專利名稱：作為多巴胺－d的制作方法
技術領域：
本發明涉及雜環化合物及其用途。所說的化合物具有有價值的治療性質，并可被用于治療響應多巴胺D3受體配位體的病癥。
背景技術：
所討論的并具有生理活性的這類化合物已被公開。US-A-4404382描述了具有抗變應性活性的相應咪唑化合物。
US-A-3362956類似地描述了此類咪唑化合物。后者具有抗腎上腺素作用和抗驚厥活性。
DE-A-2258033描述了具有中樞抑制活性的吡唑化合物。
DE-A-2717415描述了可被用于治療過敏癥的呋喃，噻吩，唑化合物。
神經無特別通過G蛋白質-偶合的受體獲得其信息。有大量的物質通過這些受體發揮其作用。它們中的一個是多巴胺。
已有多巴胺存在和其作為神經遞質的生理功能的確鑿證據。響應多巴胺的細胞被包括在精神分裂癥和帕金林病的病因學中。這些和其它病癥用與多巴胺受體互相作用的藥物治療。
1990年，兩個亞類的多巴胺受體已被清楚地從藥理上確定，即D1和D2受體。
Sokoloff等人，在自然雜志(Nature)1990，347164-151，發現了第三個亞類，即D3受體。它們主要在肢系統中表達。D3受體在大約一半的氨基酸殘基在結構上與D1和D2受體不同。
神經抑制藥的作用一般被歸因于其對D2受體的親合性。最近的受體-連接研究已確證了這一點。這顯示出大多數多巴胺拮抗劑，如神經抑制藥，對D2受體具有高親合性，但對D3受體只有低親合性。
上述現有技術化合物是這類D2受體激動劑和拮抗劑。
現已驚奇地發現，根據本發明的化合物對多巴胺D3受體具有高親合性，對D2受體只有低親合性。因此它們是選擇性的D3配位體。

發明內容
因此，本發明涉及式I化合物和其與生理耐受酸所成的鹽的用途Het-A-B-Ar(I)其中A是直鏈或支鏈C1-C18亞烷基，它可包含至少一個選自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO和雙鍵或叁鍵的基團B是下式基團 或 Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四個取代基，這些取代基各自獨立地選自OR4，C1-C8基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，鹵素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，SO3R4，NR4R5，SO2NR4R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-員碳環族芳香環或非芳香環，和具有1至3個選自O，S和N的雜原子的5-或6-員雜環族芳香或非芳香環，其中這些環可以未取代或被C1-C8烷基，Hal，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且其中Ar也可以與上面定義的碳環或雜環稠合。
Het是選自如下的基團
其中R1，R2和R3互相獨立地為H，鹵素，OR5，NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或鹵素取代的C1-C8烷基，R4是H，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或鹵素取代的C1-C8烷基；R5具有對R4指明的意義，或為COR4或CO2R4；R8具有對R5指明的意義，用于生產治療響應多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑的病癥的藥物組合物。
根據本發明的化合物是區域選擇地干擾肢系統的選擇性多巴胺D3受體的配位體。因為其對D2受體的低親合性，所以它們與作為D2拮抗劑的經典神經抑制藥具有更少的副作用。因此該化合物可被用于治療響應多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑的病癥，例如治療中樞神經系統的病癥，尤其是精神分裂，抑郁，神經機能病和精神病。它們可額外地用于治療睡眠失調和惡心并用于抗組胺。
為本發明的目的，下列術語具有如下指明的意義烷基(也包括在基團如烷氧基，烷基氨基等中的那些)意指具有1至8個碳原子、優選地1至6個碳原子、尤其是1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基也可以含有互相獨立地選自OH和OC1-C8烷基的一個或多個取代基。
烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，等等。
亞烷基代表具有優選2至10個碳原子、特別優選3至8個碳原子、尤其是3至6個碳原子的直鏈或支鏈基團。
亞烷基可含有至少一個上述基團。這可以-正如提到的雙鍵或叁鍵-被安排在亞烷基鏈的任何位置或在鏈的終端，使其將鏈與雜環基相連。后者是優選的。當亞烷基包含雙鍵或叁鍵時，在鏈中具有至少三個碳原子。
鹵素是F，Cl，Br，I，尤其是Cl，Br，I。
基團Ar可具有一，二，三或四個取代基。取代基可在苯環的任何位置。然而，優選地，至少一個在間位。
優選地，它們互相獨立地選自H，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，CHF2，CF3，CN，鹵素，SO2OR4和CO2R4。
Ar優選地具有至少一個取代基，尤其是 其中D1，D2和D3互相獨立地為CH或N，而X和Y具有前面或下面指明的意義。
D1，D2和D3優選地為CH，或D1為N而D2和D3為CH。當基團Ar的一個取代基是5-或6-員雜環時，其例子有吡咯烷，哌啶，嗎啉，哌嗪，吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩，噻唑，咪唑，噁唑，異噁唑，吡唑或噻二唑殘基。
當基團Ar的一個取代基是碳環基時，它特別是苯基，環戊基或環己基。
當基團Ar的一個取代基是C1-C8烷基時，支鏈基團、尤其是異丙基或叔丁基是優選的。
當Ar與碳環或雜環稠合時，Ar尤其是萘，二-或四氫萘，喹啉，二-或四氫喹啉，吲哚，二氫吲哚，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并噻二唑，苯并吡咯或苯并三唑殘基。
優選的方案包含這樣的式I化合物，其中A為包含氧或硫原子或基團CONR4、尤其是O或S的C1-C8亞烷基。
另一優選的方案包含這樣的式I化合物，其中Het是如下通式
另一優選的方案包含其中Het是下列通式的式I化合物 另一優選的方案包含其中Het是如下通式的式I化合物 其中，R1，R2，R3和R8總是具有前面指明的意義。
R1，R2和R3優選地相互獨立地為H，NR4R5，OR5，C1-C8烷基，CO2R4，CF3或鹵素。
Het其優選地具有一或兩個、尤其是一個取代基。
當Het為吡啶殘基時，R1，R2和R3優選地獨立地選自H，鹵素，OR5，NR4R5，CF3，CO2R4和C1-C8烷基。
當Het是噻吩殘基時，R1和R2優選地獨立地選自鹵素和C1-C8烷基。
當Het是嘌呤殘基時，A優選地為S-C4-C7烷基。
在另一方案中，A是可包含S，O或CONR4的C3-C6亞烷基。
X優選地為H，CF3，CN，鹵素，NO2，CHF2，C1-C8烷基、尤其是C2-C4烷基，SO2R4或CO2R4，特別是H「CF3，鹵素，CHF2，C1-C8烷基或CN。X特別優選地是CF3，CHF2或C2-C4烷基。
Y優選地為C1-C8烷基，尤其是C2-C4烷基，或氫。
一個特別優選的方案包含式Ia化合物 而且特別是式Ib化合物 其中A，Het，X和Y具有前面指明的意義。在式Ia和Ib中，尤其是X為CF3而Y為H，或X和Y都為C1-C8烷基。
本發明也包括式I化合物與生理上耐受的酸的酸加成鹽。合適的生理上耐受的有機和無機酸的例子有鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，草酸，馬來酸，富馬酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可被使用的酸描述于藥劑研究進展，卷10，224頁往后，Birkhauser出版社、巴塞爾和斯圖加特，1966中。
式I化合物可具有一個或多個不對稱中心。因而本發明不僅包括外消體，而且也包括相關的對映異構體的非對映異構體。本發明在各種情況下也包括互變異構形式。
那些新的式I化合物可以與開始提出的現有技術相似的方法，用熟練的技術人員熟悉的方法制備。
為了治療上述病癥，根據本發明的化合物以常規方式口服或非腸胃(皮下，靜脈內，肌內，腹膜內)給藥。給藥也可用煙霧或噴霧通過鼻咽道進行。
