專利名稱：治療局部真菌和細菌感染的新方法
背景技術：
所述發明涉及治療局部真菌和細菌感染的新方法，所述感染對于局部和全身給藥的治療都是敏感的。這項發明的方法涉及緩解這種感染癥狀的方法，它所用的時間要比用傳統的治療方法出乎意料的短。
陰道酵母菌感染通常通過陰道應用乳膏、栓劑和軟明膠膠囊，陰道片劑以及包含抗真菌藥物的軟膏進行局部治療。這些產品應用不是十分方便，并且會產生不想要的和它們相關聯的麻煩副作用。近些年來，一種口服抗真菌藥物，氟康唑，第一代新型的人工合成三唑類抗真菌藥物，被批準為處方藥，并且以片劑形式口服給藥。
消費者們希望藥物應用方便并且不感覺到和局部應用聯系在一起的麻煩。
氟康唑是一種口服的全身性抗真菌藥物。它是抑制真菌的，意思就是它阻止真菌的繁殖，但實際上不殺死它們。因此，口服以后，癥狀有時候需要幾天才能減退。當癥狀徘徊時，病人不會感覺到緩解。病人在陰道內感染的同時，也會伴隨有外部皮膚或外陰的感染。
口服氟康唑也有值得注意的副作用，例如頭痛、惡心、肝臟功能障礙、腹部疼痛、皮疹，在一些病例中，有腹瀉、眩暈和潛在的出生缺陷。而且，以它現在的處方劑量，口服氟康唑由于藥物間的相互作用不能和許多藥物聯合應用，包括口服降糖藥、香豆素-類抗凝劑、環孢菌素、特非那定、茶堿、苯妥英、利福平、阿司咪唑、利福布丁和藤霉素。
為了適應應用口服氟康唑后癥狀的延遲緩解，一些醫生開處方局部應用乳膏，一些包含硝酸咪康唑或其他成分，可使得感染癥狀緩解。外部治療選擇可從外用氫化可的松乳膏至商業上應用的包含吡咯的陰道制劑，例如布他康唑(butaconazole)、硝酸咪康唑或噻康唑。然而，將口服氟康唑和其他藥物包括吡咯聯合起來，會增加潛在的藥物藥物間的相互作用，這就會產生嚴重的副作用。而且，這些外陰和陰道外用藥物也會增加潛在的外陰刺激和過敏。此外，局部和/或陰道內制劑可以各種形式和濃度應用。如果一個病人購買高濃度的硝酸咪康唑制劑僅僅是為了應用于陰道內和感染嚴重的外陰，那么她就會遇到高度刺激和不適。
此外，不是所有的陰道感染都是由酵母菌引起的，事實上，最常見的陰道感染是由細菌引起的，稱為“細菌性陰道病”。目前細菌性陰道病有效的局部治療僅僅是通過處方用藥，應用0.75％的甲硝唑陰道凝膠每天一次，持續5天，或者單單用2g口服的片劑。細菌性陰道病其他的治療是應用藥物氯潔霉素。同樣也可以應用甲硝唑250mg片劑每天一次，持續7天給藥。
局部真菌和/或細菌感染已經通過有各不相同的結果的局部或口服全身治療方法治療。例如，甲霉菌病(指甲的真菌感染)用口服抗真菌藥例如伊曲康唑治療。病毒感染，例如單純皰疹同樣可以通過局部或口服施用抗病毒藥物治療。例如，唇皰疹(唇的病毒感染)可以用口服或局部阿昔洛韋治療。
實施了兩個獨立的臨床研究，用于評價口服150mg氟康唑治療體癬和股癬療法的效果，正如Lesher J.L所評論的(J Am Acad Dermtol 1999；40S31-4)。他們發現通常需要兩種劑量超過兩周療程用于控制絮狀表皮癬菌和假絲酵母的感染，而對于其他(微)生物體則通常需要三種至四種劑量超過四周療程。
因此，雖然口服氟康唑治療也許對于各種皮膚真菌感染是有效的，但是必須給藥至少2-4周，甚至8周來治愈疾病。由于大多數皮膚真菌感染伴隨著皮疹，有癢、紅，它證實了起鱗屑或其他討厭的癥狀，就特別想更快速治療和緩解癥狀。
Gupta A.K.和Shear，N.H.回顧了過去10年內用來治療甲霉菌病的新型口服抗真菌藥物，名為伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑。應用這樣的口服抗真菌藥物治愈甲霉菌病感染需要4-8個月?？紤]到長時間的治療時間以及通常伴隨著長時間治療無-生命-威脅疾病(如甲霉菌病)的逐漸變差的順從性，當然就希望有一種時間較短并且仍有效的口服抗真菌治療。
此外，現在批準的口服抗真菌藥物可引起許多類型的副反應，例如惡心、胃腸道不適、腹瀉、腹部疼痛、皮疹和中樞神經系統癥狀，包括頭痛和不適。雖然新型抗真菌藥物與通?？深A見的藥物間相互作用是很好相容的，但仍需要對肝功能進行仔細的監測，這是因為服用這些藥物有潛在的嚴重后果(Physician’s DeskReference，PDRElectronic LibraryTM，2002)。較短時間的口服抗真菌治療會降低來自有害副作用的潛在風險，例如肝臟毒性和藥物間的相互作用。
PenlacTM抗真菌甲漆是美國第一個被批準的治療趾甲和指甲霉菌病的局部治療處方。它包含8％的環吡司，一種能抑制指甲中皮膚真菌生長的廣譜抗真菌藥物。PenlacTM可以僅僅用來治療輕微至中等形式的甲霉菌病，不包括甲床(甲板的根部)中的真菌感染。雖然PenlacTM應用安全方便，沒有全身副作用，但治療效果是低的(例如低于12％)并且治療期長(例如每天應用持續48周)(Physician’s DeskReference，PDRElectronic LibraryTM，2002)。由于延長治療方法，病人順從性可能是差的，這將進一步降低治療的效果。
Mikami，Y等報導了將咪康唑和氟康唑以亞-MIC水平同時應用于白色念珠菌，可在活體外獲得增高的活性水平(Mycoses 3511-12，321-7，Nov-Dec，1992)。他們對咪康唑和氟康唑在體外聯合作用于白色念珠菌做了研究。當測定了最小(MIC)和亞最小(sub-MIC)抑制濃度，以及部分抑制濃度(FIC)時，所述聯合在正好低于它們各自MICs(在亞-MIC水平)的濃度時有效。然而，并沒有證明對于克柔假絲酵母(Candida krusei)有增強的效果。作者沒有討論任何關于如何應用他們的發現的細節，也沒有顯示氟康唑和其他咪唑以及三唑對于白色念珠菌(Candida albicans)或皮膚真菌例如深紅色發癬菌(Trichophyton rubrum)和絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)是否有增強的效果。
