專利名稱：：取代的嘌呤，其制備方法以及作為抗病毒藥的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及嘌呤的7-位有烷氧甲基的衍生物，這些化合物的制備方法以及作為抗病毒藥的用途。本發明特別涉及如下的嘌呤;如腺嘌呤、鳥嘌呤，6-氯-2-氨基嘌呤，2-氨基嘌呤，6-異丙氧基-2-氨基嘌呤，2，6-氨基嘌呤，嘌呤和在7-位上未被取代或含有酰基-和/或烷基-和/或芐基取代的2-羥乙氧甲基基團，或者含有1，3-二羥基-2-丙氧甲基基團，或2，2-二羥基-1-丙氧甲基的6-硫代鳥嘌呤。本發明還涉及所提及的化合物的生理上可接受的鹽類。在9-位有非環狀基團取代的嘌呤核苷的抗病毒作用及其制備方法早已為人所知(例如參見DE-OS2539963或K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.62，241(1984)或C.K.Chu及S.J.Cutler，J.Hetero-CyclicChem.23，289(1986)，但7-位非環狀取代的嘌呤的有目的的合成或其抗病毒作用迄今仍屬未知。僅在J.Kjellberg等，J.HeterocyclicChem.23，625(1986)和J.L.Sessler，Nucleosides+Nucleotides8，431(1989)中敘述了7-位被非環狀含碳基團取代的鳥嘌呤及2-氨基嘌呤的多少有選擇性的制備方法。但所制備的化合物未進行抗病毒活性的研究，或者離體試驗是無活性的。在個別情況下，7-位非環系取代的嘌呤衍生物由制備所希望得到的9-位非環系取代的嘌呤衍生物中分離得到，體外研究了其抗病毒活性，并發現是無活性的(K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.62，2702(1984)，K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.62，241(1984)。現在卻意外地發現某些7-位取代的嘌呤及其生理可接受性鹽類對各種DMA-，RNA-及逆轉錄病毒具有抗病毒特性。本發明的內容是如下式Ⅰ的化合物及其生理可接受鹽或明顯的化學等價物，式中R1代表氫，鹵素，疊氮化物，羥基，C1-6-烷氧基，芐氧基，苯氧基，巰基，C1-6烷硫基，芐硫基，苯硫基，氨基，C16-烷氨基，芐氨基，苯氨基，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，環狀二烷氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基、(N-烷基-2-吡咯烷叉)氨基或C2-10-二烷氨基甲叉氨基;R2代表氫，鹵素，疊氮化物，羥基，巰基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，芐氨基，二芐氨基，環狀二烷氨基，苯氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基和硫代酰氨基，C2-16-二酰氨基或二(硫代酰)氨基;R3代表氫，C1-6-烷基，烷基上任選地被如下基團取代，鹵素，羥基，氨基，硫代，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷氨基，芐氧基，芐氨基，芐硫基，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，二苯氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C2-16二酰氨基或C1-C8-酰硫基，或者是R8。R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-C4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C14-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，式中R6和R7各自分別代表氫，C1-6烷基，或銨離子，三乙銨離子或堿金屬或堿土金屬離子;R4代表氫，C1-6-烷基，羥基，巰基，氨基，鹵素，疊氮化物，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷胺基，C2-12-二烷氨基，芐氧基，芐硫基，芐氨基，二芐氨基，苯氨基，二苯氨基，苯氧基，苯硫基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)或-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，式中R6和R7的定義同上;R5代表氫，C1-6-烷基，烷基上可任選地被如下基團取代羥基，硫代，氨基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，芐氧基，芐硫基，芐氨基，二芐氨基，苯氧基，苯硫基，苯氨基，二苯氨基，或者是R8，R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，式中R6和R7各自分別代表氫，C1-6-烷基，式銨、三乙銨、堿金屬或堿土金屬離子，條件是R1不為羥基，R2不為氨基或R1不為羥基，R2不為乙酰胺基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為氯或甲氧基，R2不為氨基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為羥基，R2不為乙酰胺基，R3不為乙酰氧甲基，R4不為乙酰氧基和R5不為氫，或R1不為甲氧基，R2不為氨基，R3不為羥甲基，R4不為羥基和R5不為氫，或R1不為氯或氨基，R2不為氫，R3不為羥甲基或芐氧甲基，R4不為羥基或芐氧基和R5不為氫，或R1不為氨基，R2不為巰基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為芐氧基，R2不為氯，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為氯，R2不為氨基，R3不為乙酰氧甲基，R4不為乙酰氧基和R5不為氫，或R1不為芐氧基，R2不為氯，R3不為氫，R4不為芐氧基和R5不為芐氧甲基，或R1與R2不為氯，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫，或R1不為氨基，R2不為巰基，R3和R5不為氫和R4不為羥基或乙酰氧基，或R1不為氫，R2不為氨基，R3和R5不為氫和R4不為羥基或乙酰氧基，或R1與R2不為氯，R3與R5不為氫和R4不為芐氧基，或R1不為碘，R2不為氯，R3和R5不為氫和R4不為羥基。優選的式Ⅰ化合物為那些化合物，其中R1為氫，鹵素，羥基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或C2-6-二烷氨基，C1-6-烷硫基，R2為氫，鹵素，羥基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-6-二(烷)氨基或C1-6-酰氨基，R3為氫，C1-6-烷基，該烷基上可任選地被如下基團取代羥基，氨基，C1-6-烷氧基，鹵素，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C1-6-烷氨基或R8，R8為-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-P(O)(OR6)(OR7)，或-P(C1-4-烷基)-(O)(OR6)，式中R6和R7各自分別代表氫，C1-6-烷基，堿金屬或堿土金屬離子;R4為氫，羥基，氨基，巰基，C1-6-烷氧基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氨基，或-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，或-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)基團，其中R6和R7的含義同前所述;R5為氫或C1-4-烷基，烷基可任選地被羥基;C1-8-酰氧基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或R8基團取代，R8為-P(O)(OR6)(OR7)或-P(C1-4-烷基)(O)(OR6)，R6和R7的含義同前，特別優選的式Ⅰ化合物是那些化合物，其中R1為氫，氯，羥基，巰基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基或C2-6-二烷氨基;R2為氫，羥基，氨基，C1-8-酰氨基;R3為氫，C1-3-烷基，烷基上可任選地被羥基、C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基，或-P(O)(OR6)(OR7)-基取代，其中R1和R7的含義如前所述;R4為氫，羥基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或R5為氫，C1-4-烷基，烷基上可任選地被羥基、C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代，式中R6和R7的含義同前。更加特別優選的式Ⅰ化合物是那些化合物，其中R1為氫，羥基，氯，C1-4-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基或C2-6-二烷氨基;R2為氫，羥基，氨基或C1-3-酰氨基;R3為C1-3-烷基，可任選地被羥基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代，其中R6和R7的含義同前;R4為羥基，C1-3-酰氧基或C1-6-烷氧基;R5為氫。而且，特別重要的式Ⅰ化合物的取代基如下R1為氫，氯或氨基;R2為氨基或C1-3-酰氨基;R3C1-3-烷基，烷基可任選地被羥基、C1-5-酰基或C1-5-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代，式中R6和R7的含義同前;R4為羥基，C1-5-酰氧基或C1-5-烷氧基;R5為氫。更加特別重要的式Ⅰ化合物的取代基如下R1為氫;R2為氨基;R3為由羥基或C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基任選取代的C1-3-烷基;R4為羥基，C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基;R5為氫。尤其是具有如下取代基的是R1為氫;R2為氨基;R3為羥甲基;R4為羥基;R5為氫。上述式Ⅰ中作為取代基的烷基可以是支鏈、直鏈或環狀烷基。烷基的實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。