專利名稱：一種達(dá)沙替尼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種達(dá)沙替尼片，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
達(dá)沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，分子式C22H26ClN7O2S. H2O,分子量 506. 02，用于已經(jīng)治療包括甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系細(xì)胞急變期和髓細(xì)胞急變期)的成人患者。在已批準(zhǔn)上市的藥物中，Sprycel是第一種能夠抑制多種構(gòu)型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化療藥。在納摩爾濃度，該藥能抑制Bcr-Abl，SRC激酶家族(SRC，LCK, YES, FYN)，c-KIT, EPHA2 和PDGFR-B等多種激酶。通過抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Wi+ALL骨髓中白血病細(xì)胞的增殖。具有療效較持久、安全性較高的優(yōu)點(diǎn)，已在全世界大多數(shù)國家被批準(zhǔn)使用。中國專利CN200580011916. 6中公開了達(dá)沙替尼的五種晶態(tài)形式(一水合物，丁醇溶劑合物，乙醇溶劑合物，純形式的N-6，純形式的TIHI-7)并披露了相應(yīng)晶態(tài)形式的制備方法一水合物加入489達(dá)沙替尼、1056ml (22ml/g)乙醇及IMml水，加熱到75°C溶解，凈化過濾轉(zhuǎn)移到接收器中。用43ml乙醇和5ml水的混合物沖洗溶解反應(yīng)器和轉(zhuǎn)移管線。 加熱溶液到75 80°C使其完全溶解，加入38細(xì)1水并使溶液溫度保持在75 80°C之間。 冷卻至75°C，加入一水合物晶種，冷卻至70°C保溫lh，在池內(nèi)冷卻至5°C并在0 5°C之間保溫2h，過濾淤漿，用96ml乙醇和96ml水的混合物洗滌濾餅，(50°C減壓干燥得41g。純形式的N-6 向化合物5D (175. 45，0. 445mol)和羥基乙基哌嗪(觀9. 67g，2. 225mol)在 NMP (1168ml)中的混合物中加入 DIPEA (155ml，0· 89mmol)。將懸浮液在110°c加熱25min獲得溶液，然后冷卻至約90°C。將所得熱溶液滴加到熱水 (80°C,8010ml)中在80°C保溫?cái)嚢?5分鐘，后緩慢冷卻至室溫。真空過濾收集固體，用水 (2X 1600ml)洗滌，在55 60°C下真空干燥，得到192. 45g化合物。純形式的TIHI_7(純形式及藥學(xué)上可接受的載體)將達(dá)沙替尼一水合物在高于脫水溫度下進(jìn)行加熱而制得。由上述報(bào)道可知，達(dá)沙替尼的一水物制備工藝復(fù)雜，制備條件要求苛刻，而達(dá)沙替尼的純形式N-6 (即，無水物)的制備工藝簡(jiǎn)單，制備成本低，符合達(dá)沙替尼原料的工業(yè)化批量生產(chǎn)要求。但對(duì)于藥物而言，不同的晶型具有不同的理化特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率等。這些性質(zhì)可以直接影響制劑的處理或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。對(duì)于達(dá)沙替尼而言，無水物在水中的飽和溶解度較一水物大(無水物3. 25mg/ml ；一水物1. 02mg/ml)，易導(dǎo)致無水物制備的片劑存在溶出速率太快，產(chǎn)生藥物突釋引起的不良反應(yīng)，維持藥效的時(shí)間縮短，及易出現(xiàn)溶出度不合格等問題。因此，現(xiàn)有的達(dá)沙替尼片劑均采用的是達(dá)沙替尼一水物作為原料，如何采用達(dá)沙替尼無水物作為原料制備質(zhì)量合格的達(dá)沙替尼片，目前尚未見到有關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種采用達(dá)沙替尼無水物為原料制備的質(zhì)量符合要求的達(dá)沙替尼片，以滿足達(dá)沙替尼原料及制劑的工業(yè)化批量生產(chǎn)的要求低成本、工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量符合要求。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種達(dá)沙替尼片，包括達(dá)沙替尼及藥學(xué)上可接受的藥用輔料，其特征在于，所述的達(dá)沙替尼為無水物，且其粒徑范圍為D(0. 1) =3. 0 10ym，D(0. 5) = 15 60 μ m，D (0. 9) =100 150 μ m。進(jìn)一步，所述的達(dá)沙替尼片，包括達(dá)沙替尼及填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。更進(jìn)一步，所述的達(dá)沙替尼片，具有如下組成處方達(dá)沙替尼20質(zhì)量份
