專利名稱：用活性物質(zhì)氟吡氨酯制備作矯正肌緊張之用的制劑的方法及氟吡氨酯的使用的制作方法
具備藥物活性的成分氟吡氨酯(化學(xué)命名2-氨基-3-乙酯基氨基-6-(4-氟芐氨基)-吡啶)是一種鎮(zhèn)痛藥。這種化合物及其生理可接受鹽的制備方法見德國專利1795858和德國專利3133519。
迄今已發(fā)現(xiàn)氟吡氨酯亦具備松馳骨骼肌的作用，并很適于矯正在肌緊張或肌緊張繼發(fā)癥基礎(chǔ)上的臨床表象、臨床癥狀與紊亂。
本發(fā)明是關(guān)于矯正在肌緊張或肌緊張繼發(fā)癥基礎(chǔ)上出現(xiàn)的紊亂和/或臨床癥狀所用的藥劑。
因此，舉例來說，氟吡氨酯在連續(xù)測量大鼠后肢的屈肌與伸肌的阻力時表現(xiàn)出了除已知的鎮(zhèn)痛作用之外的、良好的松弛骨骼肌的作用。
實(shí)驗(yàn)方法160g到200g的雌性SIV-50大鼠作為實(shí)驗(yàn)動物。動物處在20℃到24℃室溫和60%到70%的相對濕度下，明暗時間為12到12小時。食物(AtrominR、成熟黑麥)和水任意取用。
氟吡氨酯以其順丁烯二酸鹽的形式投用。
肌肉松弛作用通過對大鼠后肢屈肌和伸肌阻力的連續(xù)測量來量度。為此目的，大鼠右后肢上的爪被一電動伺服馬達(dá)以30秒的時間間隔抬起和放下。大鼠的屈肌和伸肌被鼠爪的脈沖式運(yùn)動所激起的反射反應(yīng)傳遞到一個力傳感器上，并由計(jì)算機(jī)(IBM/PC)測定。與此即時測定平行，數(shù)據(jù)在一普通繪圖儀上繪出并同時記錄在磁帶上。實(shí)驗(yàn)開始之前實(shí)驗(yàn)儀器上使用50g的定標(biāo)重量對力傳感器進(jìn)行定標(biāo)。將動物安放在實(shí)驗(yàn)裝置上并使它對那里有30分鐘的適應(yīng)時間。在測量了大鼠屈肌和伸肌的初始阻力(對照值)之后，氟吡氨酯順丁烯二酸鹽經(jīng)腹膜內(nèi)施用，此化合物對屈肌和伸肌的影響在90分鐘里即時記錄、存儲和測定，每10分鐘計(jì)算一次平均值。
各組實(shí)驗(yàn)動物的平均值之間的顯著性差異用Student的T-檢驗(yàn)來檢查。
在氟吡氨酯在鎮(zhèn)痛劑量范圍內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)給藥以后見到肌肉松弛效應(yīng)，在研究所用劑量范圍內(nèi)經(jīng)氟吡氨酯處理的動物中未觀察到中樞性影響如共濟(jì)失調(diào)或自發(fā)運(yùn)動的抑制。
例如在如上所述的實(shí)驗(yàn)方法中在劑量為1mg/體重/千克鼠時，清醒大鼠的藥物誘發(fā)的骨骼肌系統(tǒng)的強(qiáng)直被減少了50%。
在如上所述的動物實(shí)驗(yàn)中的最小生效劑量為，例如1mg/kg 口服0.1mg/kg 腹膜內(nèi)給藥通常的有效劑量范圍(動物實(shí)驗(yàn)如上)舉例來說可認(rèn)為是這樣1-100mg/kg口服，特別是10-40mg/kg0.1-30mg/kg腹膜內(nèi)給藥，特別是1-20mg/kg氟吡氨酯在與其他用于同一目的的活性物質(zhì)相比較時特別表現(xiàn)出下列不同點(diǎn)氟吡氨酯不導(dǎo)致成癮并有突出的鎮(zhèn)痛作用。
氟吡氨酯的肌肉松弛作用也使得利血平誘導(dǎo)的強(qiáng)直減弱，與用其他抗帕金森氏癥劑時誘導(dǎo)的一樣。
氟吡氨酯與其他抗帕金森氏癥劑以這種方式聯(lián)合使用導(dǎo)致了超加性的、增強(qiáng)的骨骼肌松弛效應(yīng)。因此，舉例來說，氟吡氨酯也減弱骨骼肌緊張性提高時的骨骼肌緊張性失調(diào)，如帕金森氏病。
為此目的所用的有效劑量即上文已經(jīng)給出的。
