(1.69g，10mmol)和3N HCl(7.3ml，22mmol)合并并加熱至48℃維持大約14小時，冷卻，用EtOAc(50ml)分層并通過分次加入NaHCO3(2.1g，25mmol)中和。將水相用EtOAc(5×50ml)提取并干燥(Na2SO4)，濃縮得到0.793g(64％)標題化合物。f)、2-氨基嘧啶-4-甲醛(1-三氟乙基-4-氨基哌啶)亞胺將實施例26(c)中的產物(1.71g，6.79mmol)，H2O(16ml)，K2CO3(1.21g，8.77mmol)，和實施例1(e)中的產物(0.79g，6.45mmol)和CH2Cl2(100ml)合并并在Ar下攪拌14小時。將兩相分離并將水相用另一部分CH2Cl2提取。將合并的有機相干燥(K2CO3)并濃縮，得到標題化合物的黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，1)，8.13(s，1)，7.19(d，1)，5.2(m，2)，3.35(m，1)，3.0(m，4)，2.55(m，2)，1.90(m，2)，1.75(m，2)g)、4-氟代苯基-甲苯磺酰基甲基甲酰胺將TBME(50ml)加到在H2O(100ml)中的對甲苯磺酸鈉鹽(30g)懸浮液中，然后滴加濃鹽酸(15ml)。攪拌5分鐘后，除掉有機相并將水相用TBME提取。將有機相干燥(Na2SO4)并濃縮至接近干燥。加入己烷并將游離酸過濾。
將游離酸(22g，140.6mmol)，對氟苯甲醛(22ml，206mmol)，甲酰胺(20ml，503mmol)和樟腦磺酸(4g，17.3mmol)合并并在60℃下攪拌18小時。將得到的固體溶解并攪拌，然后，將MeOH(35ml)和己烷(82ml)的混合物過濾。將固體再懸浮在MeOH/己烷(1∶3，200ml)中并充分攪拌直到將殘留的固體溶解。過濾得到標題化合物(27g，62％產率)。1H NMR(400 Mhz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.71(d，2H)，7.43(dd，2H)，7.32(d，2H)，7.08(t，2H)，6.34(d，1H)，2.45(s，3H)。h)、4-氟代苯基-甲苯磺酰基甲基胩將在DME(32ml)中的實施例1(f)化合物(2.01g，6.25mmol)冷卻至-10℃。加入POCl3(1.52ml，16.3mmol)，然后滴加在DME(3ml)中的三乙胺(4.6ml，32.6mmol)，并保持內部溫度低于-5℃。用1小時的時間，將混合物逐漸加熱，用H2O終止反應并用EtOAc提取。將有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。將得到的殘渣用石油醚處理并過濾，得到標題化合物(1.7g，90％產率)。1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.33(m，4H)，7.10(t，2H)，5.60(s，1H)，2.50(s，3H)。i)、5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕咪唑將實施例1(h)中的產物(1.96g，6.79mmol)，實施例26(f)中的產物(＜6.45mmol)，和K2CO3(0.89g，6.45mmol)和DMF(14ml)合并，并在Ar下攪拌2天。將得到的混合物用Et2O(100ml)稀釋并過濾。將濾液真空濃縮為干燥的殘渣。將得到的固體用Et2O處理并用Et2O洗滌。將得到的固體在丙酮/己烷中重結晶，得到0.751g(28％，基于實施例1(e)產物計算)5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕咪唑。＝229-230℃。
實施例275-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑a)、1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶按照實施例26(c)中的方法，省略用HCl處理的步驟，將1-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮(通過商業渠道從Lancaster Chem得到)轉化為標題化合物的游離堿。b)、2-甲硫基嘧啶-4-甲醛〔1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶〕亞胺將2-甲硫基嘧啶-4-甲醛〔Bredereck H等人Chem.Ber.1964，3407〕(1.51g，9.8mmol)，實施例27(a)中的產物(2.1g，10.5mmol)，MgSO4(大約2g)和CH2Cl2(75ml)合并，并在23℃下攪拌16小時。過濾并濃縮濾液，得到標題化合物的黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ8.57(d，1)，8.27(s，1)，7.58(d，1)，4.05(m，2)，3.55(m，1)，3.00(m，2)，2.60(s，3)，1.75(m，4)，1.48(s，9)。c)、5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔(1-叔丁氧基羰基)-4-哌啶基〕咪唑除了用實施例27(b)中的產物作為亞胺外，按照實施例26(i)的方法，從乙醚相中得到油狀物。在0-1％的MeOH/CH2Cl2中閃式色譜層析，濃縮并用己烷處理殘渣，得到2.32g(50％，基于2-甲硫基嘧啶-4-甲醛計算)標題化合物的棕色油狀物。ESP+MS m/z＝470(MH+)。d)、5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑在Ar下，將上述實施例的產物(469mg，1.0mmol)懸浮在CH3OH(2ml)中，冷卻至0℃，并加入在二噁烷中的4M HCl。將得到的淡黃色溶液溫熱至23℃，攪拌4小時，并用Et2O稀釋。將膠質固體分離，用Et2O處理20分鐘后凝固。將固體過濾，溶解在H2O中，用EtOAc洗滌，用第二部分EtOAc分層并將水相通過加入50％aq NaOH堿化。用EtOAc(3×)提取，將合并的提取液干燥(K2CO3)并濃縮，得到固體，將該固體用Et2O研制并過濾，得到168mg(46％)標題化合物的灰白色固體，mp＝182-183℃。