發明概述因此，本發明的組合物、應用的方法以及療法和試劑盒提供了一種可預測，刺激最小的方法，它應用全身和局部治療來治療局部感染。本發明的組合物、應用的方法以及療法和試劑盒使得病人的癥狀更快緩解，完全消除了潛在的藥物藥物間的相互作用，明顯降低了過敏和刺激的潛在可能性，為病人和醫生提供了一種安全、有效和方便的產品。
因此，本發明的組合物和方法涉及應用提高病人選擇和興趣的新型組合物、療法和試劑盒對真菌和細菌感染的新治療。
通常，本發明的組合物、應用的方法和試劑盒涉及聯合治療患有局部真菌或細菌感染的病人，采用全身藥物遠離感染部位給藥并將一種新型的局部組合物應用于感染局部位置，它能緩解感染的癥狀，例如癢、疼痛、炎癥等等。
遠離施用包含抗真菌或抗菌活性成分(或其他藥物有效部分)的抗真菌或抗菌藥物可以通過工藝中普通技術員所知的任何方法完成，包括，但不局限于口服、胃腸外、經皮、口腔、肌肉內或鼻內給藥。所述藥物應該被包括在包含處于藥學上可接受載體中的藥物有效量活性成分的組合物中。如果給藥超過一次劑量，藥物中活性成分的劑量水平可以是每個劑量都相同，或可以一開始以較高的水平或藥丸給藥，接著以較低的維持劑量給藥。
在本發明的一種實施方案中，將一種口服抗真菌藥物和一種局部抗真菌藥物聯合施用，來治療真菌感染。
一系列的咪唑在應用于陰道時，已被批準為抗真菌藥物。這些抗真菌產品用作非處方藥物，例如乳膏、栓劑、陰道片劑、軟明膠膠囊和軟膏，和用作處方用藥的乳膏和栓劑。這些產品根據臨床研究證明了其治療陰道感染的安全性和有效性，這些研究是美國食品和藥物管理部門批準上市以及在批準后長期應用所需要的。這些產品不光效果不同，并且顧客的選擇和興趣也不同。
在所述發明組合物、應用的方法以及療法和試劑盒的一種優選實施方案中，可服用一種口服抗真菌藥物，如氟康唑可被用來治療陰道真菌感染，以現在批準的劑量(大約150mg單劑量或更大)，或以較低劑量(優選的從大約75mg-100mg，但可能少于大約125mg)。同時或接下來的總共藥7天，病人將局部外用組合物應用于她的外陰，大約每天1-3次。更優選的，局部外用組合物可應用于外陰大約少于5天。奇怪的是，我們發現包含氟康唑的局部組合物要比現在應用的許多局部抗真菌組合物刺激小。我們希望同時局部和全身施用氟康唑要比單純全身給藥會導致更快的緩解的速度、更快的治愈的速度，更快更好的完全治愈，并且更持久的治愈而不復發。
本發明的試劑盒優選的包含一種用合適配制的局部組合物包裝的口服藥物，它能減輕局部感染的癥狀。更優選的是，所述試劑盒應包含一種口服藥物以及一種包含治療局部感染活性成分的局部組合物，所述活性成分處于一種藥學上可接受的載體中，所用的量不會刺激感染的局部。
更優選的，在所述發明試劑盒的一種實施方案中，所述試劑盒應包含口服的氟康唑和硝酸咪康唑乳膏。優選的，所述口服氟康唑以大約150mg的量存在，所述乳膏應包含組合物重量大約2％的硝酸咪康唑。
最優選的，一個實施方案中，所述試劑盒應包含口服的氟康唑和含有組合物重量大約1～3％氟康唑的乳膏。本發明的試劑盒提供了可預測和可控制劑量的口服和局部藥物，它們會產生全身和來自局部感染癥狀的緩解，并且對于受感染組織不產生其他刺激。這就為現在醫療中的病人提供了獨特的有利之處，他們接受口服藥物，如果在指導下，選擇一種局部乳膏用于他或她自己。自己-選擇的局部制劑結果是不可預測的，會導致或潛在的有藥物藥物間的相互作用或對于已經發光的并可能被侵蝕感染的組織產生不必要的附加刺激。
本發明的局部外用組合物可包括一種抗真菌活性藥物、一種抗菌活性藥物或既抗真菌又抗菌的藥物，或雙重作用的活性成分或藥物?？山邮艿目拐婢幬飪炦x的是氯二甲酚、十一烯酸、硫化硒、托萘酯或氯碘羥喹(lodochlorohydroxyquine)等。某些吡咯抗真菌藥物和它們的鹽和酯也同樣被應用。優選的，咪唑抗真菌藥物可應用于本發明的組合物和方法中。更優選的，所述抗真菌藥物可選自下面氟康唑、替硝唑、塞克硝唑、硝酸咪康唑、益康唑、甲硝唑、伊曲康唑、特康唑、posaconazole、ravuconazole、酮康唑、克霉唑、sapirconazole等，以及它們的鹽和酯。
可接受的抗菌藥物優選的是甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑、氯潔霉素、陰道酸化/緩沖藥物等等。這樣的抗真菌藥物對于局部抗感染有幫助。然而，所述發明局部外用組合物不需要內部應用以便接觸感染的內部位置，因此避免了現行療法產生的滲漏不適副反應和麻煩。
所述發明局部外用組合物也包含一種殺菌藥物，例如碘酒、碘伏、葡萄糖酸氯乙定(chlorohexidine)、硫柳汞或過氧化氫等。這樣的局部外用組合物可幫助治療任何外陰繼發性皮膚感染。
本發明的局部外用組合物也包含皮膚保護劑。通過保護皮膚，所述組合物不僅緩解了感染部位，它還保持了皮膚的完整性防止其他的損害和疼痛。皮膚保護劑包括尿囊素、可可油、二甲聚硅氧烷、高嶺土、鯊魚肝油、凡士林、植物油、氧化鋅和其他為工藝中技術員所知的物質。
局部麻醉劑和抗組胺劑也可以被運用于本發明的局部外用組合物中，這樣可以減輕由局部感染引起的疼痛和癢。在本發明的局部外用組合物中有用的局部麻醉劑和抗組胺劑包括苯佐卡因、利多卡因、地布卡因、苯甲醇、樟腦、雷瑣辛、薄荷醇和鹽酸苯海拉明等等。
抗炎藥物如皮質甾類，包括醋酸氫化可的松，也可以運用于本發明的局部外用組合物中。
本發明的局部外用組合物可以是乳劑的形式，例如乳膏、洗劑、軟膏、粉末、微乳劑、脂質體或是凝膠和液體。乳劑包括水中油或油中水乳劑。本發明的局部外用組合物也包括陰道內的劑量形式，例如乳膏、軟膏、凝膠、明膠膠囊、栓劑等等。
