專利名稱：銀杏達莫滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于心腦血管擴張的藥物組合物，特別涉及以銀杏總黃酮和雙嘧達莫為原料制備而成的一種口服制劑。
背景技術：
銀杏提取物含有多種成分，如總黃酮苷、內酯、酚酸等，具有擴張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血產生的癥狀和記憶功能。雙嘧達莫抑制血小扳聚集，高濃度可抑制血小板釋放。作用機制可能為(1)抑制血小板、上皮細胞和紅細胞攝取腺苷，治療濃度時該抑制作用成劑量依賴性。局部腺苷濃度增高，作用于血小板的A2受體，刺激腺苷酸環化酶，使血小板內環磷酸腺苷(cAMP)增多。通過這一途徑，血小板活化因子(PAF)、膠原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集受到抑制。(2)抑制各種組織中的磷酸二酯酶(PDE)。治療濃度抑制環磷酸鳥苷磷酸二酯酶(cGMP-PDE)，對cAMP-PDE的抑制作用弱，因而強化內皮舒張因子(EDRF)引起的cGMP濃度增高。(3)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的強力激動劑。(4)增強內源性PGI2的作用。
以銀杏總黃酮和雙密達莫為原料制備而成的注射劑，能減慢麻醉貓和犬心率，對貓冠脈結扎所致心肌缺血有明顯防治作用，并能縮小心肌梗死范圍。對缺血心肌的保護作用明顯，能改善缺血組織供血，降低耗氧量，迅速修復因缺血而損傷的細胞組織。因此上述注射劑被廣泛應用于臨床治療，并具有良好的治療效果。
此類中藥注射劑是從中藥材中提取有效成分，制成的可供注入體內的濃縮液。由于制備技術等原因，中藥注射液的配伍研究遠不如西藥，而且容易導致過敏。目前國內用于注射的中藥品種越來越多，臨床上應用越來越廣，不良反應發生率也隨之升高。據資料顯示中成藥不良反應發生率的劑型依次是注射劑占31％、片劑占24％、丸劑占10％。中藥注射劑不良反應后果嚴重，中藥及其制劑致過敏性休克位居第一，且有逐年增加的趨勢，這和在臨床上應用較多有關。中藥注射劑成分比較復雜，將這種混合液體從血管注入人體，強迫人體去代謝，本身就已經有潛在的危險，如果再與其它藥物配伍，可能發生的反應往往難于預測。中藥注射劑的配伍難度較大，配伍禁忌無章可循，對中藥注射劑的配伍研究手段也遠不如化藥完善。其過敏原因可能有(1)其成分中含有蛋白、多糖、多肽等；(2)提取的純度不夠；(3)多種中藥提取，各成分互相作用；(4)含有助溶劑、增溶劑等。
另外，由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。