烷氧基的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、環戊氧基。環狀二烷氨基的實例有吡咯烷酮代，哌啶代，嗎啉代、N-甲基哌嗪代或1，2，4-三唑代基團。優選的鹵素取代基是氯。特別適宜的堿金屬和堿土金屬取代物為鈉和鈣。本發明的化合物全部為取代的非環狀嘌呤核苷，該非環狀的取代基位于嘌呤環的7-位。本發明化合物特別適于治療目的的鹽類是生理上可接受的有機酸和無機酸鹽，如乙酸，乳酸，蘋果酸，對-甲苯磺酸，甲磺酸，羥乙磺酸，鹽酸或硫酸的鹽。本發明的明顯化學等價物尤指這樣的化合物，例如在生理條件下可順利轉變成本發明化合物的衍生物。在本發明的式Ⅰ化合物中特別優選的是2-氨基-7-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)嘌呤＝式Ⅰ化合物，其中R1＝H，R2＝NH2，R3＝CH3OH，R4＝OH，R5＝H(實施例6·12)，2-氨基-7-(1-羥基-3-異丙氧基-2-丙氧甲基)嘌呤＝式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝羥甲基，R4＝異丙氧基，R5＝氫(實施例6·10);2-氨基-7-(1，3-雙-(異丙氧基)-2-丙氧甲基)嘌呤＝式Ⅰ化合物，其中R1＝H，R2＝NH2，R3＝CH2-O-CH(CH3)2，R4＝O-CH(CH3)2，R5＝H(實施例6·7)，因為它們對皰疹病毒有特別高的抗病毒活性。其它的式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基和一個非環狀側鏈，側鏈上的羥基被C1-6烷基醚化或被C1-6酰基酯化，這些化合物尤有高抗病毒活性。此外，本發明還涉及所說的這些化合物作為抗病毒藥物的應用，上述的系統化合物均不例外，本發明的化合物尤其對單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型，細胞巨病毒，水痘帶狀皰疹病毒，依氏病毒和人皰疹病毒6(HHV6)非常有效。本發明還涉及式Ⅰ的取代嘌呤及其生理上可接受鹽的制備方法，其特征是1)當式Ⅰ化合物的R4為羥基，氨基，烷胺基或巰基時，式Ⅱ化合物的保護基團A1被羥基，氨基、烷氨基或巰基取代2)當式Ⅰ化合物的R3為羥烷基，氨基烷基，烷氨烷基或硫代烷基時，式Ⅲ化合物的保護基團A2為羥基、氨基、烷氨基或巰基取代;3)當式Ⅰ化合物的R5為羥烷基，氨基烷基，一烷胺烷基或硫代烷基時，式Ⅳ化合物的保護基團A3被羥基、氨基、烷胺基或氨基取代;4)當式Ⅰ化合物的R3為羥烷基、氨基烷基、一烷胺烷基或硫代烷基，和(或)R4為羥基，氨基，烷氨基，或巰基，和(或)R5為羥烷基，氨基烷基，一烷氨烷基或硫代烷基時，式Ⅴ化合物的保護基團A4和/或A5和/或A6被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代;5)將式Ⅵ中Y及Z分別為R1和R2的前體基團的化合物轉變為式Ⅰ化合物，式中R1和R2的含義同前;6)將式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物反應式中L2為離去基團，L1為氫或離去基團，7)脫除R1和R2中一個或兩個都被保護的式Ⅰ化合物的保護基團，若反應產物是式Ⅰ的堿，則將此式Ⅰ的堿任選地轉變成酸加合物;若反應產物是式Ⅰ的堿的鹽，則可將其任選地轉變成堿或該堿的另一種鹽。在方法1)～4)情況下，若嘌呤環的7-位非環狀鍵上含有羥基、巰基、氨基或單取代氨基時，可在端部用保護基團D保護，若適宜，再用保護基團E保護，D和E可相同或相異。這些保護基可以是酯-例如酰氧基-和(或)芐氧基和/(或)C1-6-烷氧基-例如異丙氧基。在第一種情況下，酰氧基可以是脂肪族的，例如乙酰氧基或新戊酰氧基，或者是芳香族的，例如苯甲酰氧基。這兩類酰基可以用例如溫和的堿性水解加以除去;為了達到除去保護基的目的，一般與水性或醇性甲胺溶液溫熱即可。在第二種情況下，芐氧保護基團的除去可用氫解法，用氫和阮內鎳或鈀/碳催化氫解;或用甲酸銨與鈀/碳氫解;或用氫氧化鈀和環己烯或環己二烯進行轉氫解反應;或者用化學方法與鹵化硼(例如三氯化硼)在低溫下(例如-70℃)反應;或者在液氨中與鈉反應，液氨此時作為溶劑。在催化氫解情況下，優選的溶劑是脂肪醇;還可用一系列惰性溶劑，只要是對底物有部分溶解性即可，這些溶劑有苯，甲苯，四氫呋喃或二噁烷。用三氯化硼進行化學反應時，可用三氯化硼在正己烷或二氯甲烷的溶液，或用氣態的三氯化硼，最優選的溶劑是二氯甲烷。在第三種情況下，在不很低溫度下，例如-60℃到0℃，最好在-40℃到-20℃，將底物與三鹵化硼，例如三氯化硼反應，可除去C1-6烷氧保護基。為進行此反應的優選溶劑是二氯甲烷，應用三氯化硼可以氣態形式，或作為正己烷或二氯甲烷的溶液。用方法5將式Ⅵ的化合物轉變成式Ⅰ化合物，可用完全不同的方法實現。例如，R1或R2兩個基團中的一個或兩個可經鹵化作用變成鹵素，經水解作用變成羥基，與C1-6-醇淦反應變成C1-6烷氧基，經硫化作用變成巰基，與C1-6-烷基硫醇淦生成C1-6-烷硫基，經氨解變成氨基，通過除去C1-8-酰氨基、C1-8-硫代酰氨基、芐氨基、或C1-6-烷氨基的保護基轉變成氨基;經胺解變成C1-6-烷氨基或C2-12-二烷氨基;經氫解或去硫作用轉變成氫或者生成疊氮化物。所有這些方法都是已知和可查的，例如在HeterocyclicCompounds-FusedpyrimdinespartⅡ，purines，editorD.J.Brown，publishedbyWiley-lnterscience，1971。方法6)中式Ⅷ化合物的離去基團L2可以是有反應活性的無機酸的基團，如a)鹵素，尤其是氯，或者b)C1-6-烷硫代或C1-6-烷基亞硫酰基或者C1-6-烷基磺酰基，優選的是甲硫代，或甲亞硫酰基或甲磺酰基，或者是有機酸的有反應活性的基團，如c)C1-8酰氧基或苯甲酰氧基，優選的是乙酰氧基，方法6a)中式Ⅶ化合物的離去基團L1是氫，三烷基硅烷基，優選的是三甲基硅烷基。方法6b)中式Ⅶ化合物的離去基團L1是C1-8-酰氧基，優選的是乙酰氧基，或三烷基硅烷基，優選的是三甲基硅烷基。方法6c)中式Ⅶ化合物的離去基團L1是C1-8-酰氧基，或更好些是三烷基硅烷基，尤其是三甲基硅烷基。按6a)進行的優選的方法是將在2-位和6-位為所希望的取代基的嘌呤與如下化合物縮合C1-8-酰基-或芐基-或C1-6-烷基-保護的1-(鹵代甲氧基)-乙醇，如1-(氯甲氧基)-2-乙酰氧基乙烷或1-(氯甲氧基)-2-異丙氧基乙烷，或者酰基和/或芳烷基和/或烷基保護的2-(鹵代甲氧基)-1，3-丙二醇，如2-(氯甲氧基)-1，3-雙(乙酰氧基)-丙烷或2-(氯甲氧基)1，3-雙(芐氧基)-丙烷或2-(氯甲氧基)-1，3-雙(異丙氧基)-丙烷，或者C1-8-酰基-和/或芐基-和/或C1-6-烷基保護的1-(鹵代甲氧基)-2，3-丙二醇，例如1-(氯甲氧基)-2，3-雙(乙酰氧基)-丙烷或1-(氯甲氧基)-2，3-雙(芐氧基)-丙烷或1-(氯甲烷基)-2，3-雙(異丙氧基)丙烷，當式Ⅶ化合物的L1為氫時，反應是在強極性溶劑中進行，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，四甲基脲或二甲基亞砜，並在堿的存在下進行，如三乙胺，N-乙基嗎啉或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，反應在室溫下進行1-72小時，當式Ⅶ化合物的L1為三甲基硅烷基時，反應是在非質子性溶劑如苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷或乙腈中、在堿的存在下如三乙胺或N-乙基嗎啉和反應溫度0°～150℃、最好是在室溫下進行1～72小時。皆知，烷基硫代烷基醚，特別是甲基硫代甲基醚如式Ⅷ中L2＝甲硫代的化合物可與氧親核試劑和路易酸如氯化汞(Ⅱ)進行反應(E.J.Corey，M.G.Bock，TetrahedronLetter，1976，65)，或者烷基亞硫酰基烷基醚，特別是甲基亞硫酰甲基醚，例如式Ⅷ的L2＝甲基亞硫酰基的化合物與碳親核試劑和路易酸如氯化鋅進行反應(J.A.Schwindeman，P.D.Magnus，TetrahydronLetter，1981，4925)。按6b)進行的優選方法是在2-位和6-位為所希望的取代基的嘌呤與如下化合物縮合C1-8-酰基-或芐基或C1-6-烷基保護的1-(烷基硫代烷氧基)-乙醇，例如1-(甲基硫代甲氧基)-2-乙酰氧基乙烷或與1-(甲基硫代甲氧基)-2-芐氧基乙烷或1-(甲基硫代甲氧基)-2-異丙氧基乙烷反應，或者C1-8-酰基-和/或芐基-和/或C1-8-烷基-保護的2-(烷基硫代烷氧基)-1，3-丙二醇，例如2-(甲基硫代甲氧基)-1，3-雙(乙酰氧基)-丙烷，或2-(甲基硫代甲氧基)-1，3-雙(芐氧基)-丙烷或2-(甲基硫代甲氧基)-1，3-雙(異丙氧基)-丙烷反應，或者C1-8-酰基-和/或芐基-和/或C1-6-烷基保護的1-(烷基硫代烷氧基)-2，3-丙二醇，例如與1-(甲基硫代甲氧基)-2，3-雙(乙酰氧基)-丙烷，或1-(甲基硫代甲氧基)-2，3-雙(芐氧基)丙烷，或1-(甲基硫代甲氧基)-2，3-雙(異丙氧基)-丙烷，烷基硫代烷氧基往往也有利地用烷基亞硫酰基烷氧基或烷基磺酰基烷氧基代替進行反應，當式Ⅵ的L1為C1-8-酰基，優選的是乙酰基的化合物時，反應可在強極性溶劑或混合溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，四甲基脲和/或二甲基亞砜中，在有質子性酸或路易酸如三氯化鐵，三氟化硼，三氯化鎵，三氯化鉛，四氯化鈦，優選的是四氯化錫或碘或三氟甲烷磺酰三烷基甲硅烷酯、優選的是三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯的存在下，反應溫度為-40℃到+100℃，優選的溫度為-20℃到+80℃，反應進行數小時;當式Ⅶ的L1為三烷基甲硅烷基的化合物時，優選的是三甲基硅烷基時，反應可在極性較弱的溶劑或混合溶劑，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在路易酸如三氯化鐵，三氟化硼，三氯化鎵，三氯化鋁，四氯化鈦或四氯化錫，或三氟甲烷磺酰三烷基甲硅烷酯、優選的是三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯的存在下進行，溫度為-40℃到+100℃，優選的是-30℃到+20℃，反應時間為0.5～8小時，優選的是1到4小時;當式Ⅶ的L1為三烷基甲硅烷基，優選的是三甲基甲硅烷基的化合物時，反應在非質子性極性溶劑如乙腈中，在路易酸如三氯化鐵，三氟化硼，三氯化鎵，三氯化鋁，四氯化鈦、優選的是四氯化錫的存在下，于溫度-40℃到+100℃，更好些在-30℃到+20℃進行反應時間0.5到8小時，優選的時間是1到4小時。