專(zhuān)利名稱(chēng)：一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種女性用宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，更具體地說(shuō)，是涉及一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前，市場(chǎng)上含孕酮宮內(nèi)給藥系統(tǒng)主要是曼月樂(lè)(Mirena)，但其為支架結(jié)構(gòu)，對(duì)婦女的子宮造成一定損傷。用于治療婦科疾病的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)也通常是以宮內(nèi)節(jié)育器的形式出現(xiàn)。宮內(nèi)節(jié)育器(Intrauterine Device, IUD)是放置在女性子宮腔內(nèi)的避孕器具,是一種安全、有效、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，并且可逆的節(jié)育方法。2002年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界有超過(guò)I. 56億婦女使用IUD，且其使用率呈上升趨勢(shì)，我國(guó)使用IUD的女性超過(guò)I億，約占全世界總使用人數(shù)的2/3。國(guó)內(nèi)廣泛使用的含藥宮內(nèi)給藥系統(tǒng)中的藥物主要是吲哚美辛、甾體激素，如以市場(chǎng)暢銷(xiāo)的曼月樂(lè)為代表的IUD其含藥為甾體激素。曼月樂(lè)為T(mén)型支架，橫臂材料為聚乙烯，釋藥系統(tǒng)為左炔諾孕酮(LNG)與硅橡膠共混物儲(chǔ)庫(kù)。支架結(jié)構(gòu)的宮內(nèi)節(jié)育器，放置技術(shù)要求高，與子宮形態(tài)不吻合時(shí)可導(dǎo)致節(jié)育器的脫落、疼痛、意外妊娠以及不正?；驀?yán)重的子宮出血副反應(yīng)，給育齡婦女身心健康造成傷害，同時(shí)使用曼月樂(lè)的婦女的閉經(jīng)發(fā)生率較高。2001 年，比利時(shí)研制一種無(wú)支架的 IUS : (FibroPlant levonorgestrel intrauterinesystem)，釋藥的基體材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)，藥物為L(zhǎng)NG，用于治療月經(jīng)過(guò)多與避孕，通過(guò)有效的抑制內(nèi)膜而有效的減少出血量，并達(dá)到避孕的效果。這種宮內(nèi)節(jié)育器有兩種規(guī)格，分別釋放LNG 141!8/(1或2(^8/(1，使用期限均為5年。同為比利時(shí)研制的Femilis含藥宮內(nèi)節(jié)育器，結(jié)構(gòu)與曼月樂(lè)相近，同為T(mén)型IUD，具有柔性臂，釋藥系統(tǒng)的基體材料為EVA，釋放LNG 20ii g/d，使用期限為5年，另一種比Femilis尺寸小一些的Femilisslim適用于已絕經(jīng)婦女,其釋放LNG 20 y g/d, 3年使用期。Femilis系列宮內(nèi)節(jié)育器與曼月樂(lè)相比，簡(jiǎn)化了放置技術(shù)的要求。另一類(lèi)宮內(nèi)給藥系統(tǒng)是通過(guò)銅與藥物協(xié)同作用，起到避孕或治療婦科疾病的作用。含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)在宮腔的宮底部釋放大量銅離子，能改變子宮內(nèi)膜堿性磷酸酶的活性，影響子宮內(nèi)膜與孕卵的同步發(fā)育，同時(shí)具有殺精子和細(xì)胞毒性作用，可靠地增加了抗生育效果，但對(duì)于含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，銅離子存在“爆釋”現(xiàn)象，即含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)在置入子宮的初期存在的銅離子釋放速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于初期以后的平均釋放速率的現(xiàn)象。這種“爆釋”現(xiàn)象導(dǎo)致宮腔液中的銅離子濃度比正常時(shí)候高出數(shù)倍甚至數(shù)十倍，過(guò)高的銅離子濃度不但不再增強(qiáng)含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的避孕效果，反而會(huì)加重子宮內(nèi)膜的炎癥和組織損傷，使子宮內(nèi)膜局部纖溶活性增加，最終成為導(dǎo)致宮內(nèi)給藥系統(tǒng)置入初期出血量增大、出血時(shí)間延長(zhǎng)、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等的原因之一。綜上，目前研究的含孕酮的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)或者為支架結(jié)構(gòu)，會(huì)對(duì)婦女的子宮造成一定損傷；或者為含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，其中銅的副作用也對(duì)婦女造成了一定的傷害。個(gè)別宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的研究已進(jìn)展至臨床前期，但距實(shí)際應(yīng)用還有較大距離，而且存在給藥系統(tǒng)形態(tài)不合理的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是針對(duì)上述問(wèn)題，提供了一種長(zhǎng)度小、重量輕、高效、可逆的生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。藥芯中，孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物的質(zhì)量比為0. I 30 100。尾絲材料是聚乙烯或聚丙烯。所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對(duì)二氧環(huán)己酮(PD0)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)線(xiàn)型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物。所述的線(xiàn)型聚合物為均聚物或共聚物。交聯(lián)型聚合物的制備采用一步聚合成型法或輻照法。一步聚合成型法于80 160°C下在模具內(nèi)進(jìn)行，單體混合摩爾比為100 : 0 0 100，交聯(lián)劑與單體混合物的摩爾比為0. 01 IOmol %。交聯(lián)劑為雙環(huán)均可發(fā)生開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)的雙環(huán)環(huán)酯，為2，4，8，10-雜螺[5，5]十一燒_3，9_ 二麗(結(jié)構(gòu)式I)、5，5'-氧基二亞甲基二(5_乙基-I，3_ 二氧雜環(huán)己燒~2~麗)(結(jié)構(gòu)式2)、4，4' - 二氧雜環(huán)庚烷_(kāi)7，7' -二酮(結(jié)構(gòu)式3)或5，5' _(丙烷-二基)二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(結(jié)構(gòu)式4)中的一種或一種以上。
〇
o 丫。o 丫。
° °
O結(jié)構(gòu)式I結(jié)構(gòu)式權(quán)利要求
