專利名稱：用于治療肝癌的有機化合物的制作方法
用于治療肝癌的有機化合物本發明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物在制備用于治療肝細胞癌或肝癌(HCC)或肝癌的藥物組合物中的用途，以及涉及4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮在治療肝細胞癌或肝癌上的應用。肝細胞癌(HCC)或肝癌的控制是主要問題。HCC的發生與發展極大依賴于新血管生成。VEGF(血管內皮生長因子)、成纖維細胞生長因子(FGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)以及它們的受體與HCC新血管形成有關。已有HCC中FGFR3 (成纖維細胞生長因子受體3)過表達的報道。目前晚期HCC患者的治療選擇很有限。至今只有一種叫索拉非尼(sorafenib)的藥物獲批用于HCC治療。病人和醫生明顯缺乏替代療法，特別是對于患有不可切除的HCC、 或不適合外科手術、或不適合局部手術切除、或術后病情加重的病人。這樣的病人處于沒有其他替代療法的境地。盡管索拉非尼有其長處，患者的中位總生存期延長不超過I年。接受索拉非尼作為一線治療的患有不可切除HCC的患者，其中位總生存期是10. 7個月(Llovet等，NEngl J Med; 2008，359:378-390)，對于亞太地區的HCC患者甚至低至6. 5個月(Cheng等，2009，Lancet Oncol 10:25-34)。對于在索拉非尼治療中病情仍加重的晚期HCC患者，則沒有有效的獲批準的治療方法。根據報道的數據，推測在接受索拉非尼作為二線療法(如手術切除后)進行治療期間或在此之后病情加重的HCC患者中，其中位總生存期是5個月左右。此外，如果可能，需要監測和控制與該治療相關的副作用，如高血壓和手足綜合征(HFS )、或手足皮膚反應(HFSR)。因此，呈現高死亡率和發病率的該患者群體對更好的系統治療存在尚未得到滿足的醫療需求。現在已發現4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)_1H_苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物可以解決這些問題，因為它在肝細胞癌(HCC)或肝癌的動物模型中有效地縮小腫瘤體積，故提供了 HCC或肝癌的治療新選擇。所述治療方法的優勢在于其為原先缺乏治療手段或者缺乏此類治療選擇的一類患者帶來進一步的治療選擇。例如，一些患者可能由于其基礎疾病導致當前批準的療法(例如索拉菲尼)對其不合適而無法接受該療法的治療，例如患有獲批藥物難治的HCC、或對所述藥物無應答的患者，和/或對另一藥物(如索拉菲尼)不耐受的或面臨某些副作用的患者，如高血壓患者，或發生手足綜合征(HFS)或手足皮膚反應(HFSR)的患者。4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉_2_酮
或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物具有如式I所示的結構
權利要求
1.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]_1Η_喹啉-2-酮、或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物在制備用于治療肝細胞癌或肝癌的藥物組合物中的用途，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物被用作唯一活性成分。
2.用于治療肝細胞癌或肝癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物被用作唯一活性成分。
3.一種治療肝細胞癌或肝癌的人類患者的方法，包括向需要此類療法的患者施用4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物被用作唯一活性成分。
4.一種用于治療肝細胞癌或肝癌的藥物制劑，其包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物被用作唯一活性成分。
5.根據權利要求I的用途、根據權利要求2的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或根據權利要求3的方法，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物以200到3000mg的周劑量向患者施用。
6.根據權利要求5的用途、方法、4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述周劑量由以500mg日劑量給藥5天和停藥2天組成。
7.根據權利要求1、5或6的用途，根據權利要求3、5或6的方法，或根據權利要求2、5或6的4-氨基-5-氟-3- [6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述HCC選自C期巴塞羅那HCC、不可切除的HCC、局部手術治療后加重的HCC、不適合外科手術或局部療法或局部手術的HCC患者、或患有高血壓和/或手足綜合征或手足皮膚反應的HCC患者。
8.根據權利要求7的用途、方法或4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述手足綜合征或手足皮膚反應在所述患者接受另一療法時發生。
9.根據權利要求8的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述另一療法為索拉非尼。
10.根據權利要求5或6的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者對另一 HCC療法不耐受、或對索拉非尼不耐受、或對另一 HCC療法或索拉非尼無應答、或是另一 HCC療法或索拉非尼療法難以治療的。
11.根據權利要求7的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位總生存期超過或等于11個月。
12.根據權利要求11的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述中位生存期超過12個月。
13.根據權利要求12的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述中位生存期超過13個月。
14.根據權利要求8、9或10的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位總生存期超過或等于6個月。
15.根據權利要求14的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位總生存期超過或等于7個月。
16.根據權利要求I和5-15中任一項權利要求的用途，根據權利要求3和5-15中任一項權利要求的方法，根據權利要求2和5-15中任一項權利要求的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，根據權利要求4的藥物組合物，其中作為唯一成分的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮是乳酸鹽形式。
全文摘要
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其藥學上可接受的鹽或互變異構體、或其水合物或溶劑化物在制備用于治療肝細胞癌或肝癌的藥物組合物中的用途。
文檔編號A61K31/496GK102844031SQ201180019131
公開日2012年12月26日 申請日期2011年4月14日 優先權日2010年4月16日
發明者D·格羅斯-波塔, H·施密德, M·石 申請人:諾華有限公司