當式Ⅶ的L1為三烷基硅烷基特別是三甲基硅烷基的化合物時，按照6C)的優選的方法是2-位和6-位有所希望取代基的嘌呤，最好是改性適宜的2-氨基-6-氯嘌呤，特別是全-三甲基硅烷化的2-乙酰氨基-6-氯嘌呤與如下化合物縮合C1-8-酰基、或芐基-、或C1-6-烷基-保護的1-(C1-8-酰氧基甲氧基)-乙醇，例如1-乙酰氧甲氧基-2-乙酰氧基乙烷或1-乙酰氧甲氧基-2-芐氧基乙烷或1-乙酰氧甲氧基2-異丙氧基乙烷;或C1-8-酰基-和/或芐基-和/或C1-6-烷基-保護的2-(C1-8-酰氧甲氧基)-1，3-丙二醇，例如2-乙酰氧甲氧基-1，3-雙(乙酰氧基)丙烷或2-乙酰氧甲氧基-1，3-雙(芐氧基)-丙烷或2-乙酰氧甲氧基-1，3-雙(異丙氧基)-丙烷反應，或C1-8-酰基-和/或芐基-和/或C1-6-烷基保護的1-(C1-8-酰氧甲氧基)-2，3-丙二醇，例如1-乙酰氧甲氧基-2，3-雙(乙酰氧基)-丙烷，或1-乙酰氧甲氧基-2，3-雙(芐氧基)-丙烷，或1-乙酰氧甲氧基-2，3-雙(異丙氧基)丙烷，反應在非質子性溶劑如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或它們的混合溶劑中，于酸的存在下，最好是路易酸，如三氯化鋁、三氟化硼、三氯化鐵、三氯化鎵、四氯化錫或四氯化鈦或碘，或優選的是三氟甲烷磺酰三烷基硅烷酯、特別是三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯的存在下進行，這些試劑的用量與加入的乙酰氧甲氧基化合物的用量比是0.1到10當量比，最好是0.8到7當量比，反應溫度是-70°到+80℃之間，最好是在-40℃到+30℃之間，反應時間2到24小時，最好是2到6小時之間。這個方法有很高的位置選擇性，通常是＞＞9∶1，以非環狀嘌呤衍生物的7-位異構體為主。按照方法6a)-6c)生成的混合產物，並最終轉變成其它的嘌呤衍生物，可用層析法或分步結晶法分離成純凈的組分。式Ⅷ的L2＝鹵素的化合物可制備如下將適當改性和保護的烷醇，例如1-乙酰氧基乙醇或1，3-雙(乙酰氧基)-2-丙醇或2，3-雙(乙酰氧基)-丙醇或1-芐氧基乙醇或1，3-雙(芐氧基)-2-丙醇或2，3-雙(芐氧基)-丙醇或1-異丙氧基乙醇或1，3-雙(異丙氧基)-2-丙醇或2，3-雙(異丙氧基)丙醇與多聚甲醛和氣態鹵化氫，例如氯化氫在惰性溶劑例如二氯甲烷中室溫或低于室溫下反應。鹵代甲基醚的制備是普遍可行的反應，對此反應的詳細敘述例如可參見Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie，(有機化學方法)，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1965，卷V1/3，125頁。式Ⅷ的L2＝甲硫基的化合物的制法如下將適當修飾和保護的烷醇，例如1-乙酰氧基乙醇或1，3-雙(乙酰氧基)-2-丙醇或2，3-雙(乙酰氧基)-丙醇或1-芐氧基乙醇或1，3-雙(芐氧基)-2-丙醇或2，3-雙(芐氧基)-丙醇或1-異丙氧基乙醇或1，3-雙(異丙氧基)-2-丙醇或2，3-雙(異丙氧基)-丙醇與二甲基亞砜、C1-8-酸酐和C1-8-羧酸在溫度范圍為0°～+40℃，最好是室溫下反應數日，通常是2到4日。制備伯、仲、叔醇的甲硫代甲醚的詳細方法可參見P.M.Pojer和S.J.Angyal，Aust.J.Chem，31，1031(1978)。相應的甲基亞硫酰基甲基化合物和甲基硫酰基甲基化合物可以用過氧酸，例如間-氯過氧苯甲酸或過氧乙酸氧化方便地得到。式Ⅷ的L2＝C1-8-乙酰氧基的化合物，或者由式Ⅷ的L2＝鹵素的上述得到的化合物，與堿金屬碳酸鹽(優選的是碳酸鈉或碳酸鉀)在丙酮或二甲基甲酰胺中反應制備，或者將適當修飾的和保護的烷醇轉變成烷氧基烷基醚，最好是甲氧基甲醚，后者然后于質子性酸或路易酸催化劑(優選的是三氟化硼乙醚催化劑)存在下與C1-8-羧酸酐反應(優選的是乙酸酐)，生成C1-8-酰氧化合物，最好是乙酰氧化合物來制備(這兩個方法可參閱Houben-Weyl，有機化學方法，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1965，卷V1/3，286頁)。然而式Ⅷ的L2＝C1-8-酰氧基化合物的制備尤其簡便和有效，是將適當修飾和保護的烷醇，最好是1-乙酰氧基乙醇或1，3-雙(乙酰氧基)-2-丙醇或2，3-雙(乙酰氧基)-丙醇或1-芐氧基乙醇或1，3-雙(芐氧基)-2-丙醇或2，3-雙(芐氧基)-丙醇或1-異丙氧基乙醇或1，3-雙(異丙氧基)-2-丙醇或2，3-雙(異丙氧基)-丙醇與羧酸及其相關的酸酐，最好是乙酸和乙酸酐在二甲基亞砜中反應，優選的比例是每0.1摩爾的烷醇用羧酸大約60ml，酸酐大約50ml和二甲基亞砜大約100ml，在低于室溫下最好在0℃混合，并在較高溫度，最好是40°到100℃攪拌數小時，最好4至6小時。在方法7)中，取代基R1和R2可以用例如三烷基硅烷基保護，最好用三甲基硅烷基保護。這樣的化合物是全-三甲基甲硅烷化的嘌呤與式Ⅷ的化合物縮合的產物，如方法6)所述的那樣。該保護基很活潑，可用水、水性或醇性氨液或碳酸氫鹽水溶液溶劑解除去，或者醇解除去。另一方法是將方法1)或2)或3)或4)與方法5)合并，在該情況下通過溶劑解除去保護基，同時取代一個基團離開嘌呤系統，例如在與液氨反應時的鹵素。在這種情況下，若側鏈被C1-8-酰氧基保護，(參見方法1)-4))，除側鏈被脫保護外，在嘌呤系統上的離去基團同時被氨基所取代。因此，嘌呤系統上C1-8-酰保護基發生去保護。本發明的式Ⅰ化合物的非環側鏈上可以有一個或多個手性中心。化合物一般是以消旋體存在;純凈的對映異構體可以制取或加以分離，因此，本發明涉及純對映體，和其混合物，例如相應的消旋體。本發明還涉及至少含有一個本發明化合物的藥劑。本發明的藥物制劑可用于腸胃給藥(口服)，非經腸用藥(靜脈注射)，直腸或局部用藥。可以制成溶液、粉劑(片劑、膠囊，包括微型膠囊)，軟膏劑(霜劑或凝膠)或栓劑。用于這些制劑的輔料有藥用常規的液體或固體載體和稀釋劑，溶劑，乳化劑，潤滑劑，矯味劑，著色劑和/或緩沖物質。適宜的劑量為每公斤體重0.1～10mg，優選的劑量為0.2-8mg/kg，其中含有的本發明的化合物，至少含有日有效量的劑量單位是例如30～300mg，最好是50～250mg。本發明的化合物也可與其它的抗病毒藥和免疫刺激劑如干擾素合用。離體試驗及結果本發明化合物的抗病毒作用用離體試驗測定。為此，將不同稀釋度的本發明化合物加到微量滴度板上的Vero-細胞培養基中，三小時后培養基中接種不同的病毒。在Vero-細胞上接種人的各種病源性皰疹病毒，在Hela-細胞上接種牛痘病毒，在MDBK-細胞接種小皰狀口腔病毒，感染48-72小時后，通過觀測細胞致病的作用用顯微鏡法和通過中性紅吸收(按Finter法染色)用光度法確定治療效果(Finter，N.B.，于“Interferons”(N.B.Finter等)，NorthHollandPublishingCo.，Amsterdam(1966))。半數細胞未出現致病作用的最低濃度作為最低抑制濃度(MHK)。結果列于表1中。表1</tables>HSV-1＝單純皰疹病毒1HSV-2＝″2MHK＝最低抑制濃度DTM＝最大耐受劑量VSV＝小皰狀口腔炎病毒體試驗和結果無病源菌的特異的NMRI-小鼠，體重約15g，腹腔接利皰疹病毒1，然后腹腔注射或口服給本發明化合物治療(見表23)。動物感染后三小時進行初次給藥治療，后每日治療兩次，4日。根據病程和對照組未治療的感染動物的存活率確定治療效。對照組用生理食鹽溶液而不給本發明化合物。觀察期限為兩周表2NMRI-小鼠腹腔給藥對HSV-1的抗病毒作用實施例方法6b)1.式Ⅷ化合物，其中L2＝甲基硫代，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫在180ml乙酸和150ml乙酸酐混合物中，攪拌和冷卻到大約30℃下慢慢滴入無水的二甲基亞砜，加畢，再攪拌30分鐘，然后在大約25℃下滴入52.8g(0.3摩爾)2，3雙(異丙氧基)-2-丙醇(由異丙醇鈉與2，3-環氧丙基異丙醚在異丙醇中反應制得)。反應混合物室溫間歇攪拌4日，然后將反應混合物與大約1升冰水攪拌，用乙醚或己烷多次振搖萃取，有機層用水洗數次，硫酸鈉干燥，蒸干。油狀剩余物真空分餾，得量為53.5g(理論量75.5%)，1，3-雙(異丙氧基)-2-甲基硫代甲氧基丙烷為無色油狀物，沸點68-74℃/2mmHg。2.式Ⅰ的化合物，其中R1＝羥基，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫5.7g(0.0218摩爾)實施例1得到的甲基硫代甲醚與4.9g無水二甲基亞砜和4.9g(0.0209摩爾)N2，N9-二乙酰鳥嘌呤(由鳥嘌呤和乙酸酐在N-甲基吡咯烷酮-(2)中制得)于20ml無水二甲基甲酰胺中相混合。將此懸浮液冷卻到-20℃，攪拌下滴入5.5g(0.0209摩爾)四氯化錫。加畢，于80℃攪拌該反應混合物5小時。冷后，反應物與二氯甲烷和冰水混合，用二氧甲烷萃取數次，合并有機層，先用水洗滌，再用碳酸氫鈉水溶液，最后用飽和食鹽溶液洗滌，有機層用硫酸鈉干燥，過濾后蒸干。高效液相分析(RP18((R)Lichrospher(R)100RP18，5μm，125-4)，水/甲醇1/1+0.1%三氟乙酸，乙酸銨)表明7-異構體與9-異構體的比例為47.5∶47.7。粗品收量為7.5g(理論量94.4%)，為淺黃色油狀物。用中性氧化鋁柱層析分離7-異構體，洗脫液為乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1，得量3.5g(理論量44%)，N2-乙酰基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-(丙氧基甲基〕鳥嘌呤熔點162-163℃。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm11.93(s，breit，2H)，8.35(s，1H)，5.73(s，2H)，3.83(m，1H)，3.55-3.17(m，6H)，2.20(s，3H)，0.93(d，12H).3.1式Ⅰ化合物，其中R1＝氯，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫6.9g(0.033摩爾)2-乙酰氨基-6-氯嘌呤(制法見5a與28ml干燥二甲苯和28ml六甲基二甲硅烷胺(HMDS)和0.2g硫酸銨在氬氣中煮沸回流3小時。然后蒸除溶劑和過量的HMDS，剩余物溶于85ml干燥的1，2-二氯乙烷中，于-30℃下將其加到實施例1得到的6.3g(0.024摩爾)甲硫代甲醚于85ml干燥的1，2-二氯乙烷的溶液中。然后加入5ml(0.026摩爾)三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯，並于-30℃攪拌此混合物2小時。反應產物加入150ml冰水，過濾，沉淀用1.2-二氯乙烷洗滌。水相用1，2-二氯乙烷萃取;合并有機相用水洗，再用稀碳酸氫鈉溶液萃取，硫酸鈉干燥后，濃縮。高效液相分析(RP18(LiChrospher100RP18，125×4)，水/乙腈3/1+0.1%TEA)表明，73%為2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲〕-嘌呤，還有20%的相應的9-位異構體。