優選的，所述發明乳劑組合物是水中油(O/W)乳劑，其中油相被認為是內部或分散相，而水相被認為是外部或連續相。所述發明組合物的油相優選的包含鯨蠟醇、硬脂醇、異丙基肉豆蔻酸酯。所述水相優選的包含丙二醇、氫氧化鉀和水。
當一種活性成分，例如抗真菌化合物，溶解在水中時，所述成分溶解在水相。例如氟康唑是水溶性的，并溶解在所述組合物的水相中。在其他情況中，所述活性成分不是水溶性的，因此它在乳劑形成之后優選均勻的分散和懸浮于整個乳劑中。例如，硝酸咪康唑是這樣分散的。苯甲酸或類似的防腐劑可用作防腐劑保護局部制劑沒有細菌的生長。
在本發明的乳劑組合物中，一種鯨蠟醇和硬脂醇混合物，作為輔助乳化劑，賦予所述發明組合物的油相大約為15的HLB(親水親脂平衡)值，賦予所述乳劑所希望的稠度和堅硬度。優選的，為了實現這些特點，在所述發明組合物中應用的乳化劑HLB值和油相是匹配的。
一種用作軟化劑和潤滑劑的酯包含在所述組合物中。所述酯優選的是脂肪酸酯，選自硬脂酸異丙酯、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和月桂酸異丙酯。最優選的所述酯是十四烷酸異丙酯。所述酯提供了光滑的乳劑，潤滑性使得它可以容易的應用和散布于外陰部分。
優選的，丙二醇作為濕潤劑包含進來，阻止乳劑的干燥和由于水分丟失而痂形成。所述濕潤劑也用來將抗真菌藥物完全溶解在水相中，如氟康唑或增加抗真菌藥物的溶解性，如硝酸咪康唑。在本發明的組合物中應用的濕潤劑濃度也用作抗菌劑。
聚山梨醇酯60優選的在本發明的組合物中用作表面活性劑，因為由于長時間在陰道組合物中應用，它已經建立了安全史。這種表面活性劑的HLB值大約是15.0，和所述發明組合物乳劑實施方案中的油相HLB值(15.2)十分接近，因此它有效的乳化了乳劑。所以聚山梨醇酯60在優選的以大約3％-4％的濃度應用時，有效的乳化了乳劑并賦予乳劑穩定的粘度。和商業上應用的乳劑不一樣，本發明的組合物不需要應用兩種獨立的表面活性劑。單獨一種表面活性劑，HLB值大約是15(和所述組合物油相的HLB值接近)，已經發現它會賦予乳劑新的粘度特征。
在配制本發明的陰道乳劑過程中，優選的應用以下總組合物重量的百分比。
鯨蠟醇1％-7％硬脂醇5％-15％十四烷酸異丙酯1％-5％丙二醇10％-25％聚山梨醇酯60 1％-5％抗真菌化合物 0.4％-10％氫氧化鈉或氫氧化鉀將pH充分調整在3-7之間水加足至100％
本發明的凝膠組合物優選的是含水凝膠，其中所述抗真菌藥物要么完全溶解在凝膠賦形劑中，如氟康唑，要么懸浮在凝膠賦形劑中，如硝酸咪康唑。
所述凝膠劑，優選的是纖維素聚合物，優選的選自羥-或羧-烷基纖維素。更優選的，所述凝膠劑選自羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，以及它們的聯合等等。最優選的，所述凝膠劑是羧甲基纖維素鈉。
多元醇被用作濕潤劑和增塑劑，選自多元醇，包括丙二醇、甘油或低分子量聚乙二醇，例如聚乙二醇300或聚乙二醇400或它們的聯合等等。更優選的，所述多元醇是丙二醇和甘油或它們的聯合。
在所述發明凝膠組合物中應用的多元醇起增塑劑的作用，它用來穩定凝膠和增加它們的粘度。這些多元醇或它們的聯合用來溶解抗真菌活性成分，例如氟康唑。因此，例如氟康唑在本發明的凝膠組合物中是相對完全溶解的狀態。多元醇也起濕潤劑的作用，以便將水分保留在組合物中，防止水分丟失并且保護凝膠，使其不干燥在表面不形成痂。
纖維素聚合物可用作凝膠劑，它們起懸浮劑、粘度形成劑、增稠劑和膜形成劑的作用。此外，優選的在所述發明組合物中應用的纖維素聚合物是水狀膠體。這樣的水狀膠體保護了陰道粘膜減少了刺激。
乳酸優選的被用來調整凝膠的pH值，雖然可以應用任何對于工藝中那些技術員來說已知的pH調節劑。所述優選的pH值在大約3.5-5.5之間。由于一些抗真菌藥物如氟康唑的溶解性是依賴于pH值的，所以為了能最大限度的溶解所述活性成分，將活性成分的pH值調整至合適的水平是優選的。例如氟康唑的溶解性在這個優選的pH值范圍內確實是最大的。這也同樣是陰道應用的優選pH值，因為健康陰道的pH值在大約3.5-5之間。
在配制本發明的陰道凝膠組合物過程中，優選的應用以下總組合物重量的百分比。
丙二醇 15％-25％甘油 5％-15％纖維素膠 1％-4％抗真菌化合物 0.25％-2％乳酸 充分將pH值調整至3-7水 加足至100％
本發明的洗劑組合物將多元醇例如丙二醇和甘油與生育酚或維生素E一起應用來溶解在外陰道局部應用的抗真菌藥物。這些應用的洗劑是新的，因為所應用的抗真菌藥物實際上是完全溶解的，包括硝酸咪康唑，已知它很難溶解在工藝中所知的各種溶劑中。這些可溶的組合物一個獨特的優點是只要給予極少量吡咯抗真菌化合物就能獲得理想的緩解。這些應用使得它們所用于的組織如外陰部分有潤滑和光滑的感覺。
在配制所述發明外陰洗劑組合物的過程中，優選的應用以下總組合物重量的百分比。
丙二醇 35％-50％甘油45％-55％醋酸生育酚 0.25％-1％抗真菌化合物0.25％-2％滾球的應用運用了理想熔點的聚乙二醇，例如聚乙二醇1000，它的熔點大約在37-40之間，以及聚乙二醇1450，它的熔點大約在43-46之間，來形成一種滾球制劑，能用它來應用所述抗真菌或其他活性成分，使它們完全溶解在聚乙烯基質中。一種脂肪酸醇，優選的硬脂醇被加入，來提供硬度和白度，從而改善美觀。維生素E可被用來提高滾球制劑的潤滑性。本發明的滾球制劑完全是水溶性的，因此是可洗滌的。所以，這些組合物相對來說是不臟的。
在配制所述發明滾球制劑的過程中，優選的應用以下總組合物重量的百分比。
聚乙二醇100090％-95％聚乙二醇14503％-7％醋酸生育酚 0.5％-1％抗真菌化合物0.25％-2％硬脂醇 0.25％-1.5％所述發明局部外用組合物可通過手動應用輸送。然而，為了避免污染輸送，并保持局部產品和感染部位接觸，也可以通過棒、拭子、擦拭、衛生墊、褲襯里(pantyliner)、沖洗、噴霧、滾搽、洗發劑、沉淀清洗劑溶液或膜-形成組合物包括涂甲漆等應用。