氟吡氨酯單獨(dú)使用或與其們已知的抗帕金森氏癥劑如(一)-deprenyl、雙環(huán)哌丙醇和左旋多巴聯(lián)合使用時，對利血平誘發(fā)的強(qiáng)直的作用在下表列出強(qiáng)直的降低物質(zhì)劑量＊屈肌伸肌mg/kgi.p. %效應(yīng) %效應(yīng)氟吡氨酯 5 53 56(-)-Deprenyl 1 18 14氟吡氨酯 5+ + 96 93(-)-Deprenyl 1雙環(huán)哌丙醇 0.1 12 16氟吡氨酯 5+ + 89 96雙環(huán)哌丙醇 0.1左旋多巴 5 17 11氟吡氨酯 5+ + 93 88左旋多巴 5＊i.p＝腹膜內(nèi)此強(qiáng)直性的降低是通過業(yè)已描述過的對大鼠后肢屈肌和伸肌阻力的連續(xù)測量而測定的。在強(qiáng)直性降低的測定中的唯一不同之處在于動物在實(shí)驗(yàn)開始的16小時前經(jīng)腹膜內(nèi)接受了劑量為2.5mg/kg鼠的利血平。利血平導(dǎo)致強(qiáng)直。氟吡氨酯、各種抗帕金森氏癥劑及后者與氟吡氨酯聯(lián)合使用造成的強(qiáng)直的降低或消失便按所說明的那樣測定。
氟吡氨酯按照本發(fā)明而對之產(chǎn)生新效應(yīng)的適應(yīng)癥可認(rèn)為有這些所有與肌緊張(肌強(qiáng)直)及其后遺癥相聯(lián)系的失調(diào)，例如神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、慢性或間歇性的緊張性頭痛、手術(shù)后失能、泛化的腱肌病、腱止端病、帕金森氏障礙(特別是伴隨帕金森氏障礙的強(qiáng)直)。
禁忌癥重癥肌無力。
藥物配方一般含有50mg到500mg之間，最好是100mg到200mg之間的氟吡氨酯堿。
給藥的形式可以是例如片劑、膠囊、丸劑、包衣片、栓劑、軟膏、凝膠、乳膏、散劑、撲粉、氣霧劑或液體的形式。
施藥的液體形式可認(rèn)為是例如油、酒精或水的溶液、懸濁液和乳濁液。較好的用藥形式是含100mg到200mg氟吡氨酯的膠囊或片劑，或含0.1%到10%重量的氟吡氨酯的溶液。
氟吡氨酯堿的每份劑量可處于例如a)口服藥情況下在70mg到300mg之間，最好100mg到200mg之間。
b)腸胃外給藥情況下(例如經(jīng)靜脈、經(jīng)肌肉)，在8mg與80mg之間，最好10mg與100mg之間。
-(每種情況下的劑量均按氟吡氨酯自由基計(jì))-舉例說可以推薦使用每日3次，每次1-2粒膠囊或片劑，每粒含50mg到200mg的活性物質(zhì)。
若氟吡氨酯與抗帕金森氏癥劑以結(jié)合的方式或形態(tài)使用，氟吡氨酯與抗帕金森氏癥劑的重量比應(yīng)為例如1∶0.01到1∶1。因此在相應(yīng)的產(chǎn)品中，氟吡氨酯與抗帕金森氏癥劑的例如說重量比也以這個順序出現(xiàn)。
氟吡氨酯對小鼠的急性毒性(以半數(shù)致死量mg/kg計(jì)算，方法根據(jù)Miller and TainterProc Soc.Exper.Biol.a.Med.57(1944)261)在舉例說口服用藥時處在600mg/kg與800mg/kg之間(或500mg/kg以上)。
本發(fā)明也涉及例如下列制造以氟吡氨酯為主要成分的藥物的方法。
a)矯治以肌緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)與癥狀所用藥物的制備方法，該方法的特征為氟吡氨酯或其治療學(xué)上可接受的鹽，視情加上抗帕金森氏癥劑，與常規(guī)的藥物載體、助劑和/或稀釋劑配合成治療上面列舉的失調(diào)所用的藥物。