3.2用乙腈和3.8當量的四氯化錫進行類似的轉化反應，得到73%的7-位異構體和23%的9-位異構體(粗產品的高效液相分析法同下例所述)。方法6C)4.1式Ⅷ化合物，其中L2＝乙酰氧基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫攪拌下將200ml無水二甲基亞砜滴到由120ml乙酸和100ml乙酰酐組成的混合液中，加入速度不得使混合物溫度超過35℃，再攪拌30分鐘，滴入35，2g(0，2摩爾)1，3-雙(異丙氧基)-2-丙醇(制法同前述)，加畢，混合物90-100℃加熱7小時。冷后加水，用乙醚萃取數次，有機相先用水洗后用碳酸氫鹽水溶液洗滌，硫酸鈉干燥后蒸干，剩余物為淺黃色油狀物，分餾后，沸點為46-47℃/15mmHg，為乙酸硫代甲基甲醇酯。反應產物為2-乙酰氧甲氧基-1，3-雙(異丙氧基)-丙烷，沸點為87-92℃/1mmHg，得量27.3g(理論量55%)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)，ppm5.43(s，2H)，4.0-3.33(m，7H)，2.12(s，3H)，1.33(d，12H).同法制備4.2.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(甲氧基)-丙烷.32-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(乙氧基)-丙烷4.4.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(丙氧基)-丙烷4.5.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(芐氧基)-丙烷4.6.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(環戊氧基)-丙烷4.7.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(2-丙烯-1-氧基)-丙烷4.8.2-乙酰氧基甲氧基-1-芐氧基-3-(異丙氧基)-丙烷4.9.2-乙酰氧基甲氧基-1-異丙氧基-乙烷4.10.1-乙酰氧基甲氧基-2-芐氧基-3-異丙氧基-丙烷4.11.2-乙酰氧基甲氧基-1-芐氧基-3-新戊酰氧基-丙烷4.12.2-乙酰氧基甲氧基1，3-雙(新戊酰氧基)-丙烷5.式Ⅰ化合物，其中R1＝氯，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫5a.3.17g(0.015摩爾)2-乙酰氨基-6-氯嘌呤(依照E.M.Acton和R.H.Iwamoto在W.W.Zorbach和R.S.Tipson(編輯)SyntheticProceduresinNucleicAcidChemistry，第1卷，Interscience出版社，JohnWiley&amp;Sons，NewYork.1968，25頁的方法制備)于13ml無水二甲苯中與11.3ml六甲基二甲硅烷胺和100mg硫酸銨在惰性氣氛中加熱回流3-4小時，從而變成雙-三甲基甲硅烷基化合物。反應畢，真空下蒸除溶劑和過剩的六甲基二甲硅烷胺。剩余物溶于10ml無水乙腈中，攪拌下滴到2.8g(0.01摩爾)2-乙酰氧基甲氧基-1，3-雙(異丙氧基)丙烷于70ml無水乙腈的溶液中。然后于-20℃在惰性氣氛下慢慢加入13g(0.05摩爾)四氯化錫，並于-20℃攪拌該混合物3小時，反應混合物加到冰水與二氯甲烷混合液中，過濾。水相用二氯甲烷萃取數次，合并有機相，用氯化鈉溶液洗滌兩次。硫酸鈉干燥，過濾后蒸干。剩余物為淺色糖漿狀物，高效液相層析分析(RP18(Nucleosil5C18)(R)，水/乙腈3/1+0.1%TEA)表明含有86%7-位異構體和4%9-位異構體。用硅膠層析純化，乙酸乙酯/甲醇20/1展開，得1.8g(理論量45%)的2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧甲基〕嘌呤，熔點73-75℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.68(s，1H)，8.84(s，1H)，5.81(s，2H)，3.71(m，1H)，3.46-3.24(m，6H)，2.18(s，3H)，0.90(m，12H).5b.反應過程同5a，區別在于，用硅烷基化的2-乙酰氨基-6-氯嘌呤(0.015摩爾)溶解于10ml無水1，2-二氯乙烷中，滴加到乙酰氧基甲氧基化合物(0.01摩爾)于70ml無水1，2-二氯乙烷的溶液中，于-30℃加入2.67g(0.012摩爾)三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯，反應混合物于-30℃攪拌2小時。粗產品進行高效液相層析分析，方法如5a所述，得異構體比例7-位異構體/9-位異構體90/6，硅膠層析純化，乙酸乙酯/甲醇20/1洗脫，得2.15g(理論量53.8%)，為白色粉末，熔點72-74℃，同法制備5.1.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(乙氧基)-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔點76-78℃5.2.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(丙氧基)-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔點74℃5.3.2-乙酰氨基-6-氯-7-(2-異丙氧基-乙氧甲基)-嘌呤，熔點116-118℃5.4.2-乙酰氨基-6-氯-7-(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧甲基)-嘌呤，為粘稠油狀物(1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.70(s，1H)，8.86(s，1H)，7.40-7.15(m，5H)，5.85(m，2H)，4.38(s，2H)，3.84(m，1H)，3.50-3.25(m，5H)，2.17(s，3H)，0.87(m，6H)，5.5.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(甲氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點83-84℃5.6.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(2-丙烯-1-氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點79℃5.7.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(環戊氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，為粘稠油狀物1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm10.73(s，1H)，8.83(s，1H)，5.83(s，2H)，3.75(m，3H)，3.27(m，4H)，2.18(s，3H)，1.42(s，breit，16H).5.8.2-乙酰氨基-6-氯-7-(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙氧基甲基)-嘌呤，為粘稠油狀物1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)ppm10.77(s，1H)，8.92(s，1H)，7.32(s，5H)，5.82(s，2H)，4.53(s，2H)，3.67-3.20(m，6H)，2.2(s，3H)，0.93(d，6H).5.9.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-雙(新戊酰氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，為玻璃狀泡沫1H-NMR(210MHz，d6-DMSO)，ppm10.72(s，1H)，8.88(s，1H)，5.79(s，2H)，5.04(m，1H)，4.23(m，1H)，4.05(m，1H)，3.63(d，2H)，2.18(s，3H)，1.05(s，9H)，1.01(s，9H)，5.10.2-乙酰氨基-6-氯-7-(1-芐氧基-3-新戊酰氧基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，為粘稠油狀物1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.70(s，1H)，8.89(s，1H)，7.35-7.15(m，5H)，5.85(s，2H)，4.40(s，2H)，4.15-3.94(m，3H)，3.49(m，2H)，2.18(s，3H)，0.97(s，9H).方法5)6.1.式Ⅰ化合物，其中R1＝硫代，R2＝硫代乙酰氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實施例2的化合物3.8g(0.01摩爾)于150ml干燥甲苯中，與4.4g(0.011摩爾)2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫代-2，4-二膦環丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)在氬氣中于80-85℃攪拌3小時。反應畢，冷卻后濾除沉淀，用甲苯洗滌殘渣，蒸干濾液。剩余物為黃色糖漿狀物，硅膠層析，用乙酸乙酯/甲醇20/1洗脫以精制。用這個方法得到2g(理論量48.6%)2-硫代乙酰基-7-(1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基)-硫代鳥嘌呤，為黃色粉末，220℃時分解。2式Ⅰ化合物，其中R1＝硫代，R2＝氨基，R3＝異丙甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫1.6g(0.00472摩爾)7-(1，3-雙(異丙氧2-丙氧基甲基)-鳥嘌呤于50ml干燥甲苯和10ml干燥的混合物中同1.01g(0.0025摩爾)Lawesson試氬氣氛中加熱回流6小時。反應的粗產品用硅膠柱層析二氯甲烷醇5/1洗脫純制，得到1.2g(理論量71.6%)，為淡粉末，熔點232-236℃，1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm12.05(s，1H)，8.3(s，1H)，6.55(s，2H)，6.10(s，2H)，3.93-3.22(m，7H)，0.97(d，12H).