專利名稱：三氧化二砷(ato)口服緩釋顆粒及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種對治療急性早幼粒細胞白血病(APL)有較高緩解率及確切療效的藥物有較高包封率的三氧化二砷(ATO)口服緩釋顆粒及其制備方法。
背景技術：
開發新的給藥方式，達到高效、低毒、作用持久、血藥濃度恒定、應用方便的目標是目前藥劑學研究的一個熱點問題。目前，應用三氧化二砷注射液靜脈給藥治療急性早幼粒細胞白血病取得顯著療效。三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的機理是三氧化二砷與巰基結合，通過對線粒體膜電位的改變和線粒體通透性轉運孔道的開放，釋放凋亡誘導物質而誘導細胞凋亡。體外的研究表明，三氧化二砷對急性早幼粒細胞白血病具有濃度依賴雙重效應，高劑量時(0.5～2μmol/L)誘導凋亡；低劑量(0.1～0.5μmol/L)時誘導急性早幼粒細胞白血病原代細胞，維甲酸(ATRA)敏感細胞NB4和HL-60細胞部分分化；但對ATRA耐藥的NB4和HL-60細胞不能誘導分化，只能誘導細胞凋亡。三氧化二砷誘導凋亡有時間依賴性，研究證實2μmol/L的三氧化二砷作用24小時，細胞凋亡率約為7％，作用48小時，細胞凋亡率20％，作用72小時，細胞凋亡率60％。有效濃度下，作用時間越長，促凋亡效果越好。靜脈滴注三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的體內藥效動力學研究表明，10mg的三氧化二砷普通療法3小時內注完的高峰血藥濃度0.94±0.37mg/L＝940±370μg/L≌10μmol/L》2μmol/L加大了對病人正常組織細胞的毒性損傷。達峰時間約4小時，隨即被血漿快速清除，平均T1/2α為0.89±0.29小時，12小時后外周血砷含量為30.0±5μg/L＝0.3μmol/L≌0每天2μmol/L的有效作用時間僅約12～13小時，給白血病細胞足夠的喘息時機。急性早幼粒細胞白血病細胞對三氧化二砷的敏感性還表現為細胞增殖周期特異性，其對三氧化二砷的敏感性與細胞內活性氧(RSO)水平直接相關，NB4細胞G2/M期RSO水平明顯高于G1/S期，正常組織細胞的RSO水平低于白血病細胞的RSO水平，使得在2μmol/L濃度的三氧化二砷作用下出現G2/M期的白血病細胞選擇性凋亡。三氧化二砷口服制劑在很久以前的中藥方劑中就已經應用。可是口服可產生較明顯的胃腸道副反應，從而限制了口服應用。對于門診用藥的患者，靜點很不方便。

發明內容
本發明的目的在于提供一種三氧化二砷(ATO)口服緩釋顆粒及其制備方法，就是利用多糖包封技術制作一種三氧化二砷的緩釋口服制劑，以期維持有效血藥濃度持久穩定在有效消滅白血病細胞的水平，又不使血藥濃度一過性過高而造成對正常組織細胞的過多損害。其目的是這樣實現的三氧化二砷口服緩釋顆粒的組成包括三氧化二砷、脫乙酰殼聚糖乙酸溶液、多聚磷酸鈉，按重量計濃度為10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％濃度的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液0.1％濃度的多聚磷酸鈉＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。三氧化二砷口服緩釋顆粒的制備方法為a、向裝有4份濃度為10％的三氧化二砷溶液的容器內，加入1～4份濃度為0.65％～11.8％的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液，然后進行攪拌；b、再向裝有前兩種混合液的容器中逐漸加入濃度為0.1％的多聚磷酸鈉0.2～0.5份，用磁力攪拌器攪拌；c、將混合液取出在50℃～55℃條件下進行干燥成固體顆粒，即得三氧化二砷口服緩釋顆粒。本發明的優點在于選用殼聚糖制備三氧化二砷緩釋顆粒方法簡便，藥物包封率高，口服后顆粒大小不同，藥物分期釋放，可以延長藥物在體內存留時間，保持有效血藥濃度恒定同時減少胃酸對藥物的破壞，減少藥物的胃腸道副作用，同時，口服制劑便于攜帶，使用方便。
具體實施例方式
一三氧化二砷口服緩釋顆粒的組成包括三氧化二砷、脫乙酰殼聚糖乙酸溶液、多聚磷酸鈉，按重量計濃度為10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％濃度的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液0.1％濃度的多聚磷酸鈉＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。三氧化二砷口服緩釋顆粒的制備方法為a、向裝有4份濃度為10％的三氧化二砷溶液的容器內加入1～4份濃度為0.65％～11.8％的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液然后進行攪拌；b、再向裝有前兩種混合液的容器中逐漸加入濃度為0.1％的多聚磷酸鈉0.2～0.5份，用磁力攪拌器攪拌；c、將混合液取出在50℃～55℃條件下進行干燥成固體顆粒，即得三氧化二砷口服緩釋顆粒。取三氧化二砷40克，以濃度為0.65％～11.8％的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液9.8～42.1克為粘合劑進行攪拌，逐漸加入濃度為0.1％的多聚磷酸鈉2～5ml，磁力攪拌制粒，50～55℃干燥后整粒，壓成緩釋片或裝入膠囊。三氧化二砷口服緩釋顆粒是由三氧化二砷、脫乙酰殼聚糖乙酸溶液加凝聚劑多聚磷酸鈉而形成，當三氧化二砷和脫乙酰殼聚糖乙酸溶液的混合液用多聚磷酸鈉溶液調解至乳光出現時表明緩釋顆粒已經形成，隨著凝聚劑加入量的增加，所形成的顆粒粒徑也增加，這樣可以人為在一定范圍內調控緩釋顆粒粒徑大小，將不同粒徑的顆粒按比例混合分裝，制成緩釋膠囊。
具體實施例方式
二三氧化二砷口服緩釋顆粒的組成包括三氧化二砷、脫乙酰殼聚糖乙酸溶液、多聚磷酸鈉，按重量計濃度為10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％濃度的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液0.1％濃度的多聚磷酸鈉＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。三氧化二砷口服緩釋顆粒的制備方法為a、向裝有4份濃度為10％的