專利名稱：阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平的口服固體制劑的制備新工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及固體口服劑型的制備新工藝，該固體口服劑型包含在適合載體介質中的口服活性腎素抑制劑(阿利吉侖)或其可藥用鹽以及鈣通道阻斷劑(CCB)氨氯地平(Amlodipine)/左旋氨氯地平或其可藥用鹽作為活性成分。特別的是，本發明提供了蓋侖制劑，該蓋侖制劑包含半一富馬酸鹽阿利吉侖與氨氯地平或左旋氨氯地平組合及制備新工藝。本發明還涉及制備它們的新方法以及作為藥物的用途。
背景技術：
從腎臟釋放的腎素在循環中裂解血管緊張素原，形成十肽的血管緊張素I。然后它在肺、腎和其他器官中被血管緊張素轉化酶裂解，形成八肽血管緊張素II。該八肽既可以直接通過動脈血管收縮升高血壓，又可以通過從腎上腺釋放鈉離子儲留激素醛固酮而間接升高血壓，伴隨細胞外液體積的增加。腎素的酶活性的抑制劑導致血管緊張素I形成的減少。結果產生了較少量的血管緊張素II。該活性肽類激素濃度的降低是腎素抑制劑的抗高血壓作用的直接原因。因此，可以將腎素抑制劑或其鹽用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。無論年齡、性別或種族如何，已知腎素抑制劑阿利吉侖、特別是其半富馬酸鹽在降低血壓的治療中是有效的，并且也耐受良好。游離堿形式的阿利吉侖如下式所示:
權利要求
1.一種采用干法制粒，生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，包括阿利吉侖顆粒制備、氨氯地平顆粒制備、左旋氨氯地平顆粒制備、單層片制備、雙層片制備、硬膠囊劑制備、產品檢測及包裝，其特征在于所述的方法包括下列步驟: ①阿利吉侖顆粒制備 將阿利吉侖或其藥用鹽，優選半富馬酸鹽、聚維酮按8 12: 1(重量比)混合均勻，用干壓制粒機干法制粒，制成16 18日顆粒，顆粒包薄膜衣； ②氨氯地平顆粒制備 將氨氯地平/左旋氨氯地平或其藥用鹽，優級選苯磺酸鹽與微晶纖維素、羥乙基淀粉鈉按I 3: 3 5: I比例(重量比)混合均勻，用干壓制粒機干法制粒，制成16 18日顆粒，顆粒包薄膜衣； ③單層片制備 將阿利吉侖顆 粒、氨氯地平顆粒、適量賦形劑混合壓片，阿利吉侖300mg的制劑，片重控制在0.45 0.5g,阿利吉侖150mg的制劑，片重控制在0.45 0.5g,包薄膜衣； ④雙層片制備 將阿利吉侖顆粒、氨氯地平分別與適量賦形劑混合，用雙層壓片機壓片，阿利吉侖300mg的制劑，阿利吉侖層片重控制在0.36 0.39g,阿利吉侖150mg的制劑，阿利吉侖層片重控制在0.17 0.20g,氨氯地平層片重控制在0.10 0.13g，總片重控制在0.45 0.5g,包薄膜衣； ⑤月父囊劑制備 將阿利吉侖顆粒、氨氯地平顆粒、適量賦形劑混合后裝膠囊，阿利吉侖規格為300mg的制劑，裝量控制在0.45 0.5g ;阿利吉侖規格為150mg的制劑，裝量控制在0.3 0.35g。
2.根據權利I所述的生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，其特征在于:所用的阿利吉侖或其藥用鹽，包括但不限于富馬酸鹽、門冬氨酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽,優選半富馬酸鹽。
3.根據權利I所述的生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，其特征在于:所用的氨氯地平/左旋氨氯地平或其藥用鹽，包括但不限于富馬酸鹽、門冬氨酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽，優選苯磺酸鹽。
4.根據權利I所述的生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，其特征在于:采用干法制粒時所用的填充劑包括但不限于微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、硫酸鈣、苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘露醇，優選微晶纖維素。
5.根據權利I所述的生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，其特征在于:采用干法制粒時所用的粘合劑劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮系列、甲基纖維素、乙基纖維素，優選聚維酮。
6.根據權利I所述的生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，其特征在于:采用干法制粒時所用的崩解劑包括但不限于羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯比咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙基淀粉鈉，優選羥乙基淀粉鈉。
7.根據權利I所述的生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，其特征在于:采用干法所制備的顆粒包薄膜衣，薄膜衣材料包括水溶型胃溶薄膜衣材料、醇溶型胃溶薄膜衣材料，優選醇溶型胃溶薄膜衣材料。
8.根據權利1所述的生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，其特征在于:采用干法制粒，通過試驗檢測，能夠有效避免采用濕法制粒工藝易造成的有關物質增加，提高藥物穩定性。
9.根據權利1所述的生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，其特征在于:通過優化工藝，減少輔料用量，達到片重減少的目的，節約成本，便于服用。
10.根據權利 1所述的生產阿利吉侖和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固體蓋侖制劑的新工藝，其特征在于:通過顆粒包衣，防止兩種藥物混合后發生不應發生的反應。
全文摘要
本發明涉及固體口服劑型的制備新工藝，該固體口服劑型包含在適合載體介質中的口服活性腎素抑制劑(阿利吉侖)或其可藥用鹽以及鈣通道阻斷劑(CCB)氨氯地平(Amlodipine)/左旋氨氯地平或其可藥用鹽作為活性成分。特別的是，本發明提供了蓋侖制劑，該蓋侖制劑包含半一富馬酸鹽阿利吉侖與氨氯地平或左旋氨氯地平組合及制備新工藝。本發明還涉及制備它們的新方法以及作為藥物的用途。本發明采用干法制粒工藝，避免采用濕法制粒工藝易造成的有關物質增加，提高藥物穩定性。通過優化工藝，減少輔料用量，達到片重減少的目的，節約成本，便于服用。通過顆粒包衣，防止兩種藥物混合后發生不應發生的反應。
文檔編號A61P9/04GK103070863SQ201110327010
公開日2013年5月1日 申請日期2011年10月25日 優先權日2011年10月25日
發明者李建勛, 陳蘊, 張發亮, 黃福生, 葉乾堂, 于振艷, 臧孝廉, 康建黨, 劉浩, 梁建華, 李進進, 韓宏濤, 苗向陽 申請人:河南省健康偉業生物醫藥研究股份有限公司, 張發亮