專利名稱：鋨(ii)芳烴偶氮和亞氨基抗癌絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特定含鋨絡(luò)合物作為細(xì)胞毒素劑特別用于治療癌癥的用途。還提供新型含鋨絡(luò)合物，以及包含此類絡(luò)合物的藥物制劑。
背景技術(shù)：
鉬絡(luò)合物例如順鉬和卡鉬作為抗癌藥的成功是眾所周知的，但這些具有有限的活性譜，可能具有毒性副作用，并且可能發(fā)展成鉬抗性腫瘤。1由于這些原因，研究設(shè)計(jì)基于其他過(guò)渡金屬的抗癌藥是值得做的。近來(lái)，兩種八面體Ru111絡(luò)合物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2’3Rum絡(luò)合物被認(rèn)為在體內(nèi)還原成活性Ru11種類。Ru11可以通過(guò)η -鍵合的芳烴配體得到穩(wěn)定化，并且其中XY=螯合二胺，Z=Cl的一系列類型[(Π6-芳烴)Ru (XY)Z)]的Ru11芳烴絡(luò)合物顯示在體外和體內(nèi)都具有抗癌活性。4’5這些絡(luò)合物可以經(jīng)歷經(jīng)由水解的活化且與DNA (潛在的靶)強(qiáng)烈結(jié)合。更重的同種Os11的芳烴絡(luò)合物可以具有與Ru11那些幾乎等同的幾何學(xué)，但略有不同。例如，Os11氯絡(luò)合物約40χ更緩慢地水解，并且相關(guān)含水加合物具有的Os-OH2的PKa值，其比類似Ru11絡(luò)合物的含水加合物低約1.5pKa單位(更酸性)。盡管顯示出癌細(xì)胞細(xì)胞毒性的Os11芳烴絡(luò)合物目前已得到報(bào)道，6’7但一般而言它們比Ru芳烴絡(luò)合物更低效。近來(lái)，開發(fā)了包含偶氮吡啶配體的特定鋨絡(luò)合物。8然而，兩種化合物[(η6-ρ-傘花烴)Os (Azpy-NMe2) Cl] PF6 和[(n6_bip)0s (Azpy-NMe2) Cl] PF6 展示出在水中的弱水溶性，并且未顯示針對(duì)A549癌細(xì)胞系的顯著細(xì)胞毒性。盡管在本發(fā)明中使用的一些亞氨基吡啶配體已得到報(bào)道且用于金屬配位絡(luò)合物中，但鋨芳烴絡(luò)合物的唯一先前報(bào)道是Schmid等人(JMed Chem 2007，50，6343-6355中的絡(luò)合物4b)的關(guān)于特異性Paullone衍生物，所述衍生物針對(duì)A549、CHl和SW480是活性的。本發(fā)明顯示亞氨基吡啶的性質(zhì)可以具有出乎意料的對(duì)癌細(xì)胞細(xì)胞毒性的作用。Organometallic 2005，24，8，1966-1973 報(bào)道了包含 2，2’ -偶氮吡啶配體的鋨絡(luò)合物，但該報(bào)道沒(méi)有公開任何藥學(xué)活性的內(nèi)容。發(fā)明概沭本發(fā)明基于進(jìn)一步的含鋨偶氮和亞氨基絡(luò)合物的開發(fā)及其作為細(xì)胞毒素劑尤其是作為抗癌劑的潛在用途。因此，在第一個(gè)方面，提供了用于用作細(xì)胞毒素劑，尤其是抗癌劑或用作免疫抑制劑的式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.一種用作細(xì)胞毒素劑，尤其是抗癌劑或用作免疫抑制劑的式(I)的化合物:
2.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物連同其藥學(xué)可接受的載體。
3.—種根據(jù)式(I)的化合物:
4.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物或藥物制劑，其中所述Y環(huán)狀結(jié)構(gòu)是飽和的含N五或六元環(huán)，例如吡啶環(huán)，其可以任選由C1-C4烷基、0!1、順2、勵(lì)2、齒素例如1、Cl或Br或長(zhǎng)度2-20個(gè)氨基酸的肽取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或藥物制劑，其中所述環(huán)由肽例如寡聚-精氨酸肽取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或藥物制劑，其中所述肽是包含4-9個(gè)線性重復(fù)精氨酸分子的寡聚-精氨酸肽。
7.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物或藥物制劑，其中Z是N或CH。
8.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物或藥物制劑，其中X是I。
9.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物或藥物制劑，其中Ar是聯(lián)苯。
10.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物或藥物制劑，其中R是未取代或取代的苯基，或C1-C4烷基苯基；當(dāng)取代時(shí)，所述苯基可以在環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳上由下述取代=C1-Qg基、0H、氨基或取代的氨基，例如二烷基氨基如二甲基氨基、羧酸酯或取代的羧酸酯例如酯、醚或聚醚、硝基、鹵素或三氟甲基。
11.根據(jù)式II的根據(jù)權(quán) 利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或藥物制劑，
12.根據(jù)式(III)的根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或藥物制劑，
13.一種制備根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物的方法，所述方法包括在第一個(gè)步驟中提供式[Ar0sX2]2的化合物，并且隨后在第二個(gè)步驟中使所述化合物與含偶氮或亞氨基配體例如含偶氮吡啶或亞氨基吡啶配`體反應(yīng)，以提供根據(jù)式(I)、(II)或(III)的化合物。`
全文摘要
本發(fā)明涉及特定含鋨絡(luò)合物作為細(xì)胞毒素劑特別用于治療癌癥的用途。還提供新型含鋨絡(luò)合物，以及包含此類絡(luò)合物的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K31/00GK103108880SQ201180030556
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月22日
發(fā)明者傅穎, 彼得·約翰·薩德勒, 阿布拉哈·哈布特馬里亞姆 申請(qǐng)人:華威大學(xué)