填充劑50 75質(zhì)量份
粘合劑5 25質(zhì)量份
崩解劑1 10質(zhì)量份
潤滑劑0.5 1.5質(zhì)量份。
更進(jìn)一步，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的任意一種或二種以上的混合物。更進(jìn)一步，所述的粘合劑為羥丙基甲基纖維素或淀粉。更進(jìn)一步，所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉。更進(jìn)一步，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。本發(fā)明中所述的粒徑范圍的達(dá)沙替尼無水物可以通過以下化學(xué)方法處理獲得a)將達(dá)沙替尼無水物加入有機(jī)溶劑中，得到漿料；b)加熱至回流，得到澄清溶液；c)降溫，使溶液溫度下降5 15°C，得到懸濁液；d)再經(jīng)5 15小時(shí)降溫至室溫；e)過濾，將得到的固體于40 60°C真空干燥。進(jìn)一步，1克達(dá)沙替尼無水物需加入10 50毫升有機(jī)溶劑。所述的有機(jī)溶劑推薦為低沸點(diǎn)溶劑，優(yōu)選為丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、 乙腈中的任意一種。本發(fā)明中所述的粒徑范圍的達(dá)沙替尼無水物也可以通過物理篩分方法或其它方法處理獲得。本發(fā)明所述的達(dá)沙替尼片可以通過先濕法制粒再壓片制備而得，也可以通過直接粉末壓片制備而得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用達(dá)沙替尼無水物為原料制得了質(zhì)量符合要求的達(dá)沙替尼片，解決了達(dá)沙替尼無水物因在水中的飽和溶解度較大，易導(dǎo)致無水物制備的片劑存在溶出速率太快，產(chǎn)生藥物突釋引起的不良反應(yīng)，維持藥效的時(shí)間縮短，及易出現(xiàn)溶出度不合格等問題，能滿足達(dá)沙替尼原料及制劑的工業(yè)化批量生產(chǎn)的要求低成本、工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量符合要求。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明。實(shí)施例中所述的粒徑是用Malvern激光衍射法通過Mastersizer 2000激光粒度儀檢測(cè)而得。實(shí)施例中所采用的達(dá)沙替尼無水物是參照中國專利CN200580011916. 6中公開的純形式的N-6的制備方法制備而得。實(shí)施例1在500ml裝有機(jī)械攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的四口瓶中加入達(dá)沙替尼無水物IOg 和無水乙醇300ml，得到漿液；加熱回流至75°C，得到澄清溶液；然后，將溶液緩慢降溫至 60°C，得到懸濁液；再經(jīng)10小時(shí)緩慢降溫至室溫，過濾，將得到的固體于50°C干燥，即得到干品 8. 9g，經(jīng)檢測(cè)得知其粒徑為:D (0. 1) = 3 μ m，D (0· 5) = 20 μ m, D (0· 9) = 130 μ m。實(shí)施例2在1000ml裝有機(jī)械攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的四口瓶中加入達(dá)沙替尼無水物20g 和丙酮700ml，得到漿液；加熱回流至56°C，得到澄清溶液；然后，將溶液緩慢降溫至48°C， 得到懸濁液，再經(jīng)5小時(shí)緩慢降溫至室溫，過濾，將得到的固體于50°C干燥，即得到干品 18. 5g，經(jīng)檢測(cè)得知其粒徑為:D (0. 1) = 4 μ m，D (0· 5) = 50 μ m，D (0· 9) = 150 μ m。實(shí)施例3在500ml裝有機(jī)械攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的四口瓶中加入達(dá)沙替尼無水物IOg 和乙酸乙酯300ml，得到漿液；加熱回流至78°C，得到澄清溶液；然后，將溶液緩慢降溫至 65°C，得到懸濁液；再經(jīng)15小時(shí)緩慢降溫至室溫，過濾，將得到的固體于50°C干燥，即得到干品 9. Og,經(jīng)檢測(cè)得知其粒徑為:D (0. 1) = 3. 5 μ m，D (0· 5) = 60 μ m, D (0· 9) = 100 μ m。實(shí)施例4本實(shí)施例的處方如下本實(shí)施例中所采用的達(dá)沙替尼為實(shí)施例1所制備的粒徑為D(0. 1) = 3ym, D (0.5) = 20 μ m，D (0.9) = 130 μ m 的達(dá)沙替尼無水物。將上述物料混合均勻，進(jìn)行直接粉末壓片。
達(dá)沙替尼微晶纖維素乳糖
20g 30g 20g 5g 5g 0.8g；