b)矯治以肌緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)與癥狀的藥劑的制備方法，特征是其中至少有氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥學(xué)可接受的鹽，視情加上抗帕金森氏癥劑，在溫度0℃與120℃之間，最好20℃到80℃之間分別與常規(guī)的載體和/或稀釋劑、助劑混合在一起并勻化，這樣得到的，用來制成每單位劑量含有50到50mg氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥學(xué)可接受的鹽的成份的混合物，傾入大小合適的空腔中或壓成片劑或填入大小合適的膠囊，或制成粒狀然后壓成片劑或填入膠囊，視情再加上另外的常規(guī)助劑物質(zhì)。
c)矯治以肌緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)和癥狀的藥劑的制備方法，特征是其中的氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥學(xué)可接受的鹽，視情加上抗帕金森氏癥劑，與下列物質(zhì)之中的一種或數(shù)種相混合淀粉、環(huán)糊精、尿素、纖維素、乳糖、甲醛-酪蛋白、改性淀粉、硬酯酸鎂、磷酸氫鈣、硅酸、滑石、苯氧乙醇、所得的混合物被粒化，視情加入水溶液，水溶液中的成分至少含有明膠、淀粉、聚烯吡咯烷酮乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和/或聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯等物之一，粒化時視情與上述助劑物質(zhì)中的一種或數(shù)種一同粒化，混合物被壓制成片或充入膠囊，劑量單位在每種情況下為含有50mg到500mg的活性物質(zhì)氟吡氨酯或其鹽。
d)矯治以肌緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)和癥狀的藥劑的制備方法，特征是其中的氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥學(xué)可接受的鹽，視情加上抗帕金森氏癥劑，在31到65℃之間在熔化的硬脂酸或其他含脂肪酸甘油酯的混合物中與下列助劑物質(zhì)的一種或數(shù)種共同懸浮并勻化大豆卵磷脂、oxynex、苯氧乙醇，混合物注入空腔或填入膠囊中，每劑量單位含50到500mg的活性氟吡氨酯或其鹽。
e)矯治以肌緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)與癥狀的藥劑的制備方法，特征是其中的氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥物學(xué)可接受的鹽，視情加上抗帕金森氏癥劑，在溫度為20～120℃之間，視情在一種或多種乳化劑和/或配位生成物存在下與至少下列物質(zhì)之一均相化和/或化水、甘油、鏈烷烴、凡士林、有12～225個碳原子的脂肪醇，有12～25個碳原子的脂肪-元羧酸、脫水山梨(糖)醇甘油-棕櫚酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、一價或多價低分子量脂肪醇、脂肪酸甘油酯、蠟、硅、聚氧乙烯多元醇、二氧化硅。
f)矯治以肟緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張(溶液引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)與癥狀的藥劑的制備方法，特征是其中的氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥物學(xué)可接受的鹽，視情加上抗帕金森氏癥劑，在30到100℃之間的溫度下，視情在配位生成物和/或乳化劑存在的條件下，溶解在水、生理無害的醇、聚乙二醇、聚乙二醇衍生物、二甲亞砜、甘油三酯、甘油的偏酯、石蠟或油或它們的混合物中，并且這樣得到的溶液中補(bǔ)加上述溶劑的這樣一個數(shù)量使得最終溶液、最終懸濁液或最終乳濁液中含有0.1-10百分重量的活性物質(zhì)氟吡氨酯。