在所述發明療法的一種實施方案中，病人可服用單劑量口服氟康唑，大約是25-150mg(雖然也可以應用更高的劑量，優選的從大約150-250mg)并同時應用一種局部外用乳膏包含大約0.5％-5％，優選3％的氟康唑或一種包含大約0.25％-5％，優選1.5％的氟康唑凝膠。這種局部外用組合物每天可應用1-3次，持續1-7天。我們相信將這種局部外用乳膏和全身口服抗感染藥聯合應用會導致癥狀緩解出乎意料的快。此外，我們相信口服藥物的劑量會基本上低至大約100mg，因此降低了副反應和藥物間相互作用的發生率。
在所述發明組合物和方法的另外一種實施方案中，服用一種口服劑量抗菌藥，例如甲硝唑可以和包含一種或多種抗菌藥物的局部外用組合物同時應用，用來治愈細菌性陰道炎。作為選擇，服用一種口服劑量的抗菌藥物可以和包含一種抗炎藥物和/或皮膚潤滑劑或皮膚保護劑的局部外用組合物同時應用。例如，全身治療的口服給藥可以通過每天應用1-3次包含吡咯的乳膏、洗劑或凝膠，持續大約1-7天來同時進行。
另一方面，服用一種口服劑量的抗菌藥物可以和包含一種緩沖劑的陰道內緩沖組合物組合物同時應用，優選的和包含一種抗炎藥物和/或皮膚潤滑劑或皮膚保護劑的局部外用組合物同時應用。奇怪的是，應用所述陰道內緩沖組合物和全身給藥的抗菌藥物一起作用完全消除了致病菌，使得惡臭和不正常分泌物的癥狀減到最小，并促使陰道內有益菌的重新定居。優選的，在全身施用抗菌藥物后，應用所述發明陰道內緩沖組合物持續大約3周，雖然這樣的應用可持續更長的時間。
在所述發明另外的一種實施方案中，口服氟康唑可以和包含一種抗炎藥物和/或皮膚潤滑劑或皮膚保護劑的局部外用組合物一起給藥用來治愈外陰陰道炎的發生。
在實踐中，本發明的組合物優選的可作為同時包含口服劑量藥物和局部外用組合物的試劑盒提供在一個管中，以供手工或用涂藥器、拭子、衛生巾、褲襯里、棒、擦拭或噴霧應用。
在本發明的另外一種實施方案中，口服藥物，例如氟康唑等，可以被服用治療陰道真菌感染，以現在批準的劑量(大約150mg單劑量或更高)或以較低劑量(優選的，大約75mg-100mg，但更優選的大約少于125mg)。同時或接著的應用總共7天，病人應該陰道內(例如進入她的陰道)每天施用包含一種或多于一種抗感染藥物的陰道組合物。更優選的，可以將所述陰道組合物應用于外陰大約3天，最優選的是1天。和口服氟康唑治療一起應用的同時，所述陰道內組合物可以和或不和先前描述了外陰組織局部外用組合物一起應用。
在本發明的組合物和方法中應用的抗感染藥物可選自抗真菌、抗細菌、抗病毒、益生藥物或它們的聯合。所述抗真菌藥物優選的是吡咯，更優選的是咪唑，包括但不局限于下面的伊曲康唑、氟康唑、沃利康唑(voriconazole)、特康唑、sapirconazole、芬替康唑、舍他康唑、posaconazole、酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑、聯苯芐唑、butaconazole、噻康唑、奧昔康唑、硫康唑、elubiol、異康唑、氟三唑、以及它們藥學上可接受的鹽和其他同類物。所述抗真菌藥物也可以是一種丙烯胺或來自于其他化學家族的物質，包括但不局限于，特比萘芬、萘替芬、阿莫羅芬、布替那芬、環吡司、灰黃霉素、十一烯酸、鹵普羅近、托萘酯、制霉菌素、碘、利洛吡司、BAY108888、絳紅霉素以及它們藥學上可接受的鹽。所述抗菌藥物優選的包括但不局限于甲硝唑、氯潔霉素(clindamycine)、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、refaximin、丙大觀霉素、絳紅霉素和它們藥學上可接受的鹽等。所述抗病毒藥物優選的包括但不局限于免疫調節劑，更優選的咪喹莫特(lmiquimod)，它的衍生物，podofilox、鬼臼樹脂、α-干擾素、reticulos、西多福韋、壬苯醇醚-9和它們藥學上可接受的鹽。所述益生藥物優選的是益生有機體，包括但不局限于，乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，優選是鼠李糖乳桿菌(L.rhamnosus)、嗜酸乳桿菌(L.acidophilus)、發酵乳桿菌(L.fermentum)、干酷乳桿菌(L.casei)、路氏乳桿菌(L.reuteri)、卷曲乳桿菌(L.crispatus)、植物乳桿菌(L.plantarum)、類干酪乳桿菌(L.paracasei)、詹氏乳桿菌(L.jensenii)、加氏乳桿菌(L.gasseri)、纖維二糖乳桿菌(L.cellobiosis)、短乳桿菌(L.brevis)、德氏乳桿菌(L.delbrueckii)、瑞士乳桿菌(L.helveticus)、唾液乳桿菌(L.salivarius)、丘狀菌落乳桿菌(L.collinoides)、布氏乳桿菌(L.buchneri)、羅氏乳桿菌(L.rogosal)、雙歧乳桿菌(L.bifidum)、雙歧雙歧桿菌(B.bifidum)、短雙歧桿菌(B.breve)、青春雙歧桿菌(B.adolescetis)或長雙歧桿菌(B.longum)等。
在所述發明另外一種實施方案中，服用口服藥物如氟康唑可以批準劑量用來治療皮膚真菌感染，例如大約150mg或更低劑量。同時和接下去的應用總共大約7天，病人每天將包含一種或多種抗感染藥物的局部組合物，例如抗真菌藥物應用到他或她的皮膚上。
優選的，治療皮膚真菌感染的口服劑量每周給予一次，持續4周，更優選的持續2周，最優選的給予一次作為單劑量治療。在局部組合物中的抗真菌藥物優選的是咪唑，包括咪康唑、益康唑和酮康唑。在一種更優選的實施方案中，口服氟康唑和包含另外一種咪唑抗真菌化合物的局部組合物一起用來治療局部真菌感染。我們相信在氟康唑和咪唑之間會存在積極的抗感染作用，它們會縮短協同治療皮膚真菌感染的時間，例如腳癬、體癬、股癬和頭癬。優選的，給予一次口服氟康唑劑量以及一種局部抗真菌組合物施用7天或更少，優選的為3天。