上述說明書充分公開了本發明，包括其優選實施方案。對本文公開實施方案的修飾和改進都包括在下列權利要求范圍內。不必進一步說明，相信本領域技術人員通過使用上述說明書，可最大范圍地利用本發明。因此，本文實施例僅僅是說明性的并不以任何形式限定本發明范圍。如下定義本發明實施方案，其中對專有性或特權進行權利要求。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
其中R1為4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其中雜芳環由N(R10)C(O)Ra或鹵素取代的一或二-C1-6烷基取代的氨基取代并且該環可進一步由下列基團任選取代，所述基團為C1-4烷基，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-雜環基，該雜環為5-7元環，并且可任選含有另一選自氧，硫或NR15的雜原子；R4為苯基，萘-1-基或萘-2-基，或雜芳基，它可由一個或兩個取代基任選取代，各取代基可獨立選擇，并且對于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2基或6-萘-2-基來說，取代基可為鹵素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR10R20，并且對于其它部位的取代來說，取代基可以為鹵素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，-ZC(Z)R3，-ZC(Z)R12，或-(CR10R20)m″NR13R14；v為0，或整數1或2；m為0，或整數1或2；m′為整數1或2；m″為0，或整數1-5；R2為C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基和雜環基烷基可被任選取代；n為整數1-10；n′為0或整數1-10；Z為氧或硫；Ra為氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，或雜環基C1-4烷基；R3為雜環基，雜環基C1-10烷基或R8；R5為氫，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，或NR7R17，除-SR5部分為-SNR7R17和-S(O)R5為-SOH外；R6為氫，可藥用陽離子，C1-10烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環基，芳酰基，或C1-10鏈烷酰基；R7和R17各自獨立地選自氫，或C1-4烷基或者R7和R17與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選含有另一選自氧，硫或NR15的雜原子。R8為C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C5-7環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基可被任選取代；R9為氫，-C(Z)R11，任選取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11為氫，C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，雜環基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12為氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或者任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選含有另一選自氧，硫或NR9的雜原子；R15為R10或C(Z)-C1-4烷基；R16為C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，或C3-7環烷基；R18為C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，芳基，芳基C1-10烷基；雜環基，雜環基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R19為氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環烷基或芳基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1為4吡啶基或4-嘧啶基環。
3.根據權利要求2的化合物，其中R4為任選取代的苯基。
4.根據權利要求3的化合物，其中苯基由鹵素，-SR5，-S(O)R5，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，或C1-4烷基獨立地取代一次或多次。
5.根據權利要求1的化合物，其中R2選自C1-10烷基，任選取代的雜環基，任選取代的雜環基C1-10烷基，(CR10R20)nNS(O)2R18，(CR10R20)nS(O)mR18，任選取代的芳基C1-10烷基，或(CR10R20)nNR13R14。
6.根據權利要求5的化合物，其中R2為嗎啉代丙基，哌啶，N-甲基哌啶，N-芐基哌啶，N-三氟乙基哌啶，或2，2，6，6-四甲基哌啶。
7.根據權利要求1的化合物，該化合物為5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉代-3-丙基)-咪唑；5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-咪唑；
8.一種藥物組合物，其中含有權利要求1的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
9.一種治療需要所述治療作用的哺乳動物所患CSBP/RK/p38激酶介導的疾病的方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1的式(I)化合物。
10.根據權利要求11的方法，其中哺乳動物所患CSBP/RK/p38激酶介導的疾病是由細胞因子介導的，該疾病選自類風濕性關節炎，類風濕性脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎和其它關節炎性疾病；膿毒癥，膿毒性休克，內毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合征，哮喘，成人呼吸窘迫綜合征，中風，腦型瘧，慢性肺炎性疾病，硅肺，肺結節病，骨吸收病，骨質疏松癥，再灌注損傷，移植物抗宿主反應，同種移植排斥反應，潰瘍性結腸炎或pyresis。
11.式(II)化合物或其可藥用鹽