藥物組合物或藥物中含有氟吡氨酯或其生理可接受的鹽作為活性物質(zhì)。這種活性物視情況出現(xiàn)在與其他藥理學(xué)或藥物學(xué)的活性物質(zhì)形成的混合物中。藥物的制取按常規(guī)方式進(jìn)行，也可使用常規(guī)的和慣用的藥物學(xué)助劑及其他常規(guī)載體和稀釋劑。
可舉作例子的載體和助劑是在下列參考文獻(xiàn)中推薦或引用為藥劑學(xué)和美容及相關(guān)領(lǐng)域中的助劑的物質(zhì)“Ullmanns Encyklop dieder technischen Chemie”第4卷(1953)，1-39頁;Journal of Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)918頁以下;H.v.Czetsch-Lindenwald，“Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete”;Pharm.Ind.第2期(1961)，72頁以下;Dr.H.P.Fiedler，“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”Cantor KG，Aulendorf in Württemberg 1981。
此外的例子有明膠、天然糖如未精煉的蔗或乳糖、卵磷脂、果膠、淀粉(例如玉米淀粉)、環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物、聚烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、明膠、阿拉伯樹膠、藻酸、纖基乙酸鈉、滑石、石松堿、硅膠(例如膠體)、纖維素、纖維素衍生物(例如纖維素酯，其中的纖維素羥基基團(tuán)已被低飽和的脂肪醇和/或低飽和的氧化脂肪醇所部分酯化，如甲氧丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯);脂肪酸和含12到22個碳原子的脂肪酸的鎂鹽、鈣鹽或鋁鹽、尤其是飽和脂肪酸的鹽(如硬脂酸鹽)、乳化劑、油和脂肪、特別是蔬菜油(如花生油、蓖麻油、橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油、麥胚油、葵花籽油、鱈魚肝油、每一種都包括其氫化物;飽和脂肪酸C12H24O2到C18H36O2以及它們的混合物的單、二及三甘油酯、藥學(xué)可接受的單價或多價的醇和聚乙二醇如聚乙二醇及其衍生物、脂族飽和或不飽和脂肪酸(2-22個碳原子，尤其是10-18個碳原子)與單價脂肪醇(1-20個碳原子)或多價脂肪醇所形成的酯。-多價脂肪醇如乙二醇、丙三醇、二甘醇、季戊四醇、山梨醇、甘露糖醇等等，這些醇視情也可被酯化，檸檬酸與一級醇所成的酯、乙酸、苯甲酸芐酯、二氧戊環(huán)、甲酰甘油、四氫糠醇、聚乙二醇與C1-C12的醇所成的醚、二甲基乙酰胺、乳酰胺、乳酸、碳酸乙酯、硅(特別是中等粘度的聚二甲基硅氧烷)、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸鈉、碳酸鎂、及諸如此類的物質(zhì)。
其他可使用的助劑是幫助分解的物質(zhì)(稱為分解劑)，如交聯(lián)化的聚烯吡咯烷酮、羧基甲基淀粉鈉、羧基甲基纖維素鈉或微晶纖維素。已知的包衣物質(zhì)也可使用。