劑量取決于患者的年齡，狀況和體重以及給藥的方式。作為規律，活性物質的日劑量為約每位患者每天口服給藥約10至1000mg，每位患者每天非腸胃給藥約1至500mg。
本發明也涉及含有根據本發明的化合物的藥物組合物。這些組合物為常規固體或液體藥物給藥形式，例如片劑，包膜片劑，膠囊，粉劑，丸劑，糖衣片劑，栓劑，溶液或噴霧劑。活性物質在這些情況下可被與常規藥用佐劑如片劑粘合劑，填料，防腐劑，塑化劑，濕潤劑，分散劑，乳化劑，溶劑，緩釋劑，抗氧化劑和/或推進氣體(見H.Sucker et al.，藥劑工藝(Pharmazeutische Technologie)，Thieml出版社，斯圖加特，1978)。以此方式獲得的給藥形式正常地地含有1至99％重的活性物質。
具體實施例方式
下列實施例用于解釋本發明，但不限制它。
實施例12-〔3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙硫基〕吡啶 a)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪30g(0.13mol)三氟甲基苯基哌嗪，23g(0.146mol)1-溴-3-氟丙烷和15g(0.148mol)三乙胺在200ml THF中回流4小時。冷卻后抽濾并濃縮。粘性的剩余物被溶于乙酸乙酯中，用水洗，MgSO4干燥然后濃縮。產生的殘余物包含39g黃色油狀產物(定量)b)2-〔3-(4-{三氟甲基苯基}哌嗪基)丙硫基〕吡啶1.11g(10mmol)2-巰基吡啶，3.1g(10.1mmol)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和1.5g(15mmol)三乙胺在5ml DMF中于100℃攪拌1小時。然后將混合物倒入5％鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。水相用氫氧化鈉調成堿性，再用乙酸乙酯萃取，有機相用MgSO4干燥并濃縮。剩余物通過色譜(流動相CH2Cl2/CH3OH＝98/2)純化。得到2.5g產物黃色油狀物(＝65％產率)。
H-NMR[δ，ppm]1.95(2H)；2.55(2H)；2.62(4H)；3.23(6H)；6.95(1H)；7.05(3H)；7.17(1H)；7.36(1H)；7.48(1H)；8.42(1H)實施例22-〔5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巰基〕吡啶 a)2-(5-氯戊基巰基)吡啶2.78(25mmol)2-巰基吡啶，4.64g(25mmol)1-溴-5-氯戊烷和2.58g(25.5mmol)三乙胺在100ml THF中回流4小時。冷卻后抽濾，濃縮并用色譜(流動相環己烷/乙酸乙酯＝92/8)純化剩余物。得到4g產物(＝74％產率)。
b)2-〔5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巰基〕吡啶2.37g(11mol)2-(5-氯戊基巰基)吡啶，2.78g(12mmol)間三氟甲基苯基哌嗪和1.22g(12.1mmol)三乙胺在5ml DMF中、在90℃攪拌5小時。然后將混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取三次，接著用MgSO4干燥并濃縮。剩余物與甲基叔丁基醚混合并抽濾，母液被濃縮。色譜(流動相CH2Cl2/CH3OH＝96/4)純化產生3.0g油狀產物(＝67％產率)。
H＝NMR[δ；ppm]1.5(4H)；1.75(2H)；2.4(2H)；2.6(4H)；3.2(2H)；3.25(4H)；7.0(1H)；7.1(3H)；7.2(1H)；7.35(1H)；7.45(1H)；8.4(1H)實施例33-〔3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基氨基羰基〕噻吩
0.76g(5.9mmol)3-噻吩羧酸，1.0g(6.2mmol)羰基二咪唑和1刮勺尖CH2Cl2中的二甲基氨基吡啶的混合物在室溫攪拌1/2小時。將1.9g(5.9mmol)N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(3-氨基丙基)哌嗪被滴加到此混合物中，將其在室溫再攪拌過夜。水處理后接著SiO2層析(流動相CH2Cl2/CH3OH＝10∶1)。產生的油狀物被溶于少量CH3OH中。加入0.64g(5.5mmol)在CH2Cl2中的富馬酸，產生1.3g白色固體產物。熔點124-125℃。