也希望所述發明局部抗真菌組合物能使得不適癥狀快速緩解，例如癢、皮疹和鱗屑，通過快速消滅附著在表皮的真菌，阻止刺激皮膚毒素的形成，然而口服氟康唑治療保證了迅速并確實完全消除在表皮粘膜層下面的感染。
在所述發明另外一種實施方案中，口服藥物，例如氟康唑或其他有效的全身抗真菌化合物可被服用來治療腳趾甲或手指甲真菌感染(甲霉菌病)。一種有效劑量的氟康唑可以大于，但優選的就是大約150mg，或更低劑量(優選的，大約75mg-100mg，但可能少于125mg)，可給藥一至多天總共持續6-12個月。病人優選的每天應用，更優選的每周一次或兩次，包含一種或多種抗感染藥物的局部組合物，例如抗真菌藥物，將它們應用于他或她被真菌感染的指甲和周圍皮膚。優選的，治療指甲真菌感染的口服氟康唑劑量每周給予一次，持續大約12周，更優選的大約8周，最優選的大約4周。在局部組合物中抗真菌藥物優選的是咪唑，包括咪康唑、益康唑和酮康唑。奇怪的是，氟康唑和咪唑的聯合應用使得指甲真菌感染的協同治療所需時間要比預期的短。來自所述局部組合物的抗真菌藥物滲入甲板并進入下面的甲床，而口服氟康唑從血液循環遷移進入指甲基質和甲床，并進入甲板發揮抗真菌作用，基本上完全消滅指甲和周圍皮膚組織中的真菌病原體。
這種聯合治療應提供比現在應用的局部甲霉菌病產品有更好的效果和更短的治療時間，所需要的口服氟康唑要比現在口服治療少，因此減少了任何潛在的藥物副作用。在其他實施方案中，其他被批準的抗真菌化合物也可以以相似的方法口服施用和局部抗真菌治療一起獲得較短的治療持續時間、更低可能的副作用和更好的病人順從性。
所述發明中用來治療皮膚和指甲真菌感染的局部抗真菌組合物可以是任何藥學上可接受的劑量形式，包括但不局限于乳劑、洗劑、溶液、噴霧、氣溶膠、粉末、軟膏、凝膠、膜形成制劑、沉淀制劑、甲漆、漂洗制劑、洗發劑和調節劑。
以下所述發明組合物、療法和方法的實施例起闡明但不局限所述發明范圍的作用。
實施例1局部外用乳劑的例子A抗真菌乳劑所述發明一種抗真菌乳劑可應用下面的成分，通過上面給出的和那些為工藝中普遍技術員所知的步驟制造成分重量/重量％鯨蠟醇 3.00硬脂醇 8.50異丙基肉豆蔻酸酯 1.00丙二醇 20.00聚山梨醇酯60 3.00咪唑抗真菌藥物 0.25-2.00(優選的是氟康唑和硝酸咪康唑)苯甲酸 0.10-0.50氫氧化鉀或 pH值調整至乳酸 3.5-5.5水 QS至100％B.抗菌組合物本發明的抗菌組合物可應用以下成分制造成分重量/重量％鯨蠟醇 3硬脂醇 8.5異丙基肉豆蔻酸酯 1丙二醇 20聚山梨醇酯60 3抗菌藥物 0.25-2(甲硝唑)苯甲酸 0.1-0.5氫氧化鉀或 pH值調整至乳酸 3.5-5.5水 QS至100％
C.潤膚組合物一種潤膚組合物可根據所述發明應用以下成分制造成分重量/重量％鯨蠟醇 3硬脂醇 8.5異丙基肉豆蔻酸酯1丙二醇 20聚山梨醇酯603潤滑藥物約0.25-2(例如鯊魚肝油)苯甲酸 0.1-0.5氫氧化鉀或 pH值調整至乳酸3.5-5.5水 QS至100％D.凝膠組合物一種局部外用的凝膠組合物可根據所述發明應用以下成分制造成分重量/重量％氟康唑 1丙二醇 20甘油10纖維素羧甲醚2乳酸(pH值調整至3.5-5.5)純水QS至100％E.洗劑組合物一種局部外用的洗劑組合物可根據所述發明應用以下成分制造成分重量/重量％氟康唑或硝酸咪康唑 0.25丙二醇 44.25甘油 50維生素E0.5總計 100％
F.滾球組合物一種局部外用的滾球組合物可根據所述發明應用以下成分制造成分重量/重量％氟康唑或硝酸咪康唑 0.25聚乙二醇100094.00聚乙二醇14504.00維生素E 0.25硬脂醇 0.50總計100％實施例2當和包含抗真菌活性成分的局部外用組合物聯合應用時需要的較低劑量的口服抗真菌活性藥物包含(1)大約100mg或(2)大約75mg氟康唑的口服劑量可以以單次口服劑量和一種包含氟康唑的外用乳劑、凝膠或洗劑聯合應用，正如上面例1A、1D或1E所述的，每天應用大約1-3次，持續大概1-7天。
所述新型的口服和局部氟康唑聯合療法將在雙盲、隨機、平行組臨床試驗中研究，評估陰道酵母菌感染的治愈效果以及通過病人評價外陰陰道癥狀緩解的速度和完全度。將指導病人在基準調查那天服用一次口服片劑。在完成篩選步驟后，指導病人在服用單次口服劑量后每天將局部制劑用至外陰2-3次持續7天。當在21-30天后安排的回訪時，評價治療真菌臨床治愈率。
實施例3當陰道抗真菌藥物和局部外陰組合物聯合應用時，感覺到癥狀緩解更快(臨床治愈)一種口服氟康唑和不包含抗真菌藥物的局部外陰組合物的聯合療法將在雙盲、隨機平行組臨床試驗中研究，評估陰道酵母菌感染的治愈效果以及通過病人評價外陰陰道癥狀緩解的速度和完全度。
在完成篩選步驟后，將指導病人在基準調查那天服用一次口服片劑。病人在服用單次口服劑量后每天將局部制劑用至外陰2-3次持續7天。在施用口服片劑并應用局部制劑后，病人將每半小時記錄一次她們的外陰陰道癥狀，持續3小時(30分、60分、90分、120分、150分和180分)。接著，在第2-7天，病人將記錄她們的癥狀和應用乳劑的日期和次數。也記錄癥狀開始部分緩解的時間以及完全緩解的時間。
實施例4局部外用組合物的新型輸送形式A.涂藥器棒或拭子一種棒帶有浸透了乳劑(例1A)、凝膠(例1D)或洗劑(例1E)的棉花尖涂藥器可被用來應用所述配方1A、1D或1E，每天大約1-3次，持續1-7天。
B.擦拭一種由軟的非紡織或紡織物構成的1.5”×1.5”拭子，優選是浸透乳劑(例1A)、凝膠(例1D)或洗劑(例1E)的棉花和人造纖維混合物，每天應用1-3次，持續1-7天。