例如可考慮的包衣物質(zhì)有丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它們的酯的聚合產(chǎn)物和共聚產(chǎn)物;丙烯酸與甲基丙烯酸與一低級的銨基成分(如EudragitRRS)所成酯的共聚產(chǎn)物，丙烯酸酯和異丁烯酸酯和三甲銨異丁烯酸鹽(例如EudragitRRL);聚乙酸乙烯酯;脂肪、油、蠟、脂肪醇;羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或乙酸琥珀酸酯;纖維素的、淀粉的及聚乙酸乙烯酯的鄰苯二甲酸酯;羧甲基纖維素;甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、其琥珀酸酯、其鄰苯二甲酸琥珀酸酯及鄰苯二甲酸半酯;玉米醇溶蛋白;乙基纖維素及其琥珀酸酯;schellac、谷蛋白;乙羧基乙基纖維素;乙基丙烯酸-馬來酐共聚物;馬來酐-乙烯基·甲基醚共聚物;苯乙烯-馬來酸共聚合產(chǎn)物;2-乙基·己基丙烯酸馬來酯;巴豆酸-乙烯基乙酸酯共聚物;谷氨酸/谷氨酸酯共聚物;羧甲基乙基-纖維素甘油單辛酸酯;乙酸琥珀酸纖維素酯;聚精氨酸。
可考慮的包衣材料的增塑劑有檸檬酸和琥珀酸的(乙酰三乙基、乙酰三丁基、三丁基、檸檬酸三乙基)酯;甘油及甘油酯(二乙酰甘油、三乙酯、乙酰甘油-酯、蓖麻油);鄰苯二甲酸的(二丁基、二戊基、二乙基、二甲基、D-(2-甲氧基或乙氧基乙基)鄰苯二甲酸酯;乙基鄰苯二甲酰的、丁基鄰苯二甲酰基乙基的和丁基的甘醇酸酯;醇(丙二醇、各種鏈長的聚乙二醇)，己二酸(二乙基己二酸)、二(2-甲氧基或乙氧基乙基己二酸);二苯酮;二乙基和二丁基癸二酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯;二甘醇丙酸酯;乙二醇二乙酯、乙二醇二丁酯、乙二醇丙酸酯、三丁基磷酸酯、三丁精、聚乙二醇脫水山梨醇-油酸酯(聚山梨酸酯如聚山梨酸酯80);脫水山梨醇-油酸酯。
為制成溶液或懸液，舉例來說可使用水或生理可接受的有機(jī)溶劑，例如乙醇、丙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇及它們的衍生物、二甲亞砜、脂肪醇、甘油三酯、甘油的偏酯、石蠟及此類物質(zhì)。
對于注射用的溶液或懸液，舉例來說可以使用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如水、1，3-丁二醇、乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇與水的混合物、林格氏溶液、等滲鹽溶液或固化了的油包括合成的甘油單酯或甘油二酯或脂肪酸例如油酸。
在合成制劑的過程中，舉例來說可以使用已知的和常規(guī)的加溶劑和乳化劑。可用的加溶劑和乳化劑可以是例如聚烯吡咯烷酮、脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇三油酸酯，磷脂如卵磷脂、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、聚氧乙烯化脫水山梨醇-油酸酯和其他乙氧化的脂肪酸酯或脫水山梨醇、聚氧乙烯化的脂肪、聚氧乙烯化的油酸甘油三酯、亞油酸化的甘油三油酸酯、脂肪醇的聚環(huán)氧乙烷濃縮物、烷基苯酚或脂肪酸或1-甲基-3-(2-羥乙基)-咪唑酮-(2)。在這里聚氧乙烯化表示所討論的物質(zhì)含有聚氧乙烯鏈，其聚合度通常在2到40之間，特別是10到20之間。
這種聚氧乙烯化的物質(zhì)可以得自例如含羥化合物(如甘油-酯或二酯或不飽和化合物如那些含油酸殘基的化合物)與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)(例如每摩爾甘油酯40摩爾環(huán)氧乙烷)。
油酸甘油三酯的例子有橄欖油、花生油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油。另見Dr.H.P.Fielder“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”1971，191-195頁。