實施例42-〔2-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)乙基氨基羰基〕吡啶 在0℃，將0.74ml甲酸氯代乙基酯滴加到0.95g 2-吡啶羧酸和1.1ml NEt3的CH2Cl2溶液中。室溫攪拌15分鐘后，混合物再冷卻并滴加2g N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-氨基乙基)哌嗪。混合物然后在室溫攪拌3小時，用H2O，NH4Cl溶液，NaOH和H2O洗滌，MgSO4干燥并濃縮。從乙酸乙酯/庚烷重結晶產生1.9g產物。熔點108-110℃。
實施例52-〔3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基氨基羰基甲基〕吡啶 2.87g N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(3-氨基丙基)哌嗪在冷卻下被滴加到2.34g 2-吡啶乙酸N-羥基丁二酰亞胺酸的CH2Cl2溶液中。混合物在室溫攪拌過夜，隨后用NaHCO3溶液和水洗滌。有機相被分出，并用MgSO4干燥，蒸除溶劑。少量CH3OH被加入剩余物中，然后滴加乙醚中的HCl。得到2.0g白色固體產物。熔點178-179℃。
下列化合物以類似方法合成








藥物劑型實施例A)片劑下列組合物的片劑以常規方法在壓片機上壓制40mg 實施例1的物質120mg 玉米淀粉13.5mg明膠45mg 乳糖2.25mgAerosil(以亞顯微細分散態的化學純二氧化硅)6.75mg馬鈴薯淀粉(為6％的膏)B)糖衣片劑20mg 實施例4的物質60mg 片芯組合物70mg 糖衣組合物片芯組合物包含9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯基酯60∶40共聚物。糖衣組合物包含5份蔗糖，2份淀粉，2份碳酸鈣和1份滑石。以此方式生產的糖衣片劑隨后配上腸衣。
生物學研究受體-結合研究從國際生物制劑保藏機構(Res.Biochemicals Internat.OneStrathmore Rd.Natick，MA01760-2148USA)得到的、經克隆的表達人D3受體的CCL1.3小鼠成纖維細胞被用于結合研究。
細胞制備D3-表達細胞在含10％胎牛血清100U/ml青霉素和0.2％鏈霉素(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD，USA)的RPMI-1640(GIBCO No.041-3240ON)中生長。48小時后，細胞用PBS洗滌，并與含0.05％胰蛋白酶的PBS一起保溫5分鐘，然后進行與培養基的中和作用，通過在300xg下離心，以收集細胞，為了裂解細胞，先簡單地用裂解緩沖液(5mM Tris-HCl、pH7.4、含10％甘油)洗滌沉淀物，然后于4℃下、在濃度為107細胞/ml的裂解緩沖液中保溫30分鐘。以200xg離心細胞10分鐘，將沉淀物貯存于液氮中。
結合試驗為了進行D3受體-結合試驗，將膜懸浮于保溫緩沖液(50mMTris-HCl、pH7.4，含120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2、10μm羥基喹啉，0.1％抗壞血酸和0.1％BSA)中，而濃度約為106細胞/250μl試驗混合物，于30℃、存在和不存在試驗物質的情況下，與0.1nM125I-止嘔靈一起保溫，使用10-6M螺旋哌丁苯測定非特異性結合。
60分鐘后，通過用Skatron細胞收集器(Skatron、Lier、Norway)上的GF/B玻璃纖維濾器(Whatman、England)過濾，以分離游離和結合的放射性配體，用冰冷的TriS-HCl緩沖液，pH7.4洗滌濾器，使用Packard 2200 CA液體閃爍計數儀定量測定濾器上收集到的放射性。
通過使用LIGAND程序的非線性回歸分析測定Ki值。在此試驗中，根據本發明的化合物對D3受體顯示出很高的親和力，對D2受體顯示出良好的選擇性。
權利要求
