專利名稱：一種環孢素a膠束滴眼液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新型的環孢素A滴眼液，特別涉及到一種環孢素A膠束滴眼液及其制備方法。
背景技術：
環孢素A(CyclosporinA, CsA)是第三代免疫抑制劑，已廣泛的應用于眼科臨床，其全身或局部用藥治療干眼癥、結膜炎、葡萄膜炎、增殖性玻璃體病變和降低角膜移植術后免疫排斥反應的療效已得到公認。但是，CsA全身用藥受血-眼屏障因素影響，眼部利用度低，而且可能引起腎臟毒性損害、中樞神經毒性、肝毒性及高血壓等并發癥，其應用受到很大限制，采用滴眼液等局部給藥方式可以避免上述的毒副作用。CsA藥物分子量大，疏水性強，水中幾乎不溶，目前CsA眼科局部給藥主要使用的是油劑滴眼液。CsA油劑滴眼液對眼部具有刺激性，患者順應性差，且眼內通透性差，已有常規制劑需要較高濃度(通常為1%質量濃度)才能達到有效治療濃度，在安全性和經濟性上都不十分理想。因此，很有必要進一步探索既安全，經濟又有效的眼部CsA用藥途徑，提高臨床使用CsA的順應性，安全性，有效性。

發明內容
本發明的目的是提供一種環孢素A膠束滴眼液，減少給藥刺激性，降低給藥濃度，提高藥物吸收，以彌補現有環孢素A滴眼液的不足。本發明技術構思將環孢素A制備為水溶性滴眼液則能減少給藥刺激性，但如何改善環孢素A的水溶性，又能保證其穩定性，是該制劑問題的難點。兩親嵌段共聚物在溶液中能自組裝形成一種核-殼結構的超分子有序聚集體——膠束。研究發現，這種特殊結構使得膠束能夠在水溶 液中良好分散，疏水端內核提供了疏水微環境，可增溶難溶化合物。為此，篩選出一種合適的兩親嵌段共聚物作為載藥輔料，包合環孢素A制備成膠束，不但能解決環孢素A的水溶性問題，同時若能再將膠束粒徑降低到一定程度(I(TlOOOnm)，還能進一步改變藥物的角膜吸收特性，降低給藥濃度，提高藥物安全性，有效性。本發明的技術方案包括環孢素A為主藥以及防腐劑、等滲調節劑，其特征在于還包括聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物為藥物輔料，且環孢素A主藥和聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇嵌段共聚物藥物輔料質量比在1:6 1:30之間。上述聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物中聚乙烯己內酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇三者的質量比為60:30:10，共聚物總分子量50000 150000，臨界膠束濃度為 5. (Tl5mg/L。本發明的滴眼液的制備方法如下將環孢素A和聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇溶解到有機溶劑中，通過40°C水浴旋轉真空蒸發有機溶劑在容器內部均勻成膜，再加入適量的蒸餾水以充分洗膜，水浴超聲得膠束溶液，過濾冷凍干燥后得環孢素A膠束的干粉制劑，再分散溶解于無菌緩沖液中，使得環孢素A最終質量百分濃度為O. 05%，并加入防腐劑、PH調節劑，等滲調節劑之后無菌過濾分裝即可。其中防腐劑、pH調節劑，等滲調節劑可以按照已有技術添加。上述環孢素A膠束滴眼液的制備方法，制得的環孢素A膠束粒徑范圍在5(Tl30nm之間。上述環孢素A膠束滴眼液的制備方法，使用的有機溶劑為無水乙醇或二氯甲烷其中的一種。上述環孢素A膠束滴眼液的制備方法，使用的緩沖液為常用磷酸鹽緩沖液或硼酸鹽緩沖液，pH值調節為7.3。本發明制備的環孢素A膠束滴眼液，使得環孢素A在水溶液中有良好的溶解性，且膠束粒徑小，分布范圍均一，藥物穩定性良好。該環孢素A滴眼液不但降低給藥刺激性、還提高角膜對藥物的吸收、降低了給藥濃度、延長藥物作用時間、減少給藥次數、提高患者的順從性，還具有很好的經濟性。實施例1將5mg環孢素A和150mg聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(分子量50000)置于IOOmL圓底燒瓶中，加入IOmL無水乙醇，充分溶解后，40°C水浴旋轉真空蒸發無水乙醇，得到藥物和共聚物的均勻分散薄膜，然后加入蒸餾水，充分洗膜，300w功率水浴超聲lOmin，得膠束溶液。將膠束溶液過O. 22 μ m微孔濾膜后，冷凍干燥得膠束粉末。然后用IOmL硼酸鹽緩沖液分散溶解膠束粉末，加入防腐劑苯扎氯銨、等滲調節劑氯化鈉，pH調節為7. 3，無菌過濾分裝即可。激光粒度儀測得環孢素A膠束平均粒徑為73nm，分散指數PDI=O. 067,分散均一性良好。將該環孢素A膠束滴眼劑在室溫條件下保存28天，穩定性沒有明顯改變。實施例2將IOmg環孢素A和200mg聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(分子量100000)置于IOOmL圓底燒瓶中，加入IOmL 二氯甲烷，充分溶解后，40°C水浴旋轉真空蒸發二氯甲烷，得到藥物和共聚物的均勻分散薄膜，然后加入蒸餾水，充分洗膜，300w功率水浴超聲lOmin，得膠束溶液。