C.衛生墊或褲襯里一種浸透乳劑(例1A)、凝膠(例1D)或洗劑(例1E)的衛生巾或褲襯里，每天應用1-3次，持續1-7天。
D.噴霧通過泵或氣溶膠將洗劑(例1E)作噴霧用，每天1-3次，持續1-7天。
所述氣溶膠噴霧包括以下組分推進劑容器閥和致動器產品濃縮液所述產品濃縮液包含溶解狀態的抗真菌藥，作為例1E的澄清溶液。
所述優選的推進劑是碳氫化合物推進劑，選自丁烷、異丁烷或丙烷或它們的聯合。
容器可以是白鐵的、鋁的、不銹鋼或玻璃的，必須在130°F下耐受140-180psig的壓力。
所應用的閥將出自由食物和藥品管理局關于藥物氣溶膠批準的材料構成。
所述致動器可以是這樣的，它能傳輸和引導以合適并所希望的形式的噴霧，使得閥容易開放和關閉。
E.滾搽例1F可被應用于一種和滾球接觸的貯器，每天應用1-3次，持續1-7天。
例5口服施用氟康唑并且外部應用硝酸咪康唑，包括應用乳劑組合物聯合療法包括單劑量的口服氟康唑和包含1-4％硝酸咪康唑的外用外陰乳劑。
所述乳劑和商業得自于Monistat-7或Monistat-3(Personal Products公司，Skillman，新澤西)的硝酸咪康唑配方是相同的，每天外用1次、2次或3次，持續1-7天。
實施例6氟康唑在體外人皮膚中的滲透。
6A.體外1％氟康唑凝膠和3％氟康唑乳劑滲透通過人陰道粘膜。
這項實驗的目標是為了評價1％氟康唑凝膠(例1D)或3％氟康唑乳劑(例1A)通過人陰道粘膜的滲透。全厚的人陰道粘膜從國家疾病研究中心(Philadelphia，PA)或人類組織合作網(Philadelphia，PA)獲得。
剪切陰道粘膜并放在5-mm直徑的Franz彌散細胞上(n＝3)。正常的鹽溶液(也包含0.01％的抗菌藥物)用作接收液體。將所述接收液體用磁攪拌棒混合，通過循環水浴保持在37℃，其中循環水通過彌散細胞的水套。在使用前用3H-水評價人陰道粘膜的完整性。
在研究的一開始，應用注射器將大約100μl劑量的氟康唑凝膠或乳劑用在粘膜表面。接著在施用劑量后用石蠟膜覆蓋供體細胞實現阻斷，從而模擬了應用環境。在施用劑量后72小時定期的對接收液體取樣(300μl)。每次取樣后，所述彌散細胞重新用新鮮接收液體補充至所述記錄的體積。通過高性能液體色譜法(HPLC)分析接收液體中實驗材料的氟康唑含量。每個配方中氟康唑滲透通過人陰道粘膜的通量(穩定狀態滲透率)根據這個體外滲透實驗測定。
氟康唑凝膠和乳劑的通量是0.8±0.4μg/cm2/小時。
6B.來自含氟康唑水溶液在體外通過人尸體皮膚氟康唑的滲透性三種水溶液應用于這項實驗氟康唑-飽和的鹽溶液，氟康唑-飽和45％的丙二醇水溶液，以及氟康唑-飽和的聚乙二醇(PEG)400溶液。分別測定每種溶液中的氟康唑濃度。一種人尸體皮膚樣本(女性，45歲，腹部)從Philadelphia國家疾病研究中心獲得，并應用padgett氏植皮刀切皮至350μm(Kansas，MO)。所述的實驗步驟和例6A中所述的相似。結果顯示如下
組成 氟康唑 氟康唑水溶液氟康唑通量(ng/cm2/hr)鹽水 0.5％ 7±2(n＝3)45％丙二醇1.7％ 5(n＝2)45％聚乙二醇 1.5％ 3(n＝2)例6A和6B的滲透結果證明氟康唑進入并通過人陰道粘膜和皮膚的滲透率是極低的，雖然前者大約是后者的100-200倍。對于氟康唑皮膚和陰道粘膜的低滲透率這一驚奇的發現有實際的意義它表明，在外陰陰道局部應用外用氟康唑乳劑或凝膠后，可以被吸收入體內的氟康唑量是可以忽略的。因此，局部應用的氟康唑會從靶位點通過吸收過程消除。數據還證明，如果氟康唑僅僅通過口服片劑施用給病人，能夠經擴散通過皮膚和粘膜屏障到達外陰陰道部位的氟康唑的量是十分低的。這將解釋臨床的發現，然而在口服給藥后氟康唑達到血漿峰濃度的時間僅僅大約是3小時(Debruyne D，“氟康唑在淺表的和全身的真菌病中的臨床藥代動力學”，Clinic.Pharmacokinet，331，第52-77頁，1997年7月)，癥狀開始緩解的平均時間大約是2.4天(Slavin，MB等“單劑量口服氟康唑和陰道內特康唑在治療含珠菌陰道炎中的對比和實驗性研究”J.Fla.Med.Assoc.，7910，693-696頁，1992年10月)。已經報導氟康唑在單劑量口服給藥后，在2-3天內到達陰道組織和陰道液(2000 Physician’s Desk Reference，Medical Economics有限公司，Montvale，NJ，頁2338-2342)。
因此，局部外用包含氟康唑的乳劑或凝膠不僅僅希望，驚奇的，明顯的減少外陰陰道念珠菌病病人癥狀緩解的開始時間，而且有延長治療的作用。它也表明用氟康唑組合物局部治療，可大大減少口服氟康唑的劑量，因為已經在局部組織中迅速達到了較高的藥物濃度。
實施例7在體外局部氟康唑凝膠和乳劑與商業上應用的硝酸咪康唑乳劑對組織刺激的對比評價經常應用體外微粒體酶減少的方法評價潛在的真皮刺激，這種方法由Beridge，MV等描述(“應用四唑鹽、進行細胞繁殖測定的生物化學和細胞學基礎”Bioclemica，4，papes 14-19，1996)。以下商業生物測定試劑盒試劑盒是根據這個原則應用的EpiDermTM皮膚模型生物測定試劑盒試劑盒(MatTek公司，Ashland，MA)。簡單的說，生物測定通過將試驗組合物放置在培養的人表皮細胞膜表面上測定其毒性，隨著時間的過去通過接觸試驗組合物引起的表皮細胞死亡百分比提供定量測定試驗組合物的潛在真皮刺激。
先前提及的生物測定應用EpiDermTM皮膚模型生物測定試劑盒試劑盒實施，采用標準的實驗步驟，應用1％氟康唑凝膠(例1D)乳劑、3％氟康唑乳劑(例1A)和一種包含2％硝酸咪康唑商業上應用的外部癥狀(癢)緩解乳劑(monistat？外陰乳劑，Advanced Care Products，Ortho Pharmaceutical公司，Raritan，NJ)。