化合物6.2也可制備如下實施例6.1的化合物0.4130.001摩爾)與4ml40%甲胺水溶液和4ml甲醇加熱3小時，得量0.25g(理論量70.4%)，3式Ⅰ化合物，其中R1＝甲氧基，R2＝乙酰氨基，R3丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實施例5的化合物1.4g(0.0035摩爾)與13mg0.2毫摩爾)。氰化鉀溶于14ml甲醇中，室溫攪拌24小時，加20ml甲醇稀釋，用Serdolit藍(R)(Serva公司)OH-型)和Amberlyst15(R)(Fluka公司)(H+型理5分鐘。濾除離子交換劑，濾液蒸干。剩余的糖漿狀物于異丙結晶，得到1.05g(理論量75.8%)2-乙酰氨基-(氧基-7-(1，3-雙(異丙氧基)-2-(丙氧基甲基)-，熔點67-68℃1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm10.73(s，1H)，8.87(s，1H)，5.83(s，2H)，3.80-3.15(m，10H)，2.17(s，3H)，0.88(d，12H).6.4.1式Ⅰ化合物，其中R1＝氨基，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫，和6.4.2R1＝氨基，R2＝氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫6.4.1實施例2的化合物10g(0.025摩爾)與100ml甲醇和大約150ml液氨混合，于加壓釜中加熱80℃、壓力為5巴，時間20小時。然后將反應混合物完全蒸干，柱層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇9/1)精制。第一餾分0.26g(理論量2.7%)為2-乙酰胺基-6-氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點136-137℃。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm9.72(s，1H)，8.30(s，1H)，6.73(s，2H)，5.73(s，2H)，3.83-3.20(m，7H)，2.20(s，3H)，0.97(d，12H).6.4.2第二餾分4.6g(理論量54.4%)，為2，6-二氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點228-229℃1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm8.10(s，1H)，6.52(s，2H)，5.85(s，2H)，5.67(s，2H)，3.83-3.22(m，7H)，1.00(d，12H).6.4.2第二餾分4.6g(理論量54.4%)，為2，6-二氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點228-229℃1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm9.75(s，1H)，8.28(s，1H)，6.67(q，1H)，5.75(s，2H)，3.77-3.22(m，7H)，3.00(d，3H)，2.27(s，3H)，0.97(d，12H).6.5.1式1化合物，其中R1＝甲氨基，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫，和6.5.2R1＝甲氨基，R2＝氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫6.5.1實施例2化合物1.4g(3，5毫摩爾)與7ml40%甲胺水溶液和14ml甲醇加熱回流2小時。然后將反應液完全蒸干，剩余物經硅膠柱層析，二氯甲烷/甲醇10/1洗脫，第一餾分0.45g(理論量32，6%)，為2-乙酰胺基-6-甲胺基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點159℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm7.99(s，1H)，6.29(q，1H)，5，65(s，2H)，5.63(s，2H)，3.65(m，1H)，3.45(m，2H)，3.36(m，4H)，2.92(d，3H)，1.00(q，12H).6.5.2第二餾分為0.45g(理論量36.5%)，為2-氨基-6-甲胺基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點103-104℃。若用更大過量的甲胺溶液並延長反應時間，則只得到去保護基的產物6.4.2，收率92%。6.6.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實施例5的化合物16g(0.04摩爾)于350ml甲醇中與3，5g鈀碳(10%)和1106ml(0.08摩爾)三乙胺室溫下與氫氣振蕩氫解。停止吸氬后，濾除催化劑，蒸除甲醇，剩余物用乙酸乙酯處理，分離掉三乙胺鹽酸鹽沉淀，將乙酸乙酯溶液完全蒸干，結晶性剩余物經硅膠柱層析，洗脫液為乙酸乙酯/甲醇9/1，得14g(理論量95.9%)2-乙酰氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點94-96℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.43(s，1H)，9.02(s，1H)，8.71(s，1H)，5.79(s，2H)，3.70(m，1H)，3.41(m，2H)，3.32(m，4H)，2.19(s，3H)，0.93(m，12H).6.7.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實施例6.2的化合物0.178g(0.5毫摩爾)于20ml無水乙醇中，同1.0g用無水乙醇洗過的Raney鎳混合，加熱回流1，5小時，然后放冷反應混合液，過濾掉Raney鎳，乙醇溶液完全蒸干，剩余物經硅膠柱層析，乙酸乙酯/甲醇20/1洗脫，得0.1g(理論量61.7%)2-氨基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，為白色片狀結晶，熔點153-154℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm8.65(s，1H)，8.38(s，1H)，6.22(s，2H)，5.67(s，2H)，3.65(m，1H)，3.42(m，2H)，3.32(m，4H)，1.00(m，12H).實施例6.7的化合物也可由實施例6.6的化合物制備，是由與甲胺水溶液于甲醇中反應得到。實施例6.6的化合物1.1g可得到實施例6.7化合物0.8g(理論量82.2%)。6.8.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰胺基，R3＝氫，R4＝異丙氧基和R5＝氫實施例5.3的化合物如同實施例6.6的化合物進行氫解，生成2-乙酰氨基-7-(2-異丙基-乙氧基甲基)-嘌呤，熔點152℃，收率95.6%。6.9.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝芐氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實施例5，4的化合物4.47g(0.01摩爾)進行如同實施例6.6所述的氫解，生成3g(理論量72.6%)的2-乙酰氨基-7-(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，為油狀物。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.43(s，1H)，9.03(s，1H)，8.72(s，1H)，7.36-7.15(m，5H)，5.82(m，2H)，4.39(s，2H)，3.83(s，1H)，3.50-3.25(m，5H)，2.18(s，3H)，0.90(m，6H).6.10式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝羥甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實施例8.3的化合物1.6g(4.95毫摩爾)于50ml甲醇中，同50ml40%甲胺水溶液加熱回流1小時，蒸除溶劑之后，剩余的油狀物與丙酮混合，經一段時間后結晶，得到0.7g(理論量50.3%)3-氨基-7-(1-羥基-3-異丙氧基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，熔點125-130℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm8.66(s，1H)，8.37(s，1H)，6.23(s，2H)，5.67(m，2H)，4.70(t，1H)，3.55(m，1H)，3.36-3.20(m，5H)，0.95(m，6H).6.11.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝氫，R4＝異丙氧基和R5＝氫實施例6.8的化合物2.2g按實施例6.10方法處理，生成1.4g(理論量74.3%)2-氨基-7-(2-異丙氧基-2-乙氧基甲基)-嘌呤，熔點158℃。6.12.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝羥甲基，R4＝羥基和R5＝氫實施例8.2的化合物1.6g(0.0057摩爾)與10ml甲醇、10ml40%甲胺水溶液和5ml水加熱回流2小時，處理后得到1g(理論量73.4%)2-氨基-7-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，熔點176-177℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，6.23(s，2H)，5.69(s，2H)，4.62(t，2H)，3.38(m，5H).6.13.1式Ⅰ化合物，其中R1＝羥基，R2＝羥基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫，和6.13.2式Ⅰ化合物，其中R1＝氨基，R2＝羥基，R3＝異丙氧基甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫6.13.1實施例6.4.2的化合物1.4g(0.0041摩爾)溶解于45ml四氫呋喃和30ml水的混合物中，加入1，8g(0.027摩爾)亞硝酸鈉和24ml乙酸，于50℃攪拌90分鐘，再加入1，8g亞硝酸鈉和9ml乙酸，將反應混合物完全蒸干，加入少量水用濃氨水中和，析離出油狀物，過一段時間后固化，減壓過濾出沉淀，用異丙醇重結晶，得0，3g(理論量21，3%)7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕-黃嘌呤，熔點200-201℃1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm11.60(s，1H)，10.89(s，1H)，8.13(s，1H)，5.63(s，2H)，3.83(m，1H)，3.46(m，2H)，3.30(m，4H)，1.01)m，12H).6.13.2水性母液蒸發，用二氯甲烷和少量水處理，用100ml二氯甲烷萃取3次，有機相經硫酸鈉干燥，蒸干，得到的糖漿狀物經硅膠柱層析，二氯甲烷/甲醇9/1洗脫進行精制，水中重結晶后，得60mg(理論量4，3%)6-氨基-2-羥基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤｛7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧基甲基〕異鳥嘌呤｝，熔點213℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm11.15(s，1H)，8.02(s，1H)，6.88s，2H)，5.64(s，2H)，3.70(m，1H)，3.47(m，2H)，3.38(m，4H)，1.01(d，12H).6.14.