R1為由C1-4烷基氨基取代的4-吡啶基或嘧啶基環，該環可進一步由下列基團任選取代，所述基團為C1-4烷基，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-雜環基，該雜環為5-7元環并且任選包含選自氧，硫或NR15的另一雜原子；R4為苯基，萘-1-基或萘-2-基，或雜芳基，它可由一個或兩個取代基任選取代，各取代基可獨立選擇，并且對于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2-基或6-萘-2-基來說，取代基可為鹵素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR10R20，并且對于其它部位的取代來說，取代基可以為鹵素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，-ZC(Z)R3，-ZC(Z)R12，或-(CR10R20)m″NR13R14；v為0，或整數1或2；m為0，或整數1或2；m′為整數1或2；m″為0，或整數1-5；R2為C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nSO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜環基和雜環基烷基可被任選取代；n為整數1-10；n′為0或整數1-10；Z為氧或硫；Ra為氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，或雜環基C1-4烷基；R3為雜環基，雜環基C1-10烷基或R8；R5為氫，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，或NR7R17，除-SR5部分為-SNR7R17并且-S(O)R5為-SOH外；R6為氫，可藥用陽離子，C1-10烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，雜環基，芳酰基，或C1-10鏈烷酰基；R7和R17各自獨立地選自氫，或C1-4烷基或者R7和R17與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選含有另一選自氧，硫或NR15的雜原子。R8為C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C5-7環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基可被任選取代；R9為氫，-C(Z)R11，任選取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11為氫，C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，雜環基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12為氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或者任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選含有另一選自氧，硫或NR9的雜原子；R15為R10或C(Z)-C1-4烷基；R16為C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，或C3-7環烷基；R18為C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，芳基，芳基C1-10烷基；雜環基，雜環基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R19為氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環烷基或芳基。
12.根據權利要求11的化合物，其中R1為4-嘧啶基環。
13.根據權利要求11或12的化合物，其中R4為任選取代的苯基。
14.根據權利要求13的化合物，其中苯基由鹵素，-SR5，-S(O)R5，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，或C1-4烷基獨立地取代一次或多次。
15.根據權利要求11至13中任一權項的化合物，其中R2選自C1-10烷基，任選取代的雜環基，任選取代的雜環基C1-10烷基，(CR10R20)nNS(O)2R18，(CR10R20)nS(O)mR18，任選取代的芳基C1-10烷基，或(CR10R20)nNR13R14。
16.根據權利要求15的化合物，其中R2為嗎啉代丙基，哌啶，N-甲基哌啶，N-芐基哌啶，N-三氟乙基哌啶，N-三氟乙酰基或2，2，6，6-四甲基哌啶。
17.根據權利要求11的化合物，該化合物為5-〔(2-甲基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-甲基哌啶-4-基)咪唑；5-〔(2-甲基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉代丙-3-基)咪唑；5-〔(2-甲基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；5-〔(2-乙基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；4-(4-氟代苯基)-5-〔2-(異丙基)氨基嘧啶-4-基〕-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；5-〔(2-甲基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑；5-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2-氰基乙基)咪唑；5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基〕咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基〕咪唑；或5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔(1-三氟乙酰基)哌啶-4-基〕咪唑。
18.一種藥物組合物，其中含有權利要求11-17中任一權項的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
