專利名稱：：異罌粟堿的醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及異罌粟堿在醫(yī)藥中的用途，具體是異罌粟堿在制備具有鎮(zhèn)痛藥效的鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
背景技術：
：異罌粟堿norargemonine，其它名字薊罌粟堿，其結構式為分子式為C2。H23N04，分子量為341，存在于小檗科小檗屬Berberisbuxifolia，毛茛禾斗唐松草屬Thalictrumdasycarpum，樟禾斗厚殼桂屬Cryptocaryalongifolia等多種植物中。異罌粟堿的人工合成已經(jīng)有多年歷史，迄今為止主要用于實驗研究。尚無人發(fā)現(xiàn)它的藥用價值。經(jīng)醫(yī)學研究表明疼痛的發(fā)病機理及臨床表現(xiàn)紛繁復雜。通常情況下疼痛是與炎癥難于分割的，因為疼痛會導致血液流變學發(fā)生異常，并由此引起神經(jīng)興奮、神經(jīng)精神行為等異常。要對異罌粟堿的藥用鎮(zhèn)痛機理進行研究，應從與單胺類遞質(zhì)、炎癥組織滲液等關系的角度進行觀察與分析。目前在臨床上常用鎮(zhèn)痛藥物為[23'4]阿片類、麻醉類、水楊酸類。阿片類(包括嗎啡、曲馬多等阿樸啡類)藥物是處理急慢性疼痛最有效的藥物，但其廣泛使用卻因呼吸抑制、嘔吐、意識模糊、便秘、成癮和耐受等副作用而受到限制。麻醉類藥物(如地卡因、利多卡因，還包括非局麻鎮(zhèn)痛藥氯胺酮、新斯的明等)亦普遍地使用于臨床鎮(zhèn)痛治療，但它對人體具有呼吸抑制、心臟毒性、成癮和耐受等副作用。水楊酸類(阿司匹林、及水楊酸類衍生物)藥物則是對中等強度的鈍痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、及月經(jīng)痛等有效的鎮(zhèn)痛藥物，但其本身鎮(zhèn)痛作用機制目前尚未清楚，對胃腸道有損傷性刺激的副作用。因此，尋找新的較為安全的強效鎮(zhèn)痛藥，以便為臨床治療提供保障，仍然是鎮(zhèn)痛藥研究開發(fā)的主要方向。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供異罌粟堿在醫(yī)藥中的用途。本發(fā)明的另一個目的在于異罌粟堿在制備具有鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應用，且制成的藥物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。發(fā)明人經(jīng)多年的試驗與研究發(fā)現(xiàn)，異罌粟堿具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明的內(nèi)容是異罌粟堿在醫(yī)藥中的應用；異罌粟堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應用。異罌粟堿在制備鎮(zhèn)痛藥物時，可以是以單獨的異罌粟堿為原料，并配合現(xiàn)有的醫(yī)藥上可接受的藥物輔料制備成醫(yī)學上可接受的單方藥劑，也可以是將異罌粟堿與其他藥物及醫(yī)藥上可接受的輔料配合制備成醫(yī)藥上可接受的復方制劑。所述用異罌粟堿制成的單方藥劑或復方藥劑可以是臨床上能夠使用的各種不同劑型，如片劑、口服液、粉劑、丸劑、膠囊、沖劑、注射劑、靜脈輸液劑、軟膏劑、酊劑、栓劑、散劑、顆粒劑、滴劑、噴霧劑、氣霧劑、漂浮劑、吸入劑等。所述用異罌粟堿制成的藥劑(包括單方藥劑或復方藥劑)是其與固體或液體賦形劑一起構成的，這里使用的固體或液體賦形劑是本領域眾所周知的，如干酵母、碳酸氫鈉、乳糖、淀粉、漿糊精、碳酸鈣、氯化鎂、硬脂酸鎂、合成或天然硫酸鋁等固體賦形劑；再如山梨糖醇、水、甘油、聚乙二醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、單糖漿等液體賦形劑；又如凡土林、蜂蠟、含水羊毛脂、樹脂、木臘、液體石臘、高級蠟等組合成的疏水劑或親水劑軟膏劑賦形劑。一般用異罌粟堿制備上述藥劑時，先將異罌粟堿從植物中提取出來，然后將提取物單獨地或加入復方中，以常規(guī)的制劑工藝制備成藥劑。這里所說的對異罌粟堿的提取，可以是異罌粟堿的水取物，如水煎劑，水煎劑的濃縮液或濃縮膏，或異罌粟堿水取液醇沉后經(jīng)喃霧干燥得到的粉劑；也可以是以乙醇或其他有機溶劑進行的異罌粟堿的提取。