專利名稱：吲哚酮類化合物在制備神經保護藥物中的應用的制作方法
吲哚酮類化合物在制備神經保護藥物中的應用技術領域
本發明屬于生化醫藥領域，具體涉及吲哚酮類化合物在制備神經保護藥物中的應用。
背景技術：
神經退行性疾病是一種大腦和脊髓的細胞神經元喪失的疾病狀態。大腦和脊髓由神經元組成，神經元有不同的功能，如控制運動、處理感覺信息、并作出決策。通常，大腦和脊髓的細胞是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的和不可逆轉的。神經退行性疾病是由神經元或其髓鞘的喪失所致，隨著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。神經退行性疾病包括阿茲海默病、肌肉萎縮性側索硬化癥、共濟失調毛細血管擴張癥、牛海綿狀腦病、 克雅二氏病、亨廷頓氏病、小腦萎縮癥、多發性硬化癥、帕金森病、原發性側索硬化、脊髓性肌萎縮癥等。
帕金森病(Parkinson' s disease，PD)又稱“震顫麻痹”、巴金森氏癥或柏金遜癥，是老年人中常見的神經變性疾病，多在60歲以后發病。主要表現為患者動作緩慢，手腳或身體其它部分的震顫，身體失去柔軟性，變得僵硬。在>65歲人群中，患有此病；在> 40歲人群中則為0.4%.本病也可在兒童期或青春期發病。50% 80%的病例起病隱襲， 首發癥狀通常是一側手部的4 8Hz的靜止性“捻丸樣”震顫。言語障礙是帕金森病患者常見癥狀。
該病主要是因位于中腦部位黑質中的細胞發生病理性改變后，多巴胺的合成減少，抑制乙酰膽堿的功能降低，則乙酰膽堿的興奮作用相對增強。兩者失衡的結果便出現了 “震顫麻痹”。PD與紋狀體內的多巴胺(DA)含量顯著減少有關。目前較公認的學說為“多巴胺學說”和“氧化應激說”。前者指出DA合成減少使紋狀體DA含量降低，黑質-紋狀體通路多巴胺能與膽堿能神經功能平衡失調，膽堿能神經元活性相對增高，使錐體外系功能亢進， 發生震顫性麻痹。后者解釋了黑質多巴胺能神經元變性的原因，即在氧化應激時，PD患者 DA氧化代謝過程中產生大量H2A和超氧陰離子，在黑質部位狗2+催化下，進一步生成毒性更大的羥自由基，而此時黑質線粒體呼吸鏈的復合物I活性下降，抗氧化物(特別是谷胱甘肽)消失，無法清除自由基，因此，自由基通過氧化神經膜類脂、破壞DA神經元膜功能或直接破壞細胞DNA，最終導所致神經元變性。
目前治療帕金森病的方法主要通過藥物治療或外科手術。其中藥物治療中最常用也是最有效的藥物是左旋多巴制劑。左旋多巴是多巴胺的代謝前體，可以通過血腦屏障，進入基底節后經脫羧而成多巴胺，起著補充多巴胺神經遞質缺乏的作用。使用選擇性單胺氧化酶-B抑制劑(如司來吉蘭)，能夠抑制多巴胺的再攝取及突觸前受體，增加及延長左旋多巴的效果，但是也難以治愈帕金森病，而且具有不良副作用。應用左旋多巴治療時，隨著治療時間的延長，會出現藥效的波動性(開-關效應)，不良反應包括不自主動作(動作困難)，大體表現為口 -面或肢體的舞蹈動作或肌張力障礙。外科治療主要有神經核團細胞毀損手術和電刺激手術兩種方式，其原理是通過抑制腦細胞的異常活動來達到改善癥狀的目3的。通過立體定向切除蒼白球的后腹側部(蒼白球切開術)可顯著改善“關”狀態下的動作過緩以及左旋多巴誘發的動作困難。但是，通過腦神經損毀手術將部分腦神經損毀來控制帕金森病，腦神經一旦損毀就無法復原，而且術后恢復也很困難，只是能控制而不能治愈帕金森病。
1-甲基 1-4-苯基吡啶離子(l-methyl-4-pehnylpyridine ion, MPP+)和 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)具有神經毒性作用，能夠誘導PD的產生。MPTP進入體內通過血腦屏障在單胺氧化酶-B (monoamine oxidase B, ΜΑ0-Β)的作用下轉化為相應的甲基-4-苯基-2，3-二氫吡啶離子(MPP+)，到細胞外間隙，MPP+通過突觸前膜的多巴胺轉運體選擇性進入黑質神經元內。MPP+在神經元內可抑制酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,ΤΗ)的活性從而減少多巴胺的合成，多巴胺是一種抑制性神經遞質，如果其抑制作用過分降低，臨床上就會出現 PD癥狀。研究表明，MPP+在神經元內還可通過促進一氧化氮合酶釋放一氧化氮促進MPTP/ MPP+的神經毒性。
3- -(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮(SU4312)和3_(3，‘ 5' - 二甲基吡咯-2'-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮_2(STO416)是在20世紀90年代研發出來的化合物， 已知具有抗血管生成作用，可通過阻斷向癌細胞的供血來抑制腫瘤生長，現主要應用于抗腫瘤藥物中。
