專利名稱：色胺酮類化合物的制備方法及其在制備ido抑制劑中的新用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域，具體涉及色胺酮類化合物的制備方法及其在制備IDO 抑制劑中的新用途。
背景技術：
卩引哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2, 3-dioxygenase, ID0)是一種細胞內含有亞鐵血紅素的酶，是肝臟以外唯一可催化色氨酸代謝使其沿犬尿氨酸途徑分解生成包括喹啉酸在內的一系列代謝產物的限速酶(MacKenzie,C. R. et. al. Current Drug Metabolism, 2007,8 :237-244.) ο自二十世紀九十年代起，吲哚胺2，3-雙加氧化酶(indoleamine 2， 3-dioxygenase, ID0)及其催化色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑(Kynurenine pathway, KP)在各種疾病過程中所起的重要作用日益引起人們的關注。IDO與很多生理病理過程有關。對懷孕小鼠模型的研究發現母胎界面的合胞體滋養層細胞和抗原提呈細胞可以合成ID0，并且IDO表達的動態變化與胚胎形成一致，如果特異性阻斷IDO的作用，則可導致小鼠流產，表明IDO可以使胎兒免于母體的排斥，維持母胎界面免疫偏離的形成(David, H. M. ；et al. , Science, 1998, 281 :5380.)。說明 IDO 與機體免疫系統的免疫耐受有關，是一種免疫調節酶。IDO與腫瘤細胞逃避機體免疫系統對其監視和殺傷的免疫逃逸現象有關。Uyttenhove等發現多種人實體腫瘤細胞(宮頸癌、胃癌、結腸癌、黑素瘤和胰腺癌等)高表達IDO抗原，使局部T細胞增殖受抑，從而介導腫瘤細胞逃避免疫系統的攻擊(Uyttenhov, C，et al. Nat Med, 2003,9 :1269-1274.)。IDO 參與調節 T 細胞的反應。T細胞對色氨酸耗竭特別敏感，當色氨酸濃度較低時，T細胞增殖就會靜止在 G1期，IDO通過降解色氨酸可切斷T細胞的活化。基于這種機制，IDO保護胎兒免受母體排斥，也介導了腫瘤免疫逃逸。色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑異常，通常伴隨著IDO活性的提高和喹啉酸水平的上調，與神經系統炎癥和神經退行性紊亂密切相關(Heyes, M. P.，et al.，Brain, 1992, 115:1249-1273)。直接和間接的證據都表明IDO和犬尿氨酸途徑在阿爾茨海默病的發病機制中發揮重要作用(Guillemin, G. J. et al. Redox Rep 2002，7，199-20 ;Stone，T. W.， et al. , J. Alzheimers Dis. 2001, 3 :355-66)。阿爾茨海默病患者血液中的色氨酸濃度與其認知缺陷的程度成負相關(Widner B, et al. , Adv Exp Med Biol 1999,467 133-8), 血清中犬尿氨酸濃度高于正常人，而且升高的程度與認知缺陷的水平密切相關(Baran H， et al.，J. Neural Transm 1999，106 :165-81 ；Widner B，et al.，JNeural Transm 2000， 107 :343-53)。阿爾茨海默病患者大腦中IDO含量比正常人豐富ID0和喹啉酸在阿爾茨海默病患者海馬體皮質層的小膠質細胞、星形細胞及神經元細胞中均有表達，在老年斑周圍的小膠質細胞、星形細胞中含量最高(Guillemin, G. J. et al. , Neuropathology and AppliedNeurobiology 2005，31 :395-404)。β 淀粉樣多肽 A β (1-42)能夠激活原代培養的人小膠質細胞，誘導 IDO 的表達(Guillemin G. J. , et al. , NeuroReport 2003,14 2311-2315 ；ffalker D. G. , et al. , J. Leukoc. Biol. 2006, 79 :596-610)。干擾素Y可誘導IDO的表達，在高水平干擾素Y刺激的持續活化期間，IDO降低了游離血清色氨酸的利用度。因而，也降低了 5-羥色胺的產生。這些變化與諸如喹啉酸的具有神經活性的犬尿氨酸代謝物的蓄積相結合，有助于神經病學、精神病學病癥的發生，而且是多種心理障礙的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的一些慢性病相關癥狀的誘因，所述慢性病例如獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、多種類型抑郁癥、阿爾茨海默病和癌癥(Schroecksnadel K. , et al. , Clin Exp Immunol. 2005,140(I) :41-45)。IDO活性還涉及與年齡相關的核性白內障的發生。IDO是晶狀體中紫外線濾器生物合成中的第一個酶，并且是限速酶。來自色氨酸降解的紫外線濾器化合物(犬尿氨酸和 3-羥基犬尿氨酸葡萄苷)修飾存在于人晶狀體中的蛋白質。這些紫外線濾器化合物的量隨年齡而增加，并且已經報道了這些紫外線濾器化合物會導致被稱為與年齡相關的核性白內障的晶狀體逐漸渾濁(Takikawa O, et al.