將膠束溶液過O. 22 μ m微孔濾膜后，冷凍干燥得膠束粉末。然后用20mL磷酸鹽緩沖液分散溶解膠束粉末，加入防腐劑苯扎氯銨、等滲調節劑氯化鈉，pH調節為7. 3，無菌過濾分裝即可。激光粒度儀測得環孢素A膠束平均粒徑為86nm，分散指數PDI=O. 200,分散均一性良好。將該環孢素A膠束滴眼劑在室溫條件下保存28天，穩定性沒有明顯改變。實施例3將25mg環孢素A和300mg聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(分子量150000)置于500mL圓底燒瓶中，加入30mL 二氯甲烷，充分溶解后，40°C水浴旋轉真空蒸發二氯甲烷，得到藥物和共聚物 的均勻分散薄膜，然后加入蒸餾水，充分洗膜，300w功率水浴超聲lOmin，得膠束溶液。將膠束溶液過O. 22 μ m微孔濾膜后，冷凍干燥得膠束粉末。再用50mL磷酸鹽緩沖液分散溶解膠束粉末，加入防腐劑苯扎氯銨、等滲調節劑氯化鈉，pH調節為7. 3，無菌過濾分裝即可。激光粒度儀測得環孢素A膠束平均粒徑為llOnm，分散指數PDI=O. 162，分散均一性良好。將該環孢素A膠束滴眼劑在室溫條件下保存28天，穩定性沒有明顯改變。
實驗例I本發明的O. 05%環孢素A膠束滴眼劑與已有的1%環孢素A油劑滴眼劑藥物刺激性對照試驗實驗藥物0. 05%環孢素A膠束滴眼劑(實施例1制備)，1%環孢素A油劑滴眼劑實驗動物新西蘭大白兔12只，狀態良好，雌雄不限，體重2_3kg實驗方法將實驗兔隨機分為兩組，每組6只，分別用O. 05%環孢素A膠束滴眼劑和1%環孢素A油劑滴眼劑滴眼，每眼50 μ L給藥，共給藥13次，給藥間隔30分鐘。最后一次給藥后lh，6h，12h，24h裂隙燈下觀察眼部刺激性，根據眼部刺激性常用評分標準打分(表1，分值越高刺激性越大)。實驗表明，1%環孢素A油劑滴眼劑對實驗動物眼刺激性很大，尤其結膜紅腫，充血，而本發明制備的O. 05%環孢素A膠束滴眼劑產生的刺激性明顯降低。表1.眼部刺激性評分總分
權利要求
1.一種環孢素A膠束滴眼液，包括環孢素A為主藥以及防腐劑、等滲調節劑，其特征在于還包括聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物為藥物輔料，且環孢素A主藥和聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物藥物輔料質量比在1:6 1:30之間。
2.如權利要求1中所述的環孢素A膠束滴眼液，其特征在于上述聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物中聚乙烯己內酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇三者的質量比為60:30:10，共聚物總分子量50000 150000。
3.權利要求1中所述的環孢素A膠束滴眼液的制備方法，其特征在于先將主藥和藥物輔料溶解在有機溶劑中，通過40°C水浴旋轉真空蒸發有機溶劑在容器內部均勻成膜，再加入蒸餾水以充分洗膜，水浴超聲得膠束溶液，過濾冷凍干燥后得環孢素A膠束的干粉制劑，再分散溶解于無菌緩沖液中，使得環孢素A最終質量百分濃度為O. 05%，最后加入防腐劑、PH調節劑，等滲調節劑之后無菌過濾分裝即可。
4.如權利要求3中所述的環孢素A膠束滴眼液的制備方法，其特征在于制得的環孢素A膠束的粒徑范圍在5(Tl30nm之間。
5.如權利要求3中所述的環孢素A膠束滴眼液的制備方法，其特征是上述有機溶劑為無水乙醇或二氯甲烷其中的一種。
6.如權利要求3中所述的環孢素A膠束滴眼液的制備方法，其特征在于上述緩沖液為常用磷酸鹽緩沖液或硼酸鹽緩沖液，PH值調節為7. 3。
全文摘要
本發明涉及一種環孢素A膠束滴眼液及其制備方法，包括環孢素A為主藥以及防腐劑、等滲調節劑，其特征在于還包括聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物為藥物輔料，通過旋轉蒸發溶劑成膜法制備環孢素A膠束，過濾冷凍干燥得環孢素A膠束粉末，將粉末分散溶解到緩沖液中制得環孢素A膠束滴眼液。本發明制備的環孢素A膠束滴眼液，使得環孢素A在水溶液中有良好的溶解性，且膠束粒徑小，分布范圍均一，藥物穩定性良好。該環孢素A滴眼液不但降低給藥刺激性、還提高角膜對藥物的吸收、降低了給藥濃度、延長藥物作用時間、減少給藥次數、提高患者的順從性，還具有很好的經濟性。
文檔編號A61P27/02GK103054796SQ20121052961
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月11日 優先權日2012年12月11日
發明者姜皓然, 史偉云, 吳祥根 申請人:山東省眼科研究所