專利名稱：一種曲克蘆丁凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種穩定的曲克蘆丁凍干粉針劑。
背景技術：
曲克蘆丁Troxerutin，別名三氧乙基蘆丁、托克蘆丁、維腦路通、維生素P4、 羥乙基蘆丁，系蘆丁經羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，本品具有抑制紅細胞 和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時能增加血中氧的含量，改善微循環，促 進新血管生成以增進側支循環。它對內皮細胞有保護作用，能對抗5-羥色胺和緩 激肽引起的血管損傷，增加毛細血管的抵抗力，降低毛細血管的通透性，有防止 因血管通透性升高而引起的水腫的作用，對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用. 并有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過敏、抗潰瘍等作用。臨床適用于腦血栓形成和 腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網膜炎、 血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等.本品經臨床應用表明， 應用范圍廣，療效好，尤其對治療閉塞性腦血管病較好。
目前曲克蘆丁劑型包括顆粒、口服液、片劑、注射液、凍干粉針劑等，其中口 服制劑普遍生物利用度低，注射劑型雖然與口服制劑比較生物利用度相對比較高， 但目前制備得到的注射液和凍干粉針劑穩定性依然比較差，長時間放置后曲克蘆 丁含量下降明顯、同時由于降解導致雜質其他羥乙基蘆丁衍生物顯著增多從而不 符合質量要求，因而現有技術注射劑型的有效期在遮光條件下定為一年半，然而 由于藥品生產流通環節本身需要一定時間，因此其實際能使用的時間很短，很容
4易就超過有效使用期，導致藥品無法使用，因此有必要提高制劑的整體穩定性， 以便于臨床使用并利于生產儲藏。

發明內容
盡管現有技術已經發現曲克盧丁在堿性和pH小于3十不太穩定，在pH5.0-7.0 之間降解慢，但實際情況即便控制pH5.0-7.0之間凍干粉制劑長時間放置特別是超 過一年后其含量F降明顯，而此時制劑的pH與剛制備的制劑pH比較變化很小， 且依然在pH5.0-7.0范圍內，表明曲克戸丁長時間放置中有效成分的變化并不是由 于pH的變化導致的，其降解過程涉及的因素可能很復雜，由于現有凍干制劑的穩 定性仍然不足以避免曲克蘆丁凍干粉制劑在放置過程中雜質的顯著增加和有效成 分含量的明顯降低，而且研究人員也沒有發現其他更好的改進其穩定性的手段， 因此只能采用了縮短產品有效期的辦法老控制產品質量，這顯然不是生產者希望 的。
針對現有技術存在的缺陷，特別是現有凍干制劑的不足，本發明提供了一種 穩定性顯著提高的曲克蘆丁凍干粉針制劑。采用本發明的組成制備成的曲克蘆丁 凍干制劑進一步改善了制劑的穩定性，能顯著延長藥物的使用期限。
本發明研究人員在對曲克蘆丁凍干粉針制劑的研究過程中發現，采用本發明 的處方制備的凍干粉針制劑長期穩定性具有預料不到的提高，對于藥品的臨床使 用具有重要意義。本發明的組成特別是酒石酸的加入能有效防止凍干制劑長期放 置過程中的含量的下降和雜質的變化，現有技術對于該作用沒有任何啟示，而這 種作用從酒石酸成分本身的性質和作用很難得到合理解釋，因此其具體提高曲克 蘆丁穩定性的化學機理需要進一步闡釋。
本發明曲克蘆丁凍干粉針制劑的由下列組分制成曲克蘆丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 4-9 g
注射用水 加至2400ml。 其優選組分為
曲克蘆丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 6-7g
注射用水 加至2400ml 。
上述量的組合物制備成凍干粉針劑1000瓶。
其中甘露醇的用量是根據得到的凍干制劑的外觀性狀等確定的。而酒石酸的 用量是綜合考慮了酒石酸對制劑pH帶來的變化以及實際穩定性結果確定的，如果 酒石酸用量太少，達不到顯著提高穩定性的作用，如果用量過多，則使凍干前的 溶液的pH不在5.0-7.0范圍內，又會導致曲克蘆丁由于pH原因發生降解，優選用 量條件下溶液的的PH —般在5.5-6.5之間。
其中凍干粉針劑的制備工藝為
1、 按組分量計稱取原輔料投料量，先加70%注射用水，加曲克蘆丁溶解后 再加y"露醇，攪拌溶解，再加入酒石酸，攪拌均勻，測定pH值合格后加注射用水 至全量，加入活性炭，攪拌15分鐘；
2、 將配置的藥液經鈦合金濾棒后，用0.22微米微孔濾膜除菌過濾，通過管 道密閉進入100級作業區，取樣測可見異物；