當然也可以用含異罌粟堿的植物直接制備成單方或復方制劑。異罌粟堿用于制備上述藥劑的特點是該藥劑對中樞及外周疼痛具有顯著的抑制作用，并具有一定的抗炎作用和免疫作用，因此，對鎮(zhèn)痛具有特殊療效，并且該藥劑的毒性極小，副作用也小。異罌粟堿與現(xiàn)有的臨床常用鎮(zhèn)痛藥物的化學結構不相同，鎮(zhèn)痛作用確定，鎮(zhèn)痛效果較強，且無成癮性。具體實施例方式本發(fā)明的藥用劑量可以根據(jù)用藥方式，病人的年齡和體重，病情的嚴重程度和其它因素確定，口服量為20—300mg/次、人，每日2—3次；注射量為10—200mg/人，每日1一2次。本發(fā)明的發(fā)明者們應用現(xiàn)代藥理學方法，從多個角度對異罌粟堿的醫(yī)藥作用機制進行深入探索研究，并對其鎮(zhèn)痛作用的性質(zhì)、強度等進行比較分析，以為開發(fā)研究及探索新型結構鎮(zhèn)痛藥提供科學依據(jù)。下面通過試驗數(shù)據(jù)來證實本發(fā)明所述的異罌粟堿的藥物用途。實驗內(nèi)容一、實驗環(huán)境云南中醫(yī)中藥研究所動物實驗屏障系統(tǒng)，實驗動物使用許可證號SYXK(滇)2005-2007，系統(tǒng)內(nèi)溫度20-26。C，濕度40-60%二、實驗材料1、儀器與器材電熱板儀型號GJ-8402寧海白石電子醫(yī)藥儀器廠制造；程控自主活動箱ZIL-2，醫(yī)科院藥研所制；電子天平BP310S，德國Sartorius制造；電腦、溫度計(0-10(TC)、打孔器、錘子、木板、棉簽、灌胃針、小燒杯等。2、實驗動物ICR種小鼠SPF級，18-22g，雌雄各半，昆明醫(yī)學院實驗動物中心提供，許可證號SCXK(滇)2005-2008(1)鼠飼料及飲用水鼠飼料由昆明醫(yī)學院實驗動物中心提供，飼料生產(chǎn)許可證號SCXK(滇)2005-2009,飲用水由中醫(yī)中藥研究所自制。(2)藥物和試劑異罌粟堿采用現(xiàn)有的常規(guī)提取方法，從含有異罌粟堿的植物——小檗科小檗屬Berberisbuxifolia，的全草進行95Q/。乙醇提取，再采用石油醚，乙酸乙酯，正丁醇依序萃取純化95%乙醇提取物，萃取后進行硅膠柱層析分離，根據(jù)藥效追蹤分析，得到的異罌粟堿。冰醋酸規(guī)格500mlAR級，批號040529，天津市富寧精細化工有限公司生產(chǎn)；七葉神安片批號20060669，500mg/片，12片X2板/盒，昆明制藥集團股份有限公司生產(chǎn)；氫化可的松注射液批號0602031，20m1/支，5mg/ml，四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；0.9%生理鹽水批號060319，100ml/瓶，四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；二甲苯批號20030313，500ml/瓶，武漢有機合成化工廠生產(chǎn)。3、受試藥物配制方法取異罌粟堿4mg，加蒸餾水配制成0.08mg/ml的供試品溶液.4"冰箱保存?zhèn)溆谩?、陽性藥物配制方法(1)取七葉神安1片，用蒸餾水溶解至500ml，濃度為1mg/ml，4'C冰箱保存?zhèn)溆谩?2)氫化可的松注射液2ml用蒸餾水稀釋到20，ml濃度為0.5mg/ml。統(tǒng)計方法t檢驗，數(shù)據(jù)用Excell處理。三、方法與結果1、小鼠扭體法取ICR種、SPF級小鼠50只，18-22g，雌雄各半，隨機分為5組，即異罌粟堿的高、中、低三個劑量組，每組20只，嗎啡組和空白對照組，每組10只，禁食不禁水16h后，灌胃給藥1次，給藥量20ml/kg。30分鐘后，腹腔注射0.6%冰醋酸0.2ml溶液。即時觀察15及30分鐘內(nèi)小鼠扭體次數(shù)。鎮(zhèn)痛作用見表l。2、小鼠熱板法取ICR種、SPF級小鼠60只，18-22g,雌鼠，隨機篩選分成4組，即異罌粟堿的高、中、低三個劑量組，每組10只，空白對照組10只，熱板溫度控制在50—55°C，把小鼠放在熱板上，用秒表記錄出現(xiàn)添后足反應的時間為該小鼠的給藥前痛閾值，以藥前痛閾為大于5秒、小于30秒的為合格小鼠，禁食不禁水16h后，灌胃給藥1次，給藥量20ml/kg。30分鐘后觀察記錄給藥后15、30、45、60分鐘的痛閾值變化。