1.一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，藥芯中，孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物的質(zhì)量比為0. r30 :100。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對(duì)二氧環(huán)已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)的線(xiàn)型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物，所述的線(xiàn)型聚合物為均聚物或共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，交聯(lián)型聚合物的制備采用一步聚合成型法或輻照法。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，一步聚合成型法中的交聯(lián)劑為雙環(huán)均可發(fā)生開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)的雙環(huán)環(huán)酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的交聯(lián)劑為2，4，8，10-雜螺[5，5] i^一烷-3，9-二酮、5，5’-氧基二亞甲基二(5-乙基_1，3- 二氧雜環(huán)己燒~2~酮)、4，4’ - 二氧雜環(huán)庚燒-7，7’ - 二酮或5，5’ -(丙燒-二基)二氧雜環(huán)庚烷-2-酮中的一種或一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，一步聚合成型法于8(T16(TC下在模具內(nèi)進(jìn)行，單體混合摩爾比為100:(T0:100，交聯(lián)劑與單體混合物的摩爾比為0. Of 10mol%。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，輻照法為將基體材料為線(xiàn)型聚合物或星型聚合物的緩控釋管材和藥芯在X射線(xiàn)、靜電加速器或電子直線(xiàn)加速器上進(jìn)行f IOM劑量的照射。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的緩控釋管材中還添加了粒徑為5 150 的氯化鈉或泊洛沙姆，加入量占緩控釋管材總重量的0. 5 10%。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，緩控釋管材的外徑為I. 2 3. 0 mm,壁厚0. 2 0. 5mm,宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的長(zhǎng)度為20 40 mm,釋放量為2 40 yg/d。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)，其特征在于，宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的兩端均設(shè)置了固定結(jié)，分別為固定結(jié)一和固定結(jié)二。
12.—種權(quán)利要求I所述的生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于， 當(dāng)生物降解聚合物為線(xiàn)型聚合物或星型聚合物時(shí)，制備步驟為， (1)緩控釋管材的制備采用螺桿擠出機(jī)法或模壓法，緩控釋管材的外徑為I.2 3. 0mm,壁厚 0. 2 0. 5mm ； (2)藥芯的制備將質(zhì)量比為0.r30 100的孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物和生物降解聚合物混合均勻后，采用螺桿擠出機(jī)法或模壓法將混合料制成藥芯；(3)利用滴加法或壓合法對(duì)緩控釋管材進(jìn)行封堵； 當(dāng)生物降解聚合物為交聯(lián)型聚合物時(shí)，制備步驟為， (1)緩控釋管材的制備采用一步聚合成型法或輻照法進(jìn)行交聯(lián)，緩控釋管材的外徑為I.2 3. O mm,壁厚 0. 2 0. 5mm ； (2)藥芯的制備將質(zhì)量比為0.r30 100的孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與線(xiàn)型聚合物或星型聚合物混合均勻，使用螺桿擠出機(jī)法或模壓法將混合料制成藥芯后采用輻照法進(jìn)行交聯(lián)； (3)利用溶脹法或滴加法對(duì)緩控釋管材進(jìn)行封堵。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，緩控釋管材的制備過(guò)程中還添加了粒徑為5 150i!m的氯化鈉或泊洛沙姆，加入量占緩控釋管材總重量的0. 5 10%。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對(duì)二氧環(huán)已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)的線(xiàn)型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物，所述的線(xiàn)型聚合物為均聚物或共聚物。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，滴加法的具體步驟為，將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將生物降解材料熔化，滴加到緩控釋管材的兩端，冷卻后實(shí)現(xiàn)緩控釋管材的兩端的封端；或者先將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將生物降解材料溶于有機(jī)溶劑中形成粘稠液體，再滴加到緩控釋管材的兩端，待溶劑揮發(fā)后實(shí)現(xiàn)緩控釋管材的兩端的封端； 壓合法具體步驟為，將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將緩控釋管材的兩端分別在加熱設(shè)備上加熱并同時(shí)施加壓力成型，冷卻后實(shí)現(xiàn)緩控釋管材的兩端的封端；或者先將藥芯以及尾絲裝入緩控釋管材中，然后將緩控釋管材的兩端置于有機(jī)溶劑中，取出后施加壓力成型，待溶劑揮發(fā)后實(shí)現(xiàn)緩控釋管材的兩端的封端； 溶脹法的具體步驟為，將緩控釋管材的兩端浸入有機(jī)溶劑中使之溶脹，然后將制得的藥芯以及尾絲裝入兩端已經(jīng)溶脹的緩控釋管材中，最后塞入交聯(lián)型聚合物，待溶劑揮發(fā)完全后即可實(shí)現(xiàn)封堵。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為丙酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基酰胺、二甲基亞砜中的一種以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種女性用宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，更具體地說(shuō)，是涉及一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。本發(fā)明提供了一種長(zhǎng)度小、重量輕、高效、可逆的生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。本發(fā)明無(wú)支架，不含銅離子、安全、實(shí)用，放置技術(shù)簡(jiǎn)單。
文檔編號(hào)A61J3/00GK102743328SQ20121012606
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月26日
發(fā)明者關(guān)艷敏, 李建新, 楊丹, 楊立群 申請(qǐng)人:遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院