3、 可見異物和pH測定合格后灌裝；
4、 將分裝好的曲克蘆丁藥液放于凍干箱內，預凍至-46度，保溫2.5小時后抽真空加熱升華。用120分鐘使溫度升高至-25度，保溫1820分鐘，用120分鐘 使溫度升高至-10度，保溫120分鐘，用IOO分鐘使溫度升高至O度，并保溫240 分鐘，120分鐘升至14度，保溫120分鐘，120分鐘升至20度，150分鐘升至50 度，并保溫420分鐘；保溫完畢，制品溫度與設置溫度一致時，經測定壓力合格 后，凍干結束；
5、壓塞出箱，軋蓋，檢驗，包裝即得。
研究還發現未加入酒石酸的凍干制劑改變填充劑或其他pH調節劑的種類或 用量對其穩定性改進作用效果甚微，木發明研究人員在實驗中嘗試了凍干粉針劑 使用的各種常用填充劑和pH調節劑，同時研究中嘗試了加入多種不同的具有抗氧 化作用的物質，這些物質對制劑的穩定性也沒有明顯改善，本研究在意外發現酒 石酸對其穩定性的顯著改善作用后進一步綜合凍干后的性狀優選填充劑為甘露 醇。
制備實施例
實施例1曲克蘆丁凍干粉針劑 組成
曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 酒石酸 6g， 注射用水 加至2400ml。 共制成1000瓶 制備方法
1、按組分量計稱取原輔料投料量，先加70%注射用水，加曲克蘆丁溶解后再加甘露醇，攪拌溶解，再加入酒石酸，攪拌均勻，測定pH值合格后加注射用水 至全量，加入活性炭，攪拌15分鐘；
2、 將配置的藥液經鈦合金濾棒后，用0.22微米微孔濾膜除菌過濾，通過管
道密閉進入100級作業區，取樣測可見異物；
3、 可見異物和pH測定合格后灌裝；
4、 將分裝好的曲克蘆丁藥液放于凍干箱內，預凍至-46度，保溫2.5小時后 抽真空加熱升華。用120分鐘使溫度升高至-25度，保溫1820分鐘，用120分鐘 使溫度升高至-10度，保溫120分鐘，用IOO分鐘使溫度升高至O度，并保溫240 分鐘，120分鐘升至14度，保溫120分鐘，120分鐘升至20度，150分鐘升至50
度，并保溫420分鐘；保溫完畢，制品溫度與設置溫度一致時，經測定壓力合格 后，凍干結束；
5、 壓塞出箱，軋蓋，檢驗，包裝即得。
實施例2 曲克蘆丁凍千粉針劑 組成
曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 酒石酸 7g， 注射用水 加至2400ml。 共制成1000瓶 制備方法參照實施例1的方法。
實施例3 曲克蘆丁凍干粉針劑曲克蘆丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 4g，
注射用水 加至2400ml 。 制備方法參照實施例1方法。
實施例4 曲克蘆丁凍干粉針劑 組成 曲克蘆丁 甘露醇 酒石酸 注射用水 共制成1000瓶
制備方法參照實施例1方法。
480g， 120g， 9g，
加至2柳ml。
比較實施例1曲克蘆丁凍干粉針劑 組成
曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 其中采用鹽酸調節pH值至pH5.0-7.0， 注射用水 加至2400ml，
共制成1000瓶。制備方法參照實施例1的方法。
比較實施例2曲克蘆丁凍干粉針劑 組成
曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 其中采用檸檬酸調節pH值至pH5.0-7.0， 注射用水 加至2400ml。 共制成1000瓶。 制備方法參照實施例1的方法。
穩定性實驗結果
由于加速穩定性實驗結果不能完全反映制劑的實際穩定性情況，因此本發明 研究中取實施例樣品和對比實施例樣品進行了長期穩定性研究。
考察條件參照中國藥典2005年版附錄藥物穩定性試驗指導原則，常溫放置， 相對濕度60%士10%。制劑都采用遮光保存(棕色瓶)。
考察項目性狀、pH度、澄明度、無菌、熱原、干燥失重、含量測定、其他 羥乙基蘆丁衍生物。
其他羥乙基蘆丁衍生物和含量測定采用HPLC法測定。
曲克蘆丁含量測定方法照中國藥典二部附錄高效液相色譜法測定。取十八 烷基硅烷鍵合相為填充劑，以0.1%枸櫞酸溶液-乙腈-四氫呋喃(85: 15: 5)為流 動相，檢測波長為254nm，理論塔板數按曲克蘆丁計算應不低于2000，取相當于 曲克蘆丁0.25mg的內容物，精密稱定，加流動相制成lml含曲克蘆丁0.2mg的溶液，精密量取10微升注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，另取曲克蘆丁對照品適
量，精密稱定，加流動相制成lml含曲克蘆丁約0.2mg的溶液，同法測定，按外 標法以峰面積計算，其含量應為標示量的90%-110%。