經檢索國內外文獻及專利，未見有關SU4312和STO416在神經保護方面的報道。 發明內容
本發明的目的是針對以上要解決的技術問題，提供能夠起到有效的神經保護的藥物。
在本發明的第一方面，提供了吲哚酮類化合物在制備神經保護藥物中的應用。
其中，所述的吲哚酮類化合物選自以下化合物、它們的旋光異構體以及它們與藥學上可接受酸的加成鹽
3- -(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮、3-(3，' 5' -二甲基吡咯-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮_2。
在另一優選例中，以上所述吲哚酮類化合物應用于制備中樞神經保護藥物。該神經保護藥物優選為適用于治療各種神經退行性疾病包括但不限于阿茲海默病、肌肉萎縮性側索硬化癥、共濟失調毛細血管擴張癥、牛海綿狀腦病、克雅二氏病、亨廷頓氏病、小腦萎縮癥、多發性硬化癥、帕金森病、原發性側索硬化、脊髓性肌萎縮癥等。
在另一優選例中，所述神經保護藥物用于治療帕金森病。
在另一優選例中，所述344-(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮、其旋光異構體或藥學上可接受酸的加成鹽的濃度為0. 3-30 μ Μ。
進一步，所述3-(3，‘ 5' -二甲基吡咯-2'-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮_2、其旋光異構體或藥學上可接受酸的加成鹽的濃度為0. 3-30 μ Μ。
所述吲哚酮類化合物的酸加成鹽優選為藥學上可接受的、與適當的酸(例如鹽酸、醋酸、硫酸)形成無毒的鹽，除了藥物上可接受的鹽以外，其它的鹽也包括在本發明之中。
上述兩種吲哚酮類化合物的結構式如下式所示
(1)344-( 二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮(SU4312, CAS No :5812-07-7)
權利要求
1.吲哚酮類化合物在制備神經保護藥物中的應用，其中所述的吲哚酮類化合物選自以下化合物、它們的旋光異構體以及它們與藥學上可接受酸的加成鹽3- -(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮、3-(3，‘ 5' -二甲基吡咯-2'-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮_2。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述吲哚酮類化合物應用于制備中樞神經保護藥物。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于所述吲哚酮類化合物用于治療神經退行性疾病。
4.如權利要求3所述的應用，其特征在于所述吲哚酮類化合物用于治療帕金森病。
5.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述3- -(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮、其旋光異構體或藥學上可接受酸的加成鹽的濃度為0. 3-30 μ Μ。
6.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述3-(3，‘5' -二甲基吡咯-2'-甲烯)I"甲基二氫吲哚酮_2、其旋光異構體或藥學上可接受酸的加成鹽的濃度為0. 3-30 μ Μ。
7.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述的藥物為片劑、顆粒劑、針劑、粉劑、膠囊。
全文摘要
本發明公開了吲哚酮類化合物在制備治療神經保護藥物中的應用，其中所述的吲哚酮類化合物選自以下化合物或藥學上可接受的鹽或它們的組合物3-[4-(二甲胺)苯亞甲基]二氫吲哚-2-酮和3-(3，′5′-二甲基吡咯-2′-甲烯)1-甲基二氫吲哚酮-2。本發明研究結果表明，以上兩種吲哚酮類化合物能夠有效阻止由MPP+和MPTP所致的神經毒性，防止神經細胞的凋亡，具有突出的神經保護作用，尤其是對中樞神經的保護作用，可應用于預防或治療包括帕金森病的多種神經退行性疾病。
文檔編號A61P25/16GK102499917SQ20111032743
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月25日 優先權日2011年10月25日
發明者崔巍, 張在軍, 李銘源, 蔡松烈, 韓怡凡 申請人:澳門大學