另外還可加入防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖物質(zhì)如磷酸氫鈣、膠體氫氧化鋁、香味劑、甜味劑、顏料、抗氧化劑及配位生成物如乙二胺四乙酸及此類物質(zhì)。可視情將pH范圍調(diào)節(jié)到約3到7，用生理可接受的酸或緩沖劑穩(wěn)定活性物質(zhì)的分子。一般來說弱酸性的pH值(達(dá)到pH5)最好。
在制備皮膚施用的制劑時可以使用上面提到的物質(zhì)及可分散的或液態(tài)的烴如凡士林或石蠟或石蠟烴與聚乙烯的膠體，動物和植物的脂肪和油，這些脂肪和油也可能部分是氫化的或合成的脂肪如C8-C18的脂肪酸的甘油酯，以及蜂蠟、鯨蠟醇十六酸酯、羊毛蠟、羊毛蠟醇、脂肪醇如鯨蠟醇、硬脂醇、分子量在200到2000的聚乙二醇、液體蠟如異丁基十四烷酸酯、異丁基硬脂酸酯、乙基油酸酯;乳化劑如硬脂酸或棕櫚酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽及三乙醇胺硬脂酸酯，油酸的堿金屬鹽、蓖麻酸、硫代脂肪醇的鹽如硫代月桂醇鈉、硫代乙酸鈉、硫代硬脂酸鈉、五倍子酸鹽、甾醇如膽甾醇、多價醇與脂肪酸的偏酯如單硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸季戊四醇酯、脫水山梨醇的偏酯、聚氧乙烯脫水山梨醇的偏酯、聚氧乙烯的山梨醇酯、聚氧乙烯的脂肪酸酯、聚氧乙烯的脂肪醇酸、蔗糖的脂肪酸酯、聚甘油的脂肪酸酯、卵磷脂。
抗氧化劑可考慮例如偏硫酸氫鈉、抗壞血酸、五倍子酸、五倍子酸烷酯、丁羥茴香醚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、生育酚及生育酚+增效劑(通過配位絡(luò)合結(jié)合重金屬的物質(zhì)，例如卵磷脂、抗壞血酸、磷酸)。增效劑的加入顯著加強(qiáng)了生育酚的抗氧化作用。
保護(hù)劑可考慮例如山梨酸、P-羥基苯甲酸酯(例如低烷酯)、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯異丁醇、苯酚、甲酚、氯芐乙銨及甲醛衍生物。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)及草藥的治療方法按常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)方法作用。例如，活性物質(zhì)及助劑和/或載體用攪拌和勻化的方法充分混合(例如使用常規(guī)混合裝置時)，工作通常在20到80℃的溫度間，最好在20到50℃間，尤其是室溫下進(jìn)行。在這方面參考了下列標(biāo)準(zhǔn)的工作Sucker，F(xiàn)uchs，Speiser，“Pharmazeutische Technologie”，出版者Thieme-Verlag Stuttgart，1978。
藥物的施用可在皮膚、粘膜或體內(nèi)，如經(jīng)過口、腸、肺、直腸、鼻、陰道、舌、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)或皮下施用。非內(nèi)服形式的制劑，尤其應(yīng)是無菌的或無菌制備的。
實(shí)施例片劑
10kg2-氨基-3-乙酯基氨基-6-(4-氟芐氨基)-吡啶順丁烯二酸鹽與2.5kg磷酸氫鈣和2.5kg玉米淀粉混合，混合物與1kg聚烯哌酮在4kg去礦化水中的溶液一同以常規(guī)方式粒化。再加入1.3kg玉米淀粉、2kg微晶纖維素、0.6kg硬脂酸鎂和0.1kg高分散性二氧化硅后，壓制重量為200mg，直徑9mm，曲率半徑10mm的帶有標(biāo)記的藥片。藥片的破裂強(qiáng)度為80N到100N(Schleuniger breaking strength tesler)。按DAB8的分解時間為5分鐘。每粒含有100活性物質(zhì)。
膠囊膠囊的充填物按照與上面對片劑生產(chǎn)描述的相似的方法制備，把它充入大小合適的明膠硬囊中。充填量每粒200mg。
每粒膠囊含100mg活性物質(zhì)。