發明內容
本發明的目的，在于補充現有用于心腦血管擴張的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，服用方便，價格低廉，且在生產中無污染的銀杏達莫滴丸。本發明所涉及的銀杏達莫滴丸，以銀杏總黃酮和雙嘧達莫為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的銀杏達莫滴丸[制備方法]1.藥物原料及其配比1.1銀杏總黃酮的制備取干燥銀杏葉，放入中藥多功能提取罐中，以50％～70％的乙醇進行提取2～4次，每次1～3小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮成相對密度為＞1.2浸膏，加3～6倍蒸餾水，用鹽酸調pH值為2～6，沉淀一次或以上，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度為1.30～1.35的稠膏，或繼續使干燥，粉碎成干粉，即得；1.2雙密達莫；1.3以g或kg為單位，銀杏總黃酮∶雙密達莫＝1∶0.3～1∶0.52.基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，藥物原料∶基質＝1∶1～1∶9用于工業生產更適用的比例為藥物原料∶基質＝1∶1～1∶5注所述的藥物原料為銀杏總黃酮與雙嘧達莫的總重量。
4.按照配方給出的比例，稱取銀杏總黃酮、雙嘧達莫和基質，先將基質置于加熱容器內邊攪拌邊加熱使熔融，再逐步加入銀杏總黃酮和雙嘧達莫并攪拌，使之完全熔融或混融，直至得到含有銀杏總黃酮、雙嘧達莫和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到所要求的溫度狀態時，將含有銀杏總黃酮、雙嘧達莫和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮，成形，即得。
注冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
以銀杏總黃酮和雙嘧達莫為原料制備而成的注射劑，能減慢麻醉貓和犬心率，對貓冠脈結扎所致心肌缺血有明顯防治作用，并能縮小心肌梗死范圍。對缺血心肌的保護作用明顯，能改善缺血組織供血，降低耗氧量，迅速修復因缺血而損傷的細胞組織。因此上述注射劑被廣泛應用于臨床治療，并具有良好的治療效果。
此類中藥注射劑是從中藥材中提取有效成分，制成的可供注入體內的濃縮液。由于制備技術等原因，中藥注射液的配伍研究遠不如西藥，而且容易導致過敏。目前國內用于注射的中藥品種越來越多，臨床上應用越來越廣，不良反應發生率也隨之升高。
另外，由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
本發明所涉及的銀杏達莫滴丸與注射劑相比具有以下有益效果1.本發明所涉及的銀杏達莫滴丸，利用表面活性劑為基質，與銀杏總黃酮一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，提高了生物利用度，發揮了高效、速效作用，同時還有效的避免了注射劑所容易發生過敏反應、患者使用痛苦、使用不方便等缺陷；2.本發明所涉及的銀杏達莫滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且飯前飯后均可含化服用，不會在胃內產生任何殘留的有害物質，也避免了其他口服藥物的肝腸首過效應問題，使患者用藥更為安全方便；3.制備滴丸的工藝簡單，生產效率高，無粉塵污染，生產成本低。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述銀杏達莫滴丸的制備方法作進一步說明。
1.原料銀杏總黃酮雙嘧達莫2.單一基質聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠；
3.組合基質以g或kg為單位，按重量份計，選擇聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精、吐溫等載體進行組合試驗；3.1兩種不同基質的組合以g或kg為單位，按重量份計，以1份的硬脂酸聚烴氧40酯或倍他環糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫與1～10份的聚乙二醇進行組合，其中聚乙二醇可以是單一標號或不同標號的混合物；3.2三種不同基質的組合以g或kg為單位，按重量份計，以1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環糊精或吐溫)與1～10份的聚乙二醇進行組合，其中聚乙二醇可以是單一標號或不同標號的混合物；3.3四種不同基質的組合以g或kg為單位，按重量份計，以1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環糊精)與0.5～5份的吐溫與1～10份的聚乙二醇進行組合，其中聚乙二醇可以是單一標號或不同標號的混合物；4.藥物與基質的比例4.1以g或kg為單位，銀杏總黃酮∶雙密達莫＝1∶0.3～1∶0.54.2以g或kg為單位，藥物原料∶基質＝1∶1～1∶9單一基質的試驗為了觀察藥物原料與不同基質配合所制得的銀杏達莫滴丸在質量上的差異，以g或kg為單位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，將藥物原料分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到3組藥物原料與不同基質的藥物組合物實驗，并得到3組不同的實驗結果見表1～表3。
表1藥物原料與單一基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶1)

表2藥物原料與單一基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶3)

表3 藥物原料與單一基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶10)

兩種不同基質的組合試驗為了觀察藥物原料與兩種不同基質配合所制得的銀杏達莫滴丸在質量上的差異，以g或kg為單位，以1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)或倍他環糊精(β環糊精)或羧甲基淀粉鈉或吐溫分別與1份、5份、10份的聚乙二醇進行組合，再將藥物原料與組合基質分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到3組藥物原料與不同組合基質的藥物組合物實驗，并得到3組不同的實驗結果見表4～表6。
表4 藥物原料與兩種基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶1)

表5 藥物原料與兩種基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶3)