羥丙基甲基纖維素
交聯(lián)聚維酮硬脂酸鎂
參照美國藥典USP32休止角的測(cè)定方法，測(cè)得本實(shí)施例的混合粉末的休止角為 36°，說明具有良好的流動(dòng)性。通過四用儀測(cè)定所制備的片劑硬度，崩解時(shí)間，結(jié)果如下硬度8Kg，可壓性良好。崩解時(shí)間1. 5min，符合片劑質(zhì)量要求。按照FDA公布的溶出度檢驗(yàn)方法，測(cè)得本實(shí)施例所制備的片劑與現(xiàn)有片劑(采用達(dá)沙替尼一水物為原料制備的同規(guī)格片劑)在PH4. 0+1. 0%的曲拉通介質(zhì)中的溶出度對(duì)比結(jié)果見表1所示。表1溶出度對(duì)比結(jié)果
樣品溶出度(％)5分鐘10分鐘15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘本實(shí)施例片劑55.664.973.890.597.898.6現(xiàn)有片劑50.562.375.288.696.899.6實(shí)施例5本實(shí)施例的處方如下
權(quán)利要求
1.一種達(dá)沙替尼片，包括達(dá)沙替尼及藥學(xué)上可接受的藥用輔料，其特征在于，所述的達(dá)沙替尼為無水物，且其粒徑范圍為D (0. 1) = 3. 0 10 μ m，D (0. 5) = 15 60 μ m，D (0. 9) =100 150 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)沙替尼片，其特征在于包括達(dá)沙替尼及填充劑、粘合劑、 崩解劑和潤滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的達(dá)沙替尼片，其特征在于，具有如下組成處方
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的達(dá)沙替尼片，其特征在于所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的任意一種或二種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的達(dá)沙替尼片，其特征在于所述的粘合劑為羥丙基甲基纖維素或淀粉。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的達(dá)沙替尼片，其特征在于所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的達(dá)沙替尼片，其特征在于所述的達(dá)沙替尼通過以下化學(xué)方法處理獲得a)將達(dá)沙替尼無水物加入有機(jī)溶劑中，得到漿料；b)加熱至回流，得到澄清溶液；c)降溫，使溶液溫度下降5 15°C，得到懸濁液；d)再經(jīng)5 15小時(shí)降溫至室溫；e)過濾，將得到的固體于40 60°C真空干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的達(dá)沙替尼片，其特征在于1克達(dá)沙替尼無水物需加入10 50毫升有機(jī)溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的達(dá)沙替尼片，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈中的任意一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的達(dá)沙替尼片，其特征在于所述的達(dá)沙替尼片是通過先濕法制粒再壓片或通過直接粉末壓片制備而得。達(dá)沙替尼填充劑粘合劑崩解劑潤滑劑50 75質(zhì)量份 5 25質(zhì)量份 1 10質(zhì)量份 0.5 1.5質(zhì)量份。20質(zhì)量份
全文摘要
本發(fā)明公開了一種達(dá)沙替尼片，所述的達(dá)沙替尼片包括達(dá)沙替尼及藥學(xué)上可接受的藥用輔料，其特征在于，所述的達(dá)沙替尼為無水物，且其粒徑范圍為D(0.1)＝3.0～10μm，D(0.5)＝15～60μm，D(0.9)＝100～150μm。本發(fā)明采用達(dá)沙替尼無水物為原料制得了質(zhì)量符合要求的達(dá)沙替尼片，解決了達(dá)沙替尼無水物因在水中的飽和溶解度較大，易導(dǎo)致無水物制備的片劑存在溶出速率太快，產(chǎn)生藥物突釋引起的不良反應(yīng)，維持藥效的時(shí)間縮短，及易出現(xiàn)溶出度不合格等問題，能滿足達(dá)沙替尼原料及制劑的工業(yè)化批量生產(chǎn)的要求低成本、工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量符合要求。
文檔編號(hào)A61K31/506GK102429880SQ20111038663
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月29日
發(fā)明者安曉霞, 張春雨, 張靜, 馬素偉 申請(qǐng)人:上海希迪制藥有限公司