1.式I化合物和其與生理耐受酸所成鹽Het-A-B-Ar (I)其中A是直鏈或支鏈C3-C8亞烷基，它可包含至少一個選自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO和雙鍵或叁鍵的基團B是下式的基團 或 Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四個取代基，這些取代基各自獨立地選自OR4，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，鹵素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，SO3R4，NR4R5，SO2NR4R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-員碳環族芳香環或非芳香環，和具有1至3個選自O，S和N的雜原子的5-或6-員雜環族芳香或非芳香環，其中環可以未取代或被C1-C8烷基，Hal，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且Ar也可以與上面定義的類型的碳環或雜環稠合，Het是選自如下的基團 其中R1，R2和R3互相獨立地為H，鹵素，OR5，NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或鹵素取代的C1-C8烷基，R4是H，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或鹵素取代的C1-C8烷基；R5具有對R4指明的意義，或為COR4或CO2R4；R8具有對R5指明的意義。
2.如權利要求1中的式I化合物其中Het是如下通式的基團
3.如權利要求2中的式I化合物其中Het是如下通式的基團
4.如權利要求2中的式I化合物其中Het是如下通式的基團
5.如前面任一權利要求中式I的化合物，其中A是可包含O，S或CONR4的C1-C8亞烷基，Ar是苯基或吡啶基，它可具有一個或兩個互相獨立地選自H，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，CHF2，CF3，CN，鹵素，SO2OR4和CO2R4的取代基，其中R4具有權利要求1中指明的意義。
6.如權利要求5中的式I化合物，其中A是可含有S，O或CONR4的C3-C6亞烷基，Ar可具有一個或兩個互相獨立地選自H，CF3，鹵素，C1-C8烷基，OC1-C8烷基和CN的取代基B是
7.如權利要求6中的式I化合物，其中R1，R2和R3各自互相獨立地為H，NR4R5，OR5，C1-C8烷基，CO2R4，CF3或鹵素，R4是H或C1-C8烷基，R5是H，C1-C8烷基或CO-C1-C8烷基，而R8是H或C1-C8烷基。
8.如前面任一權利要求中式I化合物的用途，其中A是可含有S，O或CONH的C3-C6亞烷基，B是 而基團Ar的取代基相互獨立地選自H，CHF2，C1-C4烷基或CF3。
9.如權利要求中所述的化合物，它是式Ia化合物 其中Het和A具有在權利要求1中所述的意義，而X和Y有如對基團Ar的取代基的定義。
10.如權利要求9中的式Ib化合物 其中Het，A，X和Y具有權利要求9中所述的意義。
11.如權利要求9或10中的化合物，其中Y是H或C1-C4烷基，而X是CF3，CHF2，CN，C1-C4烷基。
12.如權利要求1至11任一項定義的化合物用于制備治療響應多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑的病癥的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及下式的雜環化合物Het－A－B－Ar其中Het，A，B和Ar具有如說明書中所述的意義。根據本發明的化合物對多巴胺D
文檔編號A61P25/24GK1534023SQ20031011311
公開日2004年10月6日 申請日期1995年7月14日 優先權日1994年7月15日
發明者比特·海倫達爾, 安妮葛瑞特·蘭斯基, 比阿特麗斯·倫頓巴赫-默勒, 艾爾弗雷德·巴赫, 莉蓮·亞格, 哈斯-喬根·德西多夫, 卡斯登·威奇, 威奇, 麗斯 倫頓巴赫-默勒, 亞格, 歉 さ攣鞫嚳, 比特 海倫達爾, 瑞特 蘭斯基, 雷德 巴赫 申請人:艾伯特有限及兩合公司