含15%氟吡氨酯順丁烯二酸鹽的油性懸浮劑。
32.5g高度分散的、非晶形的、不親水的二氧化硅(商品名Aerosil R 972/Degussa)，0.5g微粒化的糖精鈉、1.5g磨細(xì)的環(huán)己基磺酸鈉、0.1g氧化鐵，紅色，0.5g草莓香料，75g氟吡氨酯順丁烯二酸鹽和0.375g Oxynex LM(E.Merck/Darmstadt)均勻懸浮在400g中等鏈長的甘油三酯(商品名Miglylol 812/Hüls Troisdorff)中。懸浮液用中等鏈長的甘油三酯補(bǔ)到500g并混合。
一克懸浮液含150mg氟吡氨酯。
注射用溶液生產(chǎn)方式適用于20升(＝6500安)的批量生產(chǎn)方法
1.將10.0升水加熱到70℃，加入1562.0g葡糖酸δ-內(nèi)酯之后令溶液在70℃下保持一小時。在此過程中對溶液通氮?dú)狻?br> 2.8000.0g分子量為380到420的聚乙二醇稱入溶液1中，將溶液加熱到70℃，同時通氮?dú)狻?br> 3.將30.0g二硫化鈉溶解在500.0ml吹以氮?dú)獾乃小?br> 4.將溶液3加入溶液2。
5.666.6g氟吡氨酯堿通過一個孔徑為0.3mm的篩，篩入并溶解在通以大量氮?dú)獾娜芤?中。
6.將溶液5冷卻，用氮?dú)獯颠^的水將其補(bǔ)足到20升。
7.溶液6通過一道0.2μm微孔并有玻璃纖維預(yù)過濾器的過濾膜進(jìn)行無菌過濾。
8.過程中檢查用氧電極測量溶液7的氧含量。測量溶液7的pH值。
9.在無菌條件下，通氮?dú)膺^程中將溶液7裝入3ml無色安瓿瓶中。
每安瓿在3ml溶液中含164.5mg葡糖酸氟吡氨酯。
權(quán)利要求
1.為制備矯治與肌緊張有關(guān)或與肌緊張引起的后果有關(guān)的失調(diào)和癥狀，而對氟吡氨酯或其治療上可接受的鹽的使用。
2.能治療與肌緊張有關(guān)或與肌緊張引起的后果有關(guān)的失調(diào)和癥狀，而包含氟吡氨酯或其治療上可接受的鹽作為活性物質(zhì)的制劑。
3.如權(quán)利要求2中所述的制劑，其特點(diǎn)為含有常規(guī)的藥物載體、助劑和/或稀釋劑。
4.含有氟吡氨酯及其治療上可接受的鹽并含一種抗帕金森氏癥藥劑的制劑，其作為復(fù)合制劑在帕金森氏障礙的治療中同時、分別或間隔一段時間使用。
5.如權(quán)利要求4所述的一種產(chǎn)品，特征為含有抗帕金森氏癥的藥劑(一)-deprenyl、雙環(huán)哌丙醇和左旋多巴。
6.為矯治以肌緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)和癥狀而用的藥物的制備方法，其特征為將氟吡氨酯或它的藥物可接受的鹽，視情加上一種抗帕金森氏癥的藥劑，與常規(guī)的藥物載體、助劑和/或稀釋劑一同配制成治療上述失調(diào)的藥物。
7.為矯治以肌緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張?jiān)斐傻暮蠊麨榛A(chǔ)的失調(diào)和癥狀而用的藥劑的制備方法，其特征為將氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥物可接受的鹽的至少一種，視情加上抗帕金森氏癥的藥物，在0℃到120℃的溫度范圍內(nèi)，最好在20℃到80℃的溫度范圍內(nèi)，與常規(guī)的載體和/或稀釋劑或助劑物質(zhì)混合在一起，并分別勻化，并且將得到的為制備配方中每劑量單位含50到500mg的氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥物可接受的鹽的制劑的混合物注入大小合適的空腔中，或壓成片劑或充入大小合適的膠囊中，或粒化后再壓成片劑或充入膠囊中同時視情加入另外的助劑物質(zhì)。