表6 藥物原料與兩種基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶9)

三種不同基質的組合試驗為了觀察藥物原料與三種不同基質配合所制得的銀杏達莫滴丸在質量上的差異，以g或kg為單位，以1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環糊精(或羧甲基淀粉鈉或吐溫)，及1份、5份、10份的聚乙二醇進行組合，再將藥物原料與組合基質分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到3組藥物原料與不同組合基質的藥物組合物實驗，并得到3組不同的實驗結果見表7～表9。
表7 藥物原料與三種基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶1)

表8 藥物原料與三種基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶3)

表9 藥物原料與三種基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶9)

四種不同基質的組合試驗為了觀察藥物原料與四種不同基質配合所制得的銀杏達莫滴丸在質量上的差異，以g或kg為單位，以1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環糊精(或羧甲基淀粉鈉)，及0.5份、3份、5份的吐溫，及1份、5份、10份的聚乙二醇進行組合，再將藥物原料與組合基質分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到3組藥物原料與不同組合基質的藥物組合物實驗，并得到3組不同的實驗結果見表10～表12。
表10 藥物原料與四種基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶1)

表11 藥物原料與四種基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶3)

表12 藥物原料與四種基質的組合實驗(藥物原料∶基質＝1∶9)

由表中的結果可以看到當藥物原料與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。當藥物原料與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。當藥物原料與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標提高已不明顯。
附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權利要求
1.一種用于心腦血管擴張的銀杏達莫滴丸，以銀杏總黃酮和雙嘧達莫為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成，其中(1)銀杏總黃酮的制備取干燥銀杏葉，放入中藥多功能提取罐中，以50％～70％的乙醇進行提取2～4次，每次1～3小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮成相對密度為＞1.2浸膏，加3～6倍蒸餾水，用鹽酸調pH值為2～6，沉淀一次或以上，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度為1.30～1.35的稠膏，或繼續使干燥，粉碎成干粉，即得；(2)以g或kg為單位，銀杏總黃酮∶雙密達莫＝1∶0.3～1∶0.5(3)基質選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠中的一種或兩種以上的混合物；(4)配比以g或kg為單位，藥物原料∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的銀杏達莫滴丸，其特征在于所述基質是S40酯或羧甲基淀粉鈉或β環糊精或吐溫與聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶1～1∶10。
3.如權利要求1所述的銀杏達莫滴丸，其特征在于所述基質是S40酯、β環糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫、聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶0.5∶1～1∶5∶10。
4.如權利要求1所述的銀杏達莫滴丸，其特征在于所述基質是S40酯、β環糊精或羧甲基淀粉鈉、吐溫、聚乙二醇的混合物，其混合比例為1∶0.5∶0.5∶1～1∶5∶5∶10。
5.如權利要求1或2或3或4所述的任何一種銀杏達莫滴丸，其特征在于所述藥物原料與基質的混合比例為1∶1～1∶5。
6.如權利要求2或3或4所述的組合基質，其特征在于所述的聚乙二醇選自聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物。
7.一種用于權利要求1所述的腦心舒滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構成7.1藥物混合液的制備以g或kg為單位，取蜜環菌濃縮液24份，蜂王漿1份，混勻，即得；7.2基質基質選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；7.3配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物混合液∶基質＝1∶1～1∶9；7.4按照配方所給出的比例，準確稱取藥物混合液和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物混合液和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；7.5調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；7.6待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別達到所要求的溫度狀態時，將含有藥物混合液和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中冷卻收縮成形，即得。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發明公開了一種用于心腦血管擴張的藥物組合物。本發明的目的，在于補充現有用于心腦血管擴張的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，服用方便，價格低廉，且在生產中無污染的銀杏達莫滴丸。本發明所涉及的銀杏達莫滴丸，以銀杏總黃酮和雙嘧達莫為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61P9/10GK1823853SQ200510114918
公開日2006年8月30日 申請日期2005年11月16日 優先權日2005年11月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司