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝甲氧基甲基，R4＝甲氧基和R5＝氫實施例5，5的化合物1，6g(4，7毫摩爾)進行如同實施例6，6所述的氫解，硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇5/1)后得到1，25g(理論量86%)的2-乙酰氨基-7-〔1，3-雙(甲氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點101-102℃。6.15.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝乙氧基甲基，R4＝乙氧基和R5＝氫實施例5，1的化合物3，7g(0.01摩爾)進行如同實施例6，6所述的氫解，硅膠層析精制(乙酸乙酯/甲醇9/1)后，得到2，9g(理論量86%)2-乙酰氧基-7-〔1，3-雙(乙氧基)-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔點117-118℃。6.16.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝2-丙烯基-1-氧甲基，R4＝2-丙烯氧基和R5＝氫實施例5，6的化合物4，35g(11毫摩爾)與3.84g鋅粉在60ml水中加熱回流，在2小時內將1，7ml濃氨水滴入。冷后，懸浮液與50ml甲醇混合過濾，固體物用甲醇洗滌，合并濾液濃縮，硅膠層析，乙酸乙酯/甲醇9/1洗脫，得到2，9g(理論量82，6%)2-氨基-7-〔1，3-雙(2-丙烯-1-氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點140-143℃。6，17.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝環戊氧甲基，R4＝環戊氧基和R5＝氫實施例5，7的化合物1，1g(2，44毫摩爾)進行與實施例6，6相同的氫解，層析純制(硅膠，乙酸乙酯/甲醇9/1)后得0，8g(理論量78，6%)2-乙酰氨基-7-〔1，3-雙(環戊氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點98℃。6.18式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝氫，R4＝芐氧基和R5＝異丙氧基甲基實施例5.8的化合物7.5g(16.8毫摩爾)進行如實施例6.6所述的氫解，層析純制(硅膠，乙酸乙酯/甲醇9/1)后，得6.3g(理論量90.6%)2-乙酰氨基-7-(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙氧甲基)-嘌呤，熔點116-117℃，6.19式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝芐氧甲基，R4＝新戊酰氧基和R5＝氫實施例5.10的化合物20.5g(41.9毫摩爾)按實施例6.6所述的進行氫解，硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇9/1)后得2-乙酰氨基-7-(1-芐氧基-3-新戊酰氧基-2-丙氧基甲基)嘌呤17g(理論量89.2%)，熔點76-77℃1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，δppm10.45(s，1H)，9.05(s，1H)，8.77(s，1H)，7.35-7.18(m，5H)，5.83(s，2H)，4.40(2，2H)，4.13(m，1H)，3.99(m，2H)，3.49(m2H)，2.19(s，3H)，0.98(s，9H).6.20式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝甲氧甲基，R4＝甲氧基和R5＝氫實施例6.14的化合物0.77g(2.25毫摩爾)用如同實施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.54g(理論量89.9%)2-氨基-7-〔1，3-雙(甲氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點148℃6.21式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝乙氧基甲基，R4＝乙氧基和R5＝氫實施例6.15的化合物1.35g(4毫摩爾)按實施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.8g(理論量67.8%)2-氨基-7-〔1，3-雙(乙氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點151℃6.22式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝環戊氧甲基，R4＝環戊甲基和R5＝氫實施例6.17的化合物0.5g(1.2毫摩爾)按實施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.3g(理論量66.7%)2-氨基-7-〔1，3-雙(環戊氧基)-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔點158℃。6.23式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝氫，R4＝羥基和R5＝羥甲基實施例8.5的化合物1.4g(5毫摩爾)按實施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.45g(理論量37.7%)2-氨基-7-(2，3-二羥基-1-丙氧基甲基)-嘌呤，熔點130-133℃1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm8.67(s，1H)，8.40(s，1H)，6.25(s，2H)，5.60(s，2H)，4.75(d，1H)，4.50(d，1H)，3.60-3.25(m，5H).6.24式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝氨基，R3＝芐氧甲基，R4＝羥基和R5＝氫實施例6.19的化合物0.66g(1.45毫摩爾)按實施例6.10所述的方法用甲胺溶液處理，生成0.25g(理論量52.4%)2-氨基-7-(1-芐氧基-3-羥基-2-丙氧基甲基)嘌呤，熔點122℃1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，δppm8.68(s，1H)，8.39(s，1H)，7.36-7.18(m，5H)，6.25(s，2H)，5.71(s，2H)，4.73(t，1H)，4.38(s，2H)，3.68(m，1H)，3.50-3.31(m，4H).6.25式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝芐氧基甲基，R4＝羥基和R5＝氫實施例6.19的化合物0.5g(1.1毫摩爾)溶解于10ml甲醇，與10ml濃氨水混合，室溫攪拌24小時，處理后得到0.25g(理論量61.3%)2-乙酰氨基-7-(1-芐氧基-3-羥基-2-丙氧甲基)嘌呤，熔點149℃。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，δppm10.47(s，1H)，9.10(s，1H)，8.78(s，1H)，7.30(m，5H)，5.87(s，2H)，4.73(t，1H)，4.40(s，2H)，3.80-3.30(m，5H)，2.17(s，3H).6.26式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝乙酰氧甲基，R4＝乙酰氧基和R5＝氫實施例6.12的化合物0.24g(1毫摩爾)與10ml乙酸酐和30mgN，N-二甲胺基吡啶混合，室溫下攪拌18小時，反應混合物中和后，粗品用硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇9/1)純制，得到0.2g(理論量61.9%)2-乙酰胺基-7-〔1，3-雙(乙酰氧基)-2-丙氧甲基〕嘌呤，熔點141℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，δppm10.46(s，1H)，9.04(s，1H)，8.77(s，1H)，5.82(s，2H)，4.16-4.09(m，2H)，4.05-3.95(m，3H)，2.19(s，1H)，1.70(s，6H).方法1)-4)與方法5)合并7.1式Ⅰ化合物，其中R1＝異丙氧基，R2＝氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氫實施例5的化合物2g(0.005摩爾)溶解于無水異丙醇中，與由0.345g(0.015摩爾)鈉和無水異丙醇制成的溶液相混合，加熱回流2小時，冷卻后的懸浮液與冰水混合后，用2N乙酸中和。吸濾沉淀，用水洗滌、干燥。得到1.5g(理論量78.6%)2-氨基-6-異丙氧基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔點85-87℃。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)，ppm8.22(s，1H)，6.08(s，2H)，5.62(s，2H)，5.50(m，1H)，3.87-3.17(m，7H)，1.35(d，6H)，0.97(d，12H).7.2式Ⅰ化合物，其中R1＝甲氧基，R2＝氨基，R3＝異丙氧甲基，R4＝異丙基和R5＝氫實施例5的化合物2g(0.005摩爾)溶于20ml甲醇，將此溶液加到甲醇鈉于甲醇的溶液(0.35g鈉，20ml甲醇)中，該混合物加熱回流2小時，沉出的氯化鈉減壓過濾，並將甲醇溶液完全蒸干，剩余物溶于少量水中，乙酸中和。