所述試驗結果總結如下，試驗組合物 24小時存活細胞％1％氟康唑凝膠80％3％氟康唑乳劑97％2％硝酸咪康唑乳劑60％奇怪的是，所述氟康唑凝膠和商業上應用的除癢乳劑相比，在24小時時有明顯更高的表皮細胞存活百分比。當比較3％氟康唑和2％硝酸咪康唑乳劑時，所述對比更顯著和驚人。結果表明所有氟康唑組合物要比商業上應用的除癢乳劑刺激小得多，溫和的多。外用除癢組合物的這個特性對于病人來說是十分重要的，這種病人已經飽受由致病真菌毒素引起的皮膚刺激癥狀之苦。
實施例8.臨床前的數據8A.體外數據對于3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠進行體外臨床前EpiDermTM測定。應用所述EpiDermTM皮膚模型生物測定試劑盒試劑盒評價所述試驗材料的潛在真皮刺激。應用所述MTT轉化測定評價暴露于所述試驗物質后的細胞代謝，所述各種暴露時間后的結果是ET50，持續暴露導致在試驗物質處理過的EpiDermTM培養基中MTT與對照相比轉化降低50％。測定3％氟康唑乳劑的ET50值要比24小時大，具有細胞存活率是97.1％。測定1％氟康唑凝膠的ET50值要比24小時大，具有24小時暴露的細胞存活百分比是79.7％。因此，這項發明的3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠配方被預測對于陰道上皮是沒有刺激的。
應用人陰道組織切片的體外經皮吸收實驗分別應用3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠劑在無限制劑量條件下實施。進行所述實驗72小時，通過HPLC測定彌散細胞接收液體中氟康唑的濃度。實驗測定的3％氟康唑乳劑的真皮通量(J)是0.8±0.4μg/cm2/小時(n＝3；95％Cl)，1％氟康唑凝膠劑的真皮通量是0.8±0.4μg/cm2/小時(n＝3；95％Cl)8B.體內毒性數據進行10天的兔陰道刺激檢測，來測定3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠對于陰道上皮的刺激潛力。在這項研究中，對于它們各自的10只兔組每天分別陰道施用1ml/劑量的3％氟康唑乳劑或1％氟康唑凝膠，持續10天。此外，對于各自的6只兔組每天分別陰道施用1ml/劑量的氟康唑乳劑安慰劑或氟康唑凝膠安慰劑，持續10天。一個6只動物的模仿對照也包括在這項研究中。在第10天將所有動物殺死。對兔子每天陰道施用3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠和它們各自的安慰劑不會在試驗動物的外觀、行為或體重增加產生任何明顯的藥理毒性反應或副作用。在大體驗尸的過程中，沒有發現任何明顯的副作用。將陰道組織固定并提交組織學分析。對組織的上皮、白細胞浸潤、血管充血和水腫進行評價并評分。對兔子連續10天陰道施用3％氟康唑乳劑、氟康唑乳劑安慰劑、1％氟康唑凝膠和氟康唑凝膠安慰劑會使得陰道刺激最小，陰道上皮的平均綜合分數分別是2.7、3.4、1.7、1.8。所述試驗物質和安慰劑的平均綜合分數和所述模仿對照組的綜合分數2.2相似?？偟钠骄鶉乐囟确謹档陀?1.5，陰道對于3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠和它們各自的安慰劑的反應評分級是可以接受的。所述3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠和它們各自的安慰劑對于兔陰道上皮的刺激是最小。
進行3-天的兔陰莖刺激研究。在這項研究中，將0.2ml/劑量的3％氟康唑乳劑或1％氟康唑凝膠以及它們各自的安慰劑通過直接應用于每組各個動物的陰莖來給藥，每天持續4小時，連續3天。評價5組雄性新西蘭白兔(總共21只)。3只兔子作為接受0.9％鹽水的模仿對照。每個試驗組中的6只兔子接受3％氟康唑乳劑或1％氟康唑凝膠。每個安慰劑組中的3只兔子接受3％氟康唑乳劑的安慰劑或1％氟康唑凝膠的安慰劑。接著檢查所有動物的試驗部位，并對給予劑量前、第1天、第2天以及最后治療后大約24小時和48小時(第3天和第4天)的紅斑和水腫癥狀進行評分。宏觀上，所有組中都會產生的少量刺激(瞬間、輕微的紅斑)。微觀上，在模仿對照組、3％氟康唑乳劑組和氟康唑凝膠安慰劑組中觀察到一些損害。這些損害通常發生并且和試驗物質是無關的。在氟康唑乳劑安慰劑組、1％氟康唑凝膠組和氟康唑凝膠安慰劑組中觀察到慢性活動的炎癥。這種炎癥被認為是最小的。1％氟康唑凝膠組全部都有損害但炎癥仍被認為是最小的。
在這項研究存活期間作的觀察，和大體驗尸觀察一樣表明對于3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠以及它們各自的安慰劑沒有明顯的發現。所有組的平均刺激分數和模仿對照組的平均刺激分數是相似的。所述3％氟康唑乳劑、1％氟康唑凝膠以及它們各自的安慰劑被認為對于兔子陰莖上皮是無刺激的。
在哈特利白化變種豚鼠中評價3％氟康唑乳劑或1％氟康唑凝膠的真皮致敏潛力。用3％氟康唑乳劑局部處理5只雄性和5只雌性的豚鼠，每周一次持續3周。用1％氟康唑凝膠局部處理5只雄性和5只雌性的豚鼠。在2周的間歇期之后，進行攻擊，即用3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠局部處理每組20只試驗和10只先前未處理的(未實驗的)攻擊對照豚鼠。將實驗動物的攻擊反應和攻擊對照動物的反應作比較。在用3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠免疫攻擊后，在24小時和48小時的記分間隔分別將所有試驗和攻擊對照動物的真皮積分記為0。因此，對于3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠來說，試驗和攻擊對照動物的組平均真皮分數記為0.0。根據這項研究，3％氟康唑乳劑和1％氟康唑凝膠被認為在白化豚鼠中不是接觸致敏劑。