19.一種治療需要所述治療作用的哺乳動物所患細胞因子介導的疾病的方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求11的式(II)化合物。
20.根據權利要求11的方法，其中哺乳動物所患細胞因子介導的疾病選自類風濕性關節炎，類風濕性脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎和其它關節炎性疾病，膿毒癥，膿毒性休克，內毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合征，哮喘，成人呼吸窘迫綜合征，中風，腦型瘧，慢性肺炎性疾病，硅肺，肺結節病，骨吸收病，骨質疏松癥，再灌注損傷，移植物抗宿主反應，同種移植排斥反應，節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎或pyresis。
21.一種治療需要所述治療作用的哺乳動物炎癥的方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求11的式(II)化合物。
22.一種化合物，它是5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)-咪唑；4-(氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)咪唑；4-(氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑；1-叔丁基-4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基亞磺酰基-4-嘧啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-噻喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-吡喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-亞磺酰基吡喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氫-4-磺酰基吡喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2--三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；5-(4-吡啶基)4-4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；或5-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)咪唑。
23.一種制備下列式(A)化合物的方法，它包括將式(IIa)化合物
與式(III)化合物
其中p為2；和足以使式(II)胩部分脫質子的強堿反應；并且其中，式(III)亞胺是在與式(IIa)反應前就地制備的；R1，R2和R4的定義如下式(A)定義或者為R1，R2和R4基的前體并且Ar為任選取代的苯基，并且如果需要，將R1，R2和R4的前體轉化為R1，R2和R4基；其中式(A)化合物為
R1為4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，該雜芳環可由一個或兩個取代基任選取代，各取代基獨立地選自C1-4烷基，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Ra或N-雜環基環，該雜環為5-7元環并且任選包含選自氧，硫或NR15的另一雜原子；R4為苯基，萘-1-基或萘-2-基，或雜芳基，它可由一個或兩個取代基任選取代，各取代基可獨立選擇，并且對于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2-基或6-萘-2-基來說，取代基可為鹵素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR10R20，并且對于其它部位的取代來說，取代基可以為鹵素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，-ZC(Z)R3，或-(CR10R20)m″NR13R14；v為0，或整數1或2；m為0，或整數1或2；m′為整數1或2；m″為0，或整數1-5；R2為C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，雜環基，雜環基C1-10烷基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C3-7環烷基C1-10烷基，C5-7環烯基，C5-7環烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m’NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基可被任選取代；n為整數1-10；n′為0或整數1-10；Z為氧或硫；Ra為氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，或雜環基C1-4烷基；R3為雜環基，雜環基C1-10烷基或R8；R5為氫，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基，或NR7R17，除-SR5部分為-SNR7R17并且-S(O)R5為-SOH外；R6為氫，可藥用陽離子，C1-10烷基，C3-7環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，芳酰基，或C1-10鏈烷酰基；R7和R17各自獨立地選自氫，或C1-4烷基或者R7和R17與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選包含選自氧，硫或NR15的另一雜原子。