鎮(zhèn)痛作用見表2。表l異罌粟堿對醋酸致小鼠扭體反應的影響(x±s『IO腹腔注射)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(與空白組比較本P〈0.05，**P<0.01)實驗結果表明異罌粟堿能顯著抑制小鼠扭體反應。表2異罌粟堿對小鼠痛閾的影響(熱板法)(x±s腹腔注射)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(與空白組比較承P〈0.05,**P〈0.01)實驗結果表明異罌粟堿能顯著延長小鼠痛閾時間。3、小鼠自主活動實驗篩選合格小鼠將小鼠放人自主活動箱內(nèi)，選取30分鐘內(nèi)小鼠自主活動次數(shù)相近的小鼠，雌雄各20只，并記錄這些小鼠的活動次數(shù)作為該小鼠給藥前的自主活動次數(shù)。(1)分組方法將篩選合格的30只小鼠隨機分成3組，每組10只，雌雄各半，分別為空白對照組，異罌粟堿組(16mg/kg)和七葉神安組(20mg/kg);(2)給藥方法異罌粟堿組每天按16mg/kg灌胃給藥i次，七葉神安組每天按20mg/kg灌胃給藥1次，空白對照組每天給予給藥組同體積的生理鹽水，連續(xù)給藥3天；(3)測試方法以最后一次給藥1小時后，將小鼠放人自主活動箱內(nèi)，適應5分鐘后記錄小鼠30分鐘內(nèi)的自主活動次數(shù)。結果見表3。表3異罌粟堿對小鼠自主活動的影響(x土s)組別鼠數(shù)劑量藥前活動次數(shù)藥后活動次數(shù)(n)(mg/kg)(n)(n)空白組100321±52.311321±52.311異罌粟堿組1016331.7±40.23898.1±55.05**七葉神安組1020262.9±32.719149.8±29.2*(與空白組比較承P〈0.05，**P<0.01。)由表l可以看出與空白對照組相比，異罌粟堿，七葉神安組在給藥后活動次數(shù)明顯減少。4.抗二甲苯引起小鼠耳腫脹的實驗4.1分組方法ICR小鼠30只隨機分成3組，每組10只，雌雄各半，分別為空白對照組，異罌粟堿組B(16mg/kg)和氫化可的松組(20mg/kg)。4.2.給藥方法異罌粟堿組每天按16mg/kg灌胃給藥1次，空白對照組每天給予給藥組同體積的生理鹽水，連續(xù)給藥3天，氫化可的松組在實驗前30分鐘按20mg/kg腹腔注射給藥1次.4.3.測試方法以末次給藥0.5小時后，將小鼠右耳用棉簽涂上0.Olml二甲苯，正反兩面涂抹均勻，1小時后處死小鼠，剪下兩耳,用打孔器敲下直徑8mm的耳廓，立即稱重，計算左右耳平均重量差(腫脹度)。結果見表4。表4異罌粟堿抗二甲苯引起小鼠耳腫脹實驗(x土s)組別小鼠數(shù)劑量左耳重右耳重(n)(mg/kg)(g)(g)空白對照1000.02±0.0040.032±0.004異罌粟堿組10160.02±0.0040.028±0.003*氫化可的松組10200.02±0.0030.02±0.006**(與空白組比較承P0.05，**P<0.01)由表4可以看出與空白對照組相比，異罌粟堿成分對二甲苯致小鼠耳腫脹有顯著抑制作用。結論上述實驗表明異罌粟堿對小鼠扭體及痛閾延長均有顯著作用(P<0.05)。說明異罌粟堿具有明顯鎮(zhèn)痛作用，且鎮(zhèn)痛作用最顯著。由小鼠自主活動實驗和小鼠耳腫脹實驗結果可以看出，異罌粟堿有一定的鎮(zhèn)靜抗炎作用。權利要求1.異罌粟堿在醫(yī)藥中的用途。2、異罌粟堿在制備具有鎮(zhèn)痛作用的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及異罌粟堿在醫(yī)藥中的用途，具體是異罌粟堿在制備具有鎮(zhèn)痛藥效的鎮(zhèn)痛藥物中的用途。異罌粟堿用于制備上述藥劑的特點是該藥劑對中樞及外周疼痛具有顯著的抑制作用，并具有一定的抗炎作用和免疫作用，因此，對鎮(zhèn)痛具有特殊療效，并且該藥劑的毒性極小，副作用也小。異罌粟堿與現(xiàn)有的臨床常用鎮(zhèn)痛藥物的化學結構不相同，鎮(zhèn)痛作用確定，鎮(zhèn)痛效果較強，且無成癮性。文檔編號A61K31/439GK101297804SQ20081005824公開日2008年11月5日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權日2008年4月3日發(fā)明者凱倪,璽曹,楊玉琪,王曙光,遠趙,郭世民,馬克堅,敏高申請人:云南省中醫(yī)中藥研究所