，Exp Eye Res. 2001，72 (3) :271_7)。IDO抑制劑可以治療腫瘤。已有研究表明目前公認的IDO抑制劑I-甲基色氨酸(I-MT)在體外能增強腫瘤細胞對T細胞的免疫刺激的敏感性，在動物模型中能延緩體內腫瘤細胞的生長并增強化療藥物的抗腫瘤效果，而且對幾乎所有的自發性腫瘤起作用 (Friberg M, et al. Int J Cancer，2002，101 :151-155)。IDO 抑制劑可以治療心理障礙以及其他具有IDO介導的色氨酸代謝途徑的病理學特征的疾病，包括AIDS、神經退行性疾病 (阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病)、抑郁癥、白內障、與年齡相關的黃化以及自身免疫性疾病。IDO與多種疾病發病機制密切相關，已被證實是癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內障等重大疾病的靶標，IDO抑制劑作為藥物具有廣闊的應用前景，但是迄今未有合適的IDO 抑制劑可作為藥物上市，因此尋找新型高效的IDO抑制劑具有重要的理論意義和應用價值。現有研究表明，IDO抑制劑1-MT(1-甲基色氨酸)在體外能增強腫瘤細胞對T細胞的免疫刺激的敏感性；在動物模型中能延緩體內腫瘤細胞的生長并增強化療藥物的抗腫瘤效果，而且對幾乎所有的自發性腫瘤都起作用，這給腫瘤的免疫治療帶來了新希望。D-I-MT被美國國立癌癥研究所列入RAID (rapid access tointervention development)計劃，并于 2007年秋進入I期臨床試驗。遺憾的是現有的IDO抑制劑大都抑制效力低下，I-MT作為各種體內外實驗中常用的IDO抑制劑，其抑制常數Ki也僅為34 μ M。因此，發現新型高效的 IDO抑制劑具有重大應用價值。色胺酮為吲哚喹唑啉類生物堿，其化學名稱為吲哚[2，l_b]喹唑啉-6，12-二酮。色胺酮是一種黃色的針狀結晶，主要存在于馬藍、寥藍、菘藍等產藍植物中(Honda G.et al. Planta Medica，1980，38 (3) :275-276.)。另外，也可以從微生物的發酵液中提取(Hosoe T, et al. Mycopathologia, 1999,144 (I) :9_12)。近年來，國內、夕卜學者對色胺酮的藥理進行了部分研究，其作用主要表現在抗菌、抗炎、抗腫瘤及抗寄生蟲(Oberthur C， et al. Fitoterapia,2005,76(3-4) :324-332 ;Motoki T, et al. Biol Pharm Bull,2005， 28(2) =260-266)等方面。雖然從寥藍、馬藍、菘藍等產藍植物及微生物的代謝產物中可提取色胺酮，但分離過程長、提取率低，難以滿足研究和臨床用藥的需求。只有通過探索耗時短、收率高、簡便易得的人工合成途徑才能為色胺酮提供更多的資源，使其進一步的開發和應用成為可能。總的來說，色胺酮是一種非常難得的藥用資源，具有很好的研究與開發新藥的潛力。

發明內容
為了克服現有技術的缺陷，本發明提供一種色胺酮類化合物的新的制藥用途，所述色胺酮類化合物可以作為更高效的IDO抑制劑，進而用于制備具有IDO介導的色氨酸代謝紊亂的病理學特征的疾病的藥物中的應用。本發明的上述目的是通過以下技術方案來實現的。一方面，本發明提供了式A所示化合物在制備IDO抑制劑中的用途，
權利要求
1.式A所示化合物在制備IDO抑制劑中的用途，
2.根據權利要求I所述的用途，其特征在于，R1、! 2分別獨立地選自氫、甲基、氟、氯、溴和哌嗪基。
3.根據權利要求I或2所述的用途，其特征在于，式A所示化合物的結構如式Al或A2 所示
4.根據權利要求I至3中任一項所述的用途，其特征在于，式A所示化合物的結構如下
5.式A所示化合物在制備預防和/或治療具有IDO介導的色氨酸代謝紊亂的病理學特征的疾病的藥物中的用途，
6.根據權利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病選自腫瘤、癌癥、阿爾茨海默病、 自身免疫性疾病、白內障、心理障礙、抑郁癥、焦慮癥、艾滋病。
7.根據權利要求5或6所述的用途，其特征在于，R1、R2分別獨立地選自氫、甲基、氟、 氯、溴和哌嗪基。
8.根據權利要求5至6中任一項所述的用途，其特征在于，式A所示化合物的結構如式 Al或A2所示
9.
全文摘要
本發明涉及色胺酮類化合物的制備方法及其在制備IDO抑制劑中的新用途。具體涉及一種色胺酮類化合物在制備IDO抑制劑以及在制備預防和/或治療具有IDO介導的色氨酸代謝紊亂的病理學特征的疾病的藥物中的用途，所述色胺酮類化合物的結構如式A所示其中，R1、R2分別獨立地選自氫、硝基、C1-C5烷基、鹵素或哌嗪基。所述色胺酮類化合物可以作為高活性的IDO抑制劑，用于具有IDO介導的色氨酸代謝途徑的病理學特征的疾病，包括腫瘤、癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、白內障、心理障礙、抑郁癥、焦慮癥和艾滋病等重大疾病的治療，其作為非常難得的藥用資源，具有很好的研究與開發新藥的潛力。
文檔編號A61P25/28GK102579452SQ20121001859
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月20日 優先權日2012年1月20日
發明者關玉晶, 劉瑩, 匡春香, 王勇, 王淑君, 田寧, 陳斌 申請人:遼寧思百得醫藥科技有限公司