R8為C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，C3-7環烷基，C5-7環烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11-(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基可被任選取代；R9為氫，-C(Z)R11，任選取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11為氫，C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，雜環基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12為氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或者任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基或者任選取代的芳基C1-4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成5-7元雜環，該環可任選包含選自氧，硫或NR9的另一雜原子；R15為R10或C(Z)-C1-4烷基；R16為C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，或C3-7環烷基；R18為C1-10烷基，C3-7環烷基，雜環基，芳基，芳基烷基；雜環基，雜環基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基烷基；R19為氫，氰基，C1-4烷基，C3-7環烷基或芳基；或其可藥用鹽。
24.根據權利要求23的方法，其中，堿為胺，酰胺，碳酸鹽，氫化物，或者烷基或芳基鋰試劑，或者一、二或三代磷酸鹽。
25.根據權利要求23的方法，其中，可通過將式R1CHO醛與式R2NH2伯胺反應來就地制備亞胺，其中R1和R2如式(A)定義，并且如果需要，可將R2適宜地保護。
26.根據權利要求25的方法，其中，利用脫水條件來就地形成亞胺。
27.根據權利要求25的方法，其中，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，鹵代溶劑，四氫呋喃(THF)，二甲基亞砜(DMSO)，醇類，苯，甲苯，或DME。
28.根據權利要求25的方法，其中，醛R1CHO是下式的嘧啶醛
其中X和X1如權利要求23式(A)中R1取代基的定義，得到式(A)化合物或其可藥用鹽。
29.根據權利要求25的方法，其中，醛R1CHO是下式的吡啶醛
其中X如權利要求23式(A)中R1取代基的定義，得到式(A)化合物或其可藥用鹽。
30.根據權利要求25的方法，其中伯胺R2NH2是任選取代的雜環胺或雜環C1-10烷基胺。
31.根據權利要求30的方法，其中，伯胺R2NH2為4-氨基哌啶，1-甲基-4-氨基哌啶，或4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶。
32.根據權利要求25的方法，其中，醛R1CHO是就地制備的。
33.根據權利要求32的方法，其中通過將縮醛R1CH(ORa)2水解來制備醛，其中R1如式(A)中的定義，并且Ra為烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基。
34.制備下列式(IV)化合物的方法
其中p為0或2；Ar為任選取代的苯基或萘基；R4如權利要求23中式(A)化合物的定義；該方法包括將下式醛R4-CHO其中R4如式(A)化合物的定義；與甲酰胺，脫水劑，酸催化劑，對甲苯磺酸和有機溶劑反應。
35.根據權利要求34的方法，其中，脫水劑和酸催化劑是相同的。
36.根據權利要求35的方法，其中，脫水劑和酸催化劑是TMSCl。
37.根據權利要求34的方法，其中，酸催化劑為無水酸，TMSCl，對甲苯磺酸，樟腦磺酸，或氯化氫。
38.根據權利要求34的方法，其中，溶劑為甲苯或乙腈或其混合物。
39.根據權利要求34的方法，其中，反應形成下式中間體
其中R4如權利要求23中式(A)的定義。
40.下式化合物
其中R4如權利要求23中式(A)的定義；條件是R4不是未取代的苯基。
41.一種制備下列式(IV)化合物的方法
其中p為2；Ar為任選取代的苯基或萘基；R4如權利要求23中式(A)化合物的定義；該方法包括將下式化合物
其中R4如式(A)化合物的定義；與對甲苯磺酸，酸催化劑或有機溶劑反應。
42.根據權利要求41的方法，其中，溶劑為甲苯或乙腈或其混合物。
43.一種制備2-甲硫基嘧啶醛的方法，它包括將下式化合物
與乙酸和催化量的濃硫酸反應；或者使用鹽酸水溶液。
44.一種抑制需要所述作用的哺乳動物前列腺素內過氧化物合成酶-2(PGHS-2)的合成方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求23中式(A)化合物。
45.根據權利要求44的方法，其中PGHS-2的抑制用于預防或治療水腫，發燒，感覺過敏，神經性肌肉痛，頭痛，癌癥痛或關節炎痛。
46.根據權利要求44的方法，其中化合物為5-〔4-(2-氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉代丙-3-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-嗎啉代丙-3-基)-咪唑；5-〔4-(2-氨基嘧啶基)〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-芐基-4-哌啶基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)咪唑；5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；或其可藥用鹽。
47.一種抑制COX-2合成的方法，它包括給予需要所述抑制作用的哺乳動物有效量的權利要求23中的式(A)化合物。
48.一種抑制CSBP/RK/p38激酶的方法，它包括給予需要所述抑制作用的哺乳動物有效量的權利要求23中的式(A)化合物。
49.根據權利要求48的方法，其中化合物為式(II)化合物。
全文摘要
本發明涉及一些5－(任選取代的芳基或雜芳基)－4－(任選取代的雜芳基)－1－(任選取代的雜環基或雜環基烷基)或1－任選取代的烷基或鏈烯基－咪唑及其衍生物。描述了用于制備所述三取代咪唑的合成方法。上述咪唑用于治療細胞因子介導的疾病。將本發明化合物制備成藥物組合物用于治療與細胞因子有關的疾病。
文檔編號A61P31/04GK1177299SQ96192298
公開日1998年3月25日 申請日期1996年1月11日 優先權日1995年1月9日
發明者J·L·阿達姆斯, T·F·加拉赫爾, R·S·加里吉帕蒂, J·C·波伊姆, J·西斯科, Z·Q·彭, J·C·L·李 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司