8.為矯治以肌緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張?jiān)斐傻暮蠊麨榛A(chǔ)的失調(diào)和癥狀而使用的藥劑的制備方法，其特征為將氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥物可接受的鹽，視情加上一種抗帕金森氏癥的藥物，與下列物質(zhì)中的一種或數(shù)種相混合淀粉、環(huán)糊精、尿素、纖維素、乳糖、甲醛-酪蛋白、改性淀粉、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、硅酸、滑石、苯氧乙醇，所得的化合物被粒化，視情加入水溶液、水溶液中的成分至少含有下列之一明膠、淀粉、聚烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物和/或聚氧乙烯山梨糖醇酐-油酸酯，粒化時視情與上述助劑中的一種或數(shù)種一同粒化，混合物被壓制成片劑或充入膠囊，劑量單位在每種情況下為含有50mg到500mg的活性物質(zhì)氟吡氨酯或其鹽。
9.為矯治以肌緊張為基礎(chǔ)的或以肌緊張引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)和癥狀而使用的藥劑的制備方法，其特點(diǎn)為將氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥物可接受的鹽，視情加上一種抗帕金森氏癥的藥物，在31℃到65℃之間在熔化的硬脂或其他含脂肪酸甘油酯的混合物中與下列助劑物質(zhì)中的一種或數(shù)種共同制成懸液并勻化大豆卵磷脂、oxynex、苯氧乙醇，然后將混合物注入空腔或填充入膠囊中，每劑量單位含50到500mg的活性氟吡氨酯或其鹽。
10.為矯治以肌緊張為基礎(chǔ)或以肌緊張引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)與癥狀而使用的藥劑的制備方法，其特點(diǎn)為將氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥物可接受的鹽，視情加上抗帕金森氏癥的藥物，在20到120℃的溫度下，視情在一種或數(shù)種乳化劑和/或配位生成物的存在下與下列各物中的至少一種一同勻化和/或乳化水、甘油、石蠟、凡士林、具有12到25個碳原子的脂肪醇、具15到20個碳原子的脂族單羧酸、脫水山梨醇棕櫚酸-酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、單價或多價的低分子量脂肪醇、脂肪酸甘油酯、蠟、硅、聚乙二醇、二氧化硅。
11.為矯治以肌緊張為基礎(chǔ)的或以肌緊張引起的后果為基礎(chǔ)的失調(diào)與癥狀而使用的藥劑的制備方法(溶液)，其特點(diǎn)為將氟吡氨酯或氟吡氨酯的藥物可接受的鹽，視情加上抗帕金森氏癥的藥物，在30到100℃之間的溫度下，視情在一種配位生成物和/或一種乳化劑的存在下，溶解在水、生理無害的醇、聚乙二醇、聚乙二醇衍生物、二甲亞砜、甘油三酯、甘油偏酯、石蠟或油或這些物質(zhì)的混合物中間，這樣得到的溶液視情用這樣數(shù)量上述的溶劑補(bǔ)充，使最終溶液、最終懸液或最終乳液含有重量的0.1%到10%的活性物質(zhì)氟吡氨酯。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于使用活性物質(zhì)對肌緊張失調(diào)進(jìn)行矯治。
文檔編號A61K31/445GK1058716SQ91104030
公開日1992年2月19日 申請日期1991年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月14日
發(fā)明者邁克爾·洛比什, 拉爾夫·韋豪斯, 波恩·尼克爾, 艾斯特文·西仁尼, 朱根·恩格爾, 彼特·艾米格 申請人:Asta藥物股份公司