專利名稱：一種n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物化合物，確切地說是一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途。
背景技術：
慢性粒細胞白血病(chronic myeloid Leukemia, CML)是一種獲得性造血干細胞惡性克隆性增生疾病，由骨髓里一個干細胞DNA的后天變化引起的。干細胞DNA的這種變化給惡性細胞一個超過正常干細胞生長與存活的優勢條件，結果使白細胞不可控制的生長， 如果不加治療，會導致白細胞在濃度上的激增。每年大約有10萬CML患者發病。CML在臨床上可分為慢性期，加速期及急變期。病人出現急性白血病的臨床及血液等表現，稱之為 CML急變。多數患者生存期為3-4年，CML發生急變后預后極差。1960年，Nowell與Hungerford發現CML患者的異常白血細胞中含有一種異常的被命名為“費城”(Ph)的染色體。隨后，Rowley發現Ph是由脫落下來的9號染色體上的ABL-酪氨酸激酶基因和22號染色體上的一個被命名為BCR的基因相互易位t (9 ；22) (q34；qll)而形成的。80年代，Witte等發現，這種易位形成的費城染色體上編碼了一種特異的激酶基因，即BCR-ABL基因，在患者體內產生BCR-ABL激酶，這種激酶通過催化底物的磷?；?，在細胞內傳遞信號，激發患者髓系細胞增值，導致CML[Leukemia Research 2004， 28 (Supplementl) :29-38.]。目前，國內外有一些研究機構從事BCR-ABL酪氨酸激酶為靶的抗腫瘤藥物研究， 并發明抗細胞株K562的藥物，從而達到醫治慢性白細胞的目的。隨著對BCR-ABL融合蛋白研究的深入，BCR-ABL也成為臨床治療的重要靶標。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(STI-571) 為CML的治療帶來了革命性的進步，成為人類歷史上第一個直接針對致病基因進行靶標治療的抗腫瘤藥物的成功典范，現已成為CML病人的一線治療藥物。隨后又遴選出第二代抗白血病藥物尼羅替尼和達沙替尼。達沙替尼是從專利W00062778報道的化合物中遴選得到的，于2006年6月經美國 FDA批準上市。在CML異種移植鼠模型中表現出強效體內活性和良好的藥動學特性，其作用強度為伊馬替尼的325倍。苯丙烯酸衍生物或其結構類似物普遍存在于自然界中，如咖啡酸、阿魏酸等，具有抗菌，抗病毒、抗腫瘤及抗氧化等多種藥理活性；還有查爾酮[中國藥物化學雜志，2010， 3(20) :161-165]、白藜蘆醇(沈陽藥科大學學報，2008，10 (25) :51-53)及姜黃素(醫學綜述，2003，9 :1-2)等，它們具有類似的苯丙烯結構，廣泛存在于多種藥用植物中，該類化合物具有抗腫瘤、抗HIV、抗菌、抗炎、抗潰瘍等多種藥理作用。姚日生和吳盛華等(中國發明專利102225925)發明了一系列苯丙烯酰胺類衍生物，且通過藥理實驗表明多數化合物對 K562細胞有明顯的抑制作用。

發明內容
本發明旨在提供一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途，是通過藥物拼合原理，將具有抗白血病活性的苯丙烯酸結構和達沙替尼中間體對接從而得到具有更高抗白血病活性的化合物。本發明解決技術問題采用如下技術方案本發明N-(2_氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于其結構由通式(I)表示
權利要求
1.一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于其結構由通式(I)表示
2.根據權利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R1和R4為-H，R2和R3為-CH30
3.根據權利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中Rp R2和R4為-H，R3為-Cl或甲氧基。
4.根據權利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R3和R4為-H，R1為-CH3, R2為-F。
5.根據權利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R2和R3為-H，R1和R4為甲氧基。
6.根據權利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中R2和R3為-H，R1為-CH3, R4為-F。
7.根據權利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式⑴中R1和R3為-H，R2和R4同為甲氧基或者R2和R4同為-Cl。
8.根據權利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于通式(I)中RpR3和R4S-H, R2為三氟甲基或為甲氧基。
9.一種權利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的制備方法，以取代苯甲醛為原料，包括中間體的制備、目標產物的合成以及后處理各單元過程，其特征在于所述中間體的制備是將取代苯甲醛與丙二酸按照摩爾比I : 1-2置于吡啶溶劑中，在取代苯甲醛1-2%摩爾量的哌啶存在的條件下于80-100°C下反應5-8小時得到中間體(I) 取代苯丙烯酸，然后中間體(I)與酰氯化試劑在氮氣保護下按照摩爾比I : 15-20常溫反應5-8小時得到中間體⑵取代苯丙烯酰氯；中間體⑵與2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺按照摩爾比1-1. 5 I置于四氫呋喃溶劑中，在與中間體(2)等摩爾量的有機堿或碳酸鹽存在的條件下室溫反應8-10小時；所述后處理是反應結束后蒸去反應液中的四氫呋喃，然后加入二氯甲烷和水，有機相析出固體,抽濾即得目標產物；所述取代苯甲醛的結構通式為
10.一種權利要求I所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的用途，其特征在于在制備抗白血病活性藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途，其中N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的結構通式如下其中R1、R2、R3和R4獨立選自氫、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少兩個為氫。本發明化合物與已有抗白血病藥物達沙替尼比較，對K562白血病細胞的抑制作用十分明顯，適合進一步遴選其為抗白血病藥物，且其合成所需條件溫和，產率也較高。
文檔編號A61K31/426GK102603667SQ20121003062
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月10日 優先權日2012年2月10日
發明者何紅波, 姚日生, 鄧勝松, 阮班鋒, 陸小琴, 陳磊祥 申請人:合肥工業大學