雜質其他羥乙基蘆丁衍生物測定方法取本品，加流動相稀釋至每lml含曲 克蘆丁0.6mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取適量，加流動相制成每lml含 曲克蘆丁0.12mg的溶液，作為預試溶液，照曲克蘆丁含量測定方法，取預試溶液 IO微升注入高效液相色譜，調節檢測靈敏度，，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的 40%-60%，再取供試品溶液10微升注入高效液相色譜，記錄色譜圖至主成分峰保 留時間的2倍，按面積歸一化法計算，樣品溶液的色譜圖中其他物質雜質峰面積 之和不得大于總峰面積的20%。
實驗結果表明放置過程中本發明制劑和比較實施例制劑的性狀、澄明度、pH 值、無菌、熱原、干燥失重變化均不明顯，符合注射凍干粉針劑劑的質量要求， 而比較實施例測定的其他羥乙基蘆丁衍生物和含量變化隨時間變化明顯，本發明 制劑測定的其他羥乙基蘆丁衍生物和曲克蘆丁含量比較穩定，具體測定得到的其 他羥乙基蘆丁衍生物和曲克蘆丁含量測定結果見下表。
長期穩定性實驗曲克盧丁含量測定結果(％)
0月6月12月18月24月30月
本發明實施例199.9跳099.998.596.794.2
本發明實施例2100.1100.099.998.897.094.7
本發明實施例399.999.899.898.096.293.9
本發明實施例4100.2100.1100.098.196.093.6
對比實施例1100.399.797.993.289.685.0
對比實施例2100.199.597.892.989.285.9
11長期穩定性實驗其他羥乙基蘆丁衍生物測定結果(％)
o月6月12月18月24月30月
本發明實施例19.869.929.9510.2111.5313.10
本發明實施例29.8310.0410.0810.7811.9813.66
本發明實施例39.9210.2310.5611.3111.8513.91
本發明實施例49.9010.1910.4011.1411.9113.85
對比實施例19.8812.1916.3217.6322.1526.08
對比實施例29.9212.5516.9618.0522.3626.49
長期穩定性結果結果表明本發明制劑的穩定性顯著提高，在放置30個月后 本發明制劑的曲克蘆丁含量和其他羥乙基蘆丁衍生物變化相對比較小，而對比實 施例制劑在長期穩定性實驗18個月后其他羥乙基蘆丁衍生物和曲克盧丁含量都接 近質量標準的底限，對比實施例制劑24個月的測定其他羥乙基盧丁衍生物含量和 曲克蘆丁含量都不符合質量要求(其他羥乙基蘆丁衍生物含量大于20%，曲克蘆 丁含量小于90%),由此可見本發明制劑顯著提高了曲克蘆丁凍干制劑的穩定性， 從而延長了曲克蘆丁凍干制劑的儲存時間，更有利于臨床使用和儲藏。
1權利要求
1、一種曲克蘆丁凍干粉針制劑，其特征在于由下列組分制成曲克蘆丁 480g，甘露醇120g，酒石酸4-9g，注射用水 加至2400ml。
2、 根據權利要求l的曲克蘆丁凍干粉針制劑，其特征在于由下列組分制成曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 酒石酸 6-7 g，注射用水 加至2400ml。
3、 根據權利要求1或2的曲克蘆丁凍干粉針制劑的制備方法，其特征為以下歩驟1) 按組分量計稱取原輔料投料量，先加70%注射用水，加曲克蘆丁溶解后 再加甘露醇，攪拌溶解，再加入酒石酸，攪拌均勻，測定pH值合格后加注射用水 至全量，加入活性炭，攪拌15分鐘；2) 將配置的藥液經鈦合金濾棒后，用0.22微米微孔濾膜除菌過濾，通過管 道密閉進入100級作業區，取樣測可見異物；3) 可見異物和pH測定合格后灌裝；4) 將分裝好的曲克蘆丁藥液放于凍干箱內，預凍至-46度，保溫2.5小時后 抽真空加熱升華。用120分鐘使溫度升高至-25度，保溫1820分鐘，用120分鐘 使溫度升高至-10度，保溫120分鐘，用IOO分鐘使溫度升高至O度，并保溫240 分鐘，120分鐘升至14度，保溫120分鐘，120分鐘升至20度，150分鐘升至50度，并保溫420分鐘；保溫完畢，制品溫度與設置溫度一致時，經測定壓力合格 后，凍干結束；5)壓塞出箱，軋蓋，檢驗，包裝即得。
全文摘要
本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種穩定的曲克蘆丁凍干粉針劑，其特征在于凍干粉針劑由下列組分制成曲克蘆丁480g、甘露醇120g、酒石酸4-9g、注射用水加至2400ml。本發明制備得到的凍干粉針劑具有更好的穩定性。
文檔編號A61K9/19GK101536988SQ20091013665
公開日2009年9月23日 申請日期2009年5月12日 優先權日2009年5月12日
發明者王保明 申請人:王保明