減壓濾集沉出的產品，水洗，干燥，得1.5g(理論量84.9%)2-氨基-6-甲氧基-7-〔1，3-雙(異丙氧基)-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔點111℃。方法1)-4)8.1式Ⅰ化合物，其中R1＝羥基，R2＝乙酰氨基，R3＝羥甲基，R4＝羥基和R5＝氫實施例2的化合物3，81g(0，01摩爾)溶于150ml無水二氯甲烷，于氬氣氛-60℃冷卻下攪拌。然后慢慢加入60ml(0.06摩爾)1摩爾的三氯化硼于正己烷或二氯甲烷的溶液，使反應混合物的溫度慢慢升至-40℃到-20℃，在此溫度下攪拌3小時，再于-10℃攪拌1小時，重新冷卻到-60℃，慢慢滴入60ml甲醇和60ml二氯甲烷，得到的溶液與37ml三乙胺混合，再于室溫下攪拌30分鐘，然后將反應混合物完全蒸干，硅膠層析，二氯甲烷/甲醇3/1洗脫，得到1，32g(理論量44，4%)2-乙酰基-7-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤，熔點155℃-158℃(分解)。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm12.15(s，1H)，11.61(s，1H)，8.37(s，1H)，5.77(s，2H)，4.61(t，2H)，3.62(m，1H)，3.35(m，4H)，2.17(s，3H).8.2.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝羥甲基，R4＝羥基和R5＝氫按上述的方法將實施例6.6的化合物3，65g(0，01摩爾)與0，05摩爾的三氯化硼反應，產物用甲醇結晶后，得到2，2g(理論量78，3%)2-乙酰氨基-7-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-嘌呤，熔點214℃-215℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.43(s，1H)，9.07(s，1H)，8.72(s，1H)，5.81(s，2H)，4.65(t，2H)，3.55-3.28(m，5H)，2.20(s，3H).8.3.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝羥甲基，R4＝異丙氧基和R5＝氬實施例6，9的化合物3g于75ml甲醇中，同4g甲酸銨和1g10%鈀-碳加熱回流8小時。反應混合物過濾，濃集，加入丙酮攪拌至結晶析出。得到0，9g(理論量57，4%)2-乙酰胺基-7-(1-羥基-3-異丙氧基-2-丙氧基甲基)-嘌呤，熔點170℃。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)，ppm10.43(s，1H)，9.04(s，1H)，8.72(s，1H)，5.80(m，2H)，4.73(t，1H)，3.60(m，1H)，3.46-3.20(m，5H)，2.17(s，3H)，0.90(m，6H).8.4.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝氫R4＝羥基和R5＝氬實施例6，8的化合物2，93g(0，01摩爾)按照實施例8，1所述的方法于-60℃用三氯化硼處理6小時。硅膠層析用二氯甲烷/甲醇5/1洗脫，得2，2g(理論量87，6%)乙酰氨基-7-(2-羥基乙氧甲基)-嘌呤，熔點194℃。8.5.式Ⅰ化合物，其中R1＝氫，R2＝乙酰氨基，R3＝氫，R4＝羥基和R5＝羥甲基實施例6，18的化合物4，13g(10毫摩爾)按實施例8，1所述的方法用三氯化硼處理。產物經硅膠層析，二氯甲烷/甲醇3/1洗脫，得2，8g(理論量99，6%)2-乙酰氨基-7-(2，3-二羥基-1-丙氧甲基)-嘌呤，熔點167℃-168℃。表4表4(續)式Ⅰ實施例R1R2R3R4R56.4.1.NH2NHC(O)CH3CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.4.2.NH2NH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.5.1.NHCH3NHC(O)CH3CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.5.2.NHCH3NH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.6.HNHC(O)CH3CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.7.HNH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.8.HNHC(O)CH3HOCH(CH3)2H6.9.HNHC(O)CH3CH2OCH2C6H5OCH(CH3)2H6.10.HNH2CH2OHOCH(CH3)2H6.11.HNH2HOCH(CH3)2H6.12.HNH2CH2OHOHH6.13.1.OHOHCH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.13.2.NH2OHCH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H6.14.HNHC(O)CH3CH2OCH3OCH3H6.15.HNHC(O)CH3CH2OC2H5OC2H5H表表(續)式Ⅰ實施例R1R2R3R4R56.16.HNH2CH2OCH2CH＝CH2OCH2CH＝CH2H6.17.HNHC(O)CH3CH2O-cyclopentylO-cyclopentylH6.18.HNHC(O)CH3HOCH2C6H5CH2OCH(CH3)26.19.HNHC(O)CH3CH2OCH2C6H5OC(O)C(CH3)3H6.20.HNH2CH2OCH3OCH3H6.21.HNH2CH2OC2H5OC2H5H6.22.HNH2CH2O-cyclopentylO-cyclopentylH6.23.HNH2HOHCH2OH6.24.HNH2CH2OCH2C6H5OHH6.25.HNHC(O)CH3CH2OCH2C6H5OHH6.26.HNHC(O)CH3CH2OC(O)CH3OC(O)CH3H7.1.OCH(CH3)2NH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H7.2.OCH3NH2CH2OCH(CH3)2OCH(CH3)2H8.1.OHNHC(O)CH3CH2OHOHH8.2.HNHC(O)CH3CH2OHOHH8.3.HNHC(O)CH3CH2OCH(CH3)2OHH8.4.HNHC(O)CH3HOHH8.5.HNHC(O)CH3HOHCH2OH權利要求1.式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽以及明顯的化學等價物的制備方法，式中R1為氫，鹵素，疊氮化物，羥基，C1-6-烷氧基，芐氧基，苯氧基，巰基，C1-6-烷硫代，芐硫代，苯硫代，氨基，C1-6-烷氨基，芐氨基，苯氨基，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，環狀二烷氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，(N-烷基-2-吡咯烷叉)氨基或C2-10-二烷氨基亞甲叉氨基；R2為氫，鹵素，疊氮化物，羥基，巰基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，芐氨基，二芐氨基，環狀二烷氨基，苯氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基和硫代酰氨基，C2-16-二酰氨基和二(硫代酰)氨基；R3為氫，C1-6-烷基，烷基可任選地被鹵素羥基氨基，硫代，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，芐氧基，芐氨基，芐硫代，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，二苯氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C1-6-二酰氨基，C2-8-酰硫代或R8取代，R8是-P(O)(OR6)(OR7)，-O(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7可以各自分別是氫，C1-6-烷基、銨、三乙銨、堿金屬或堿土金屬離子；R4為氫，C1-6-烷基，羥基，巰基，氨基，鹵素，疊氮化物，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，芐氧基，芐硫代，芐氨基，二芐氨基，苯氨基，二苯氨基，苯氧基，苯硫代，C1-8-酰氧基-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，-O-(C1-6-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)或-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7的含義同前；R5為氫，C1-6-烷基，烷基可任選地被羥基，硫代，氨基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，芐氧基，芐硫代，芐氨基，二芐氨基，苯氧基，苯硫代，苯氨基，二苯氨基或R8取代，R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)-P(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7各自分別是氫，C1-6-烷基，或銨，三乙銨，堿金屬或堿土金屬離子。