專利名稱：胰高血糖素樣肽-2(glp-2)的類似物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)的類似物及其制備方法和在預防和治療例如胃腸相關病癥以及減輕化學療法和放射性療法的副作用中的用途。
背景技術：
GLP-2屬于胰高血糖素原衍生肽類(proglucagon-derived peptide, P⑶P),是胰高血糖素原(proglucagon,PG)被激素原轉化酶(prohormone convertase,PC)降解的產物之一，由腸道L內分泌細胞合成和釋放，并受攝食、神經和內分泌等因素調節。
GLP-2能夠特異性地刺激腸粘膜的生長，增強腸粘膜損傷后的再生；抑制腸粘膜上皮細胞和隱窩細胞的凋亡；增強腸上皮細胞基底側對葡萄糖的轉運和葡萄糖轉運蛋白-2 (glucosetransporter-2, GLUT2)的表達,促進腸消化和吸收功能；抑制胃腸動力和胃酸分泌；增強腸粘膜屏障功能；增加腸道血供。除了對正常腸粘膜的營養和促生長作用外，GLP-2還能加速腸粘膜損傷后的再生修復。GLP-2可以顯著促進小腸大部切除后殘留腸段粘膜的適應性增生反應，使腸管直徑、隱窩深度、絨毛高度、腸粘膜DNA及蛋白質含量明顯增加GLP-2對腸黏膜的修復作用及維持腸道功能的作用機制是通過許多不同的途徑進行的.在生理狀況下，GLP-2通過抑制胃腸道分泌和胃腸道蠕動來促進腸道營養的運輸，增加腸道血流量以及促進隱窩細胞增殖，同時也加強腸道的屏障功能，抑制隱窩細胞的凋亡。GLP-2是由33個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，分子量3900道爾頓，氨基酸序列在哺乳動物具有高度保守性，是具有如下序列的多肽H-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-I le-Asn-Trp-Leu-I le-Gln-Thr-Lys-I Ie-Thr-Asp-OH0 GLP-2 在循環中二酰肽肽酶IV(DPPIV)的作用下氨基末段迅速裂解失去活性，并通過腎臟代謝。由于DPPIV的酶解作用，GLP-2的半衰期大約為7分鐘(Tavares等,Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab. 2000,278 :134-139)。盡管GLP-2表現出的小腸特異性以及其具有的有益藥理效果已經引起人們的重視，但是相對于內源性DPPIV的低穩定性，極大地限制了 GLP-2的用途。W09739031公開了一種GLP-2的類似物，將2位丙氨酸取代為甘氨酸，提高肽的穩定性。CN101171262公開了一種GLP-2類似物，是將野生型序列8、16、24和/或28位中的一個或多個位置的氨基酸替換，和/或31至33位氨基酸缺失得到的，有助于提高多肽的穩定性。

發明內容
本發明的目的是提供一種GLP-2的類似物，與野生GLP-2相比，具有更穩定的化學特性，更長的半衰期，同時仍然保留具有類似于GLP-2的生物活性。其化學結構式如下
權利要求
1.一種GLP-2的類似物，其化學結構式如下
2.如權利要求I所述的GLP-2的類似物，其化學結構式如下
3.如權利要求2所述的GLP-2的類似物，其化學結構式如下
4.一種制備權利要求3所述GLP-2的類似物的方法，其特征在于 (I)制備具有下述結構的物質
5.如權利要求4的方法，其特征在于，步驟(I)通過固相合成技術制備。
6.如權利要求5的方法，其特征在于，步驟(I)采用Fmoc保護的固相合成技術。
7.如權利要求4的方法，其特征在于，步驟(2)的催化劑是釕催化劑。
8.如權利要求7的方法，其特征在于，所述的釕催化劑是GrubbsIst。
9.權利要求1-3任一項的GLP-2的類似物在治療在制備預防、治療胃和腸相關病癥的藥物中的用途。
10.如權利要求9的用途，其特征在于，所述的胃和腸相關病癥包括吸收不良綜合征、炎性腸炎、潰瘍性結腸炎、小腸損傷、傳染性腸炎、感染性腸炎、由于化療或放療引起的小腸損傷、營養不良。
11.一種藥物組合物，包括有效量的權利要求1-3任一項所述的GLP-2的類似物和藥學可接受的載體。
全文摘要
本發明涉及一種新的GLP-2的類似物及其制備方法，與天然GLP-2相比，本發明的化合物的化學穩定性得以提高，同時保留了天然GLP-2的藥理活性。本發明的GLP-2類似物具有如下化學結構
文檔編號A61K38/26GK102924589SQ20111023017
公開日2013年2月13日 申請日期2011年8月11日 優先權日2011年8月11日
發明者李湘 申請人:杭州中肽生化有限公司