實施例9體內口服氟康唑和局部氟康唑的聯合施用35只陰道感染白色念珠菌的雌性白化兔子隨機分配至7個劑量組中，每組5只。一組陰道感染的兔子是未處理的兔，將它們用口服劑量0.5、1.0或2.0mg/kg氟康唑單獨或聯合50μl應用于陰道周圍的3％氟康唑乳劑治療一次(研究的第一天)。給予劑量72小時之后，0.5、1.0和2.0mg/kg氟康唑劑量組中分別40％、100％和60％的兔子沒有白色念珠菌，這是通過將它們的陰道粘膜培養物和20％為未治療組兔子作比較確定的。聯合施用口服氟康唑和陰道周圍應用3％氟康唑乳劑的兔子在施用0.5、1.0和2.0mg/kg劑量口服氟康唑72小時后，獲得100％、100％和80％的陰性陰道培養結果。可以見到和口服氟康唑所見的輕微刺激相比，在接受口服氟康唑和3％氟康唑外用乳劑的組中陰道上皮刺激最小。組織學上，陰道上皮的白細胞浸潤要比接受外用乳劑的組少。這證明了當3％氟康唑外用乳劑和口服劑量聯合應用時癥狀就有緩解。兩種治療中的氟康唑的血清水平是相同的。因此，口服施用氟康唑聯合3％氟康唑陰道外用乳劑要比單獨口服氟康唑在治療陰道念珠菌病的效果更好，對陰道上皮的刺激更小，并且不會增加氟康唑的全身暴露。
實施例10口服氟康唑和局部硝酸咪康唑或局部氟康唑的聯合施用21只接種白色念珠菌的雌性(Hra:NZW)SPF兔子被隨機分配至4個劑量組中，組1中有3只兔子，組2至組4中每個劑量組有6只兔子。分配至組1的兔子不作處理。分配至組2-組4的兔子在第一天口服給藥一次3mg/kg的氟康唑。
氟康唑凝膠(1％)、氟康唑乳劑(3％)或硝酸咪康唑乳劑(2％)以50μ/兔子的劑量體積分別陰道周圍應用3天(研究的第1天、第2天和第3天)。沒有觀察到和試驗物質相關的臨床副作用。體重、體重改變和喂養消耗值不受試驗物質的影響。評定陰道刺激分數每一組都是最小的，組1-組4的綜合分數分別是3、2、3和4。這些分數表明和硝酸咪康唑2％乳劑相比氟康唑乳劑和凝膠有較少的刺激傾向。
實施例11口服施用氟康唑和外部應用包含氟康唑的乳劑或凝膠組合物這種聯合療法包括用一種單劑量的口服氟康唑和包含1-3％氟康唑的局部外用乳劑治療運動足或其他局部真菌感染，例如體癬、股癬或頭癬。
所述局部外用的氟康唑可選自例1，并且應該外用每天1或2次，持續3-5天。
權利要求
1.一種治療局部真菌或細菌感染的方法，包括口服施用一種有效劑量的抗感染藥物并同時局部施用一種包含有效劑量減輕局部癥狀的局部緩解劑的局部外用組合物。
2.一種治療局部真菌感染的方法，包括口服施用一種抗真菌有效劑量的抗真菌藥物并同時局部施用包含抗真菌藥物的局部外用組合物。
3.一種治療陰道真菌感染的方法，包括口服施用一種抗真菌有效劑量的抗真菌藥物并同時外陰施用包含抗真菌藥物的局部外用組合物。
4.一種治療陰道真菌感染的方法，包括口服施用氟康唑并同時外陰施用包含氟康唑的局部外用組合物。
5.一種治療陰道真菌感染的方法，包括以大約75mg-150mg/天，持續1-3天的劑量口服施用氟康唑并同時外陰施用包含抗真菌藥物的局部外用組合物，所述抗真菌藥物選自硝酸咪康唑、氟康唑特康唑、布康唑、克霉唑以及它們的聯合。
6.一種治療陰道真菌感染的方法，包括以大約75mg-150mg/天的劑量口服施用氟康唑并同時外陰施用包含抗炎藥物的局部外用組合物。
7.一種治療陰道真菌感染的方法，包括以大約125mg-150mg/天的劑量口服施用氟康唑并同時外陰施用包含潤膚劑的局部外用組合物。
8.一種治療陰道細菌感染的方法，包括以大約500單次口服劑量口服施用甲硝唑并同時外陰施用包含0.75％甲硝唑凝膠的局部外用組合物。
9.一種治療局部病毒感染的方法，包括以大約250mg-2000mg/天的劑量口服施用阿昔洛韋(Zovirax)、法昔洛韋(Famvir)、伐昔洛韋(Valtrex)并同時局部施用包含潤膚劑或局部麻醉成分的局部外用組合物。
10.一種包括口服劑量形式氟康唑和局部外用組合物的試劑盒。
11.一種包含局部外用組合物的涂藥器，包括棒、擦拭、衛生巾、褲襯里、沖洗、噴霧和滾球。
12.一種治療局部感染的方法，包括口服施用一種有效劑量的抗感染藥物并同時局部施用一種包含有效劑量減輕局部癥狀的局部緩解劑的局部外用組合物。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述口服施用包括施用包含氟康唑的組合物，所述局部組合物包括硝酸咪康唑。
14.一種治療甲霉菌病的方法，包括口服施用一種有效劑量的抗真菌藥物并同時將一種包含有效劑量減輕局部癥狀的抗真菌藥物的局部外用組合物局部施用于被甲霉菌病感染的指甲。
15.一種治療局部細菌感染的方法，包括口服施用一種有效劑量的抗感染藥物并同時局部施用一種包含有效劑量減輕局部癥狀的局部緩解劑的局部外用組合物。
16.如權利要求14所述的方法，此外所述的抗真菌藥物是氟康唑。
全文摘要
所述發明涉及治療局部真菌和細菌感染的新組合物、新方法、新療法和新試劑盒，所述感染對于局部和全身給藥的治療都是敏感的。這項發明的方法涉及緩解這種感染癥狀的方法，它所用的時間要比用傳統的治療方法出乎意料的短，并且比現在所知的那些方法有更大的可預測性。
文檔編號A61P31/10GK1604779SQ02825063
公開日2005年4月6日 申請日期2002年10月15日 優先權日2001年10月16日
發明者A·納瓦斯, E·C·利昂納多, K·J·帕特爾, S·Y·林, J·N·麥瑟森, L·L·維爾利 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司