條件是R1不為羥基、R2不為氨基，或R1不為羥基，R2不為乙酰氨基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基，和R5不為氫；或者R1不為氯或甲氧基，R3不為氨基，R2不為芐氧甲基R4不為芐氧基和R5不為氫；或者R1不為羥基，R2不為乙酰氨基R3不為乙酰氧甲基，R4不為乙酰氧基和R5不為氫；或者R1不為甲氧基，R2不為氨基，R3不為羥甲基，R4不為羥基和R5不為氫；或者R1不為氯或氨基，R2不為氫，R3不為羥甲基，或芐氧甲基，R4不為羥基或芐氧基和R5不為氫；或者R1不為氨基，R2不為巰基，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫；或者R1不為芐氧基，R2不為氯，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧和R5不為氫；或者R1不為氯，R2不為氨基，R3不為乙酰氧甲基，R4不為乙酰氧基和R5不為氫；或者R1不為芐氧基，R2不為氯，R3不為氫，R4不為芐氧基和R5不為芐氧甲基；或者R1和R2不為氯，R3不為芐氧甲基，R4不為芐氧基和R5不為氫；或者R1不為氨基，R2不為巰基，R3和R5不為氫和R4不為乙酰氧基；或者R1不為氫，R2不為氨基，R3和R5不為氫和R4不為羥基或乙酰氧基；或者R1和R2不為氯，R3和R5不為氫，和R4不為芐氧基；或者R1不為碘，R2不為氯，R3和R5不為氫和R4不為羥基，其特征是，a)若式I化合物的R4為羥基，氨基，氨基烷基或巰基時，則式Ⅱ化合物的保護基A1被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代。b)若式I化合物的R3為羥烷基，氨基烷基，烷氨基烷基或巰基烷基時，則式Ⅲ化合物的保護基A2被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代c)若式I化合物的R5為羥烷基，氨烷基，單烷氨烷基或巰烷基時，則式Ⅳ化合物的保護基A3被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代；d)若式Ⅰ化合物的R3為羥烷基，氨烷基，單烷氨基或硫化烷基時，和/或R4為羥基、氨基、烷氧基或巰基時，和/或R5為羥烷基，氨烷基，單烷氨基烷基或巰烷基時，則式Ⅴ化合物的保護基A4和/或A5和/或A6被羥基、氨基、烷氨基或巰基取代，e)將式Ⅵ化合物(其中Y和Z分別是基團R1和R2的前體基團)，轉變成式Ⅰ化合物，式中R1和R2的含義內前，f)式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物反應，式中L2為離去基團，L1為氫或離去基團g)除去R1和R2中一個或兩個被保護的式I化合物的保護基團，反應產物為Ⅰ的堿，該式Ⅰ的堿可任選地轉變成酸加合鹽，或者反應產物是式Ⅰ堿的鹽，該鹽可任選地轉變成它的堿或該堿的其它鹽。2.按照權利要求1的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征是，R1為氫、鹵素、羥基、芐氧基、C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或C2-6-二(烷)氨基，C1-6-烷硫代;R2為氫，鹵素，羥基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-6-二(烷)氨基或C1-8-酰氨基;R3為氫，C1-6-烷基，烷基可任選地被羥基，氨基，C1-6烷氧基，鹵素，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C1-6-烷氨基或R8取代，R8為-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-P(O)(OR6)(OR7)或-P(C1-4-烷基)(O)(OR6)，式中R6和R7各自獨立代表氫、C1-6-烷基或堿金屬或堿土金屬離子，R4為氫，羥基，氨基，巰基，C1-6-烷氧基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氨基，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，或-O-(C1-3-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7的含義同前，R5為氫，C1-4-烷基，烷基可任選地被羥基、C1-8-酰氧基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或R8取代，R8為-P(O)(OR6)(OR7)或-P(C1-4-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7的含義同前。3.按照權利要求1或2的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，羥基，氯，巰基，芐氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-3烷氨基或C2-6-二烷氨基，R2為氫，羥基，氨基，C1-8-酰氨基，R3為氫，C1-3-烷基，該烷基可任選地被羥基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基，-P(O)(OR6)(OR7)取代，其中R6和R7的含義同前，R4為氫，羥基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或R5為氫，C1-4-烷基，該烷基可任選地被羥基C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代，其中R6和R7的含義同前。4.按照權利要求1-3中的一項或多項所述的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，羥基，氯，C1-4-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基或C2-6-二烷氨基，R2為氫，羥基，氨基或C1-3-酰氨基，R3為可任選地被羥基或C1-8-酰氧基或C1-6-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代的C1-3-烷基，其中R6和R7的含義同前，R4為羥基，C1-8-酰氧基或C1-6-烷氧基，R5為氫。5.按照權利要求1-4中的一項或多項所述的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，氯或氨基，R2為氨基或C1-3-酰氨基，R3為可任選的被羥基或C1-5-酰氧基或C1-5-烷氧基或-P(O)(OR6)(OR7)取代的C1-3-烷基，其中R6和R7的含義同前，R4為羥基或C1-5-酰氧基或C1-5-烷氧基，R5為氫。6.按照權利要求1-5的一項或多項所述的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，R2為氨基，R3為可任選地被羥基或C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基取代的C1-3-烷基，R4為羥基，C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基，R5為氫。7.按照權利要求1-6的一項或多項所述的制備式Ⅰ化合物的方法，其特征是R1為氫，R2為氨基，R3為羥甲基，R4為羥基，R5為氫。8.7-位取代的嘌呤衍生物作為治療病毒疾患的用途。9.式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽以及其化學上明顯的等價物用于預防和治療病毒疾患的用途，式中R1為氫，鹵素、疊氮化物，羥基，C1-6-烷氧基，芐氧基，苯氧基，巰基，C1-6-烷硫代，芐硫代，苯硫代，氨基，C1-6-烷氨基，芐氨基，苯氨基，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，環狀二烷氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，(N-烷基-2-吡咯烷叉)氨基或C2-10-二烷氨亞甲氨基，R2為氫，鹵素、疊氮化物，羥基，巰基，氨基，C1-6-烷胺基，C2-12-二烷氨基，芐氨基，二芐氨基，環狀二烷氨基，苯氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基和硫代酰氨基，C2-16-二酰氨基和二(硫代酰)氨基，R3為氫，C1-6-烷基，烷基上可任選地被如下基團取代鹵素、羥基，氨基，硫代，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，芐氧基，芐氨基，芐硫代，C2-12-二烷氨基，二芐氨基，二苯氨基，C1-6-酰氧基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，C2-8-酰硫代或R8，R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7各自獨立地代表氫，C1-6-烷基或銨、三乙銨、堿金屬或堿土金屬離子，R4為氫，C1-6-烷基，羥基，巰基，氨基，鹵代，疊氮化物，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷胺基，C2-12-二烷氨基，芐氧基，芐硫代，芐氨基，二芐氨基，苯氨基，二苯氨基，苯氧基，苯硫代，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)或-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7的含義同前，R5為氫，C1-4-烷基，烷基可任選地被如下基團取代，羥基，硫代，氨基，C1-6-烷氧基，C1-6烷硫代，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，芐氧基，芐硫代，芐氨基，二芐氨基，苯氧基，苯硫代，苯氨基，二苯氨基，或R8R8為-P(O)(OR6)(OR7)，-O-(C1-4-烷基)P(O)(OR6)(OR7)，-S-(C1-4-烷基)P(O)(OR6)(OR7)，-NH-(C1-4-烷基)P(O)(OR6)(OR7)，-N(C1-6-烷基)(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-NH-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，其中R6和R7各自獨立地代表氫，C1-6-烷基，或銨，三乙銨，堿金屬或堿土金屬離子。10.含有按照權利要求1-4中一項或多項所述的至少一種式Ⅰ化合物的藥劑。11.7-位有取代的嘌呤衍生物用于制備治療病毒疾患的藥劑。12.按照權利要求1-8中的一項或多項所述的式Ⅰ嘌呤衍生物用于制備治療病毒疾患的藥劑。13.制備權利要求10所述的藥劑的方法，其特征是，將至少一個按照權利要求1到4的式Ⅰ的化合物，若適當，與適宜的輔料和/或載體制成適宜的劑型。全文摘要本發明涉及嘌呤的7-位有烷氧甲基取代的衍生物，這些化合物的制備方法，含有至少一種嘌呤化合物的藥劑及其制法，以及這些嘌呤化合物及其制劑用于預防和治療病毒疾患的用途，式中的R1-R5取代基的含義見說明書。文檔編號A61P31/22GK1054982SQ9110166公開日1991年10月2日申請日期1991年3月19日優先權日1990年3月20日發明者吉哈德·約尼,蔓福里德·羅尼爾,依爾文·完克勒,馬斯·海爾泊格,托馬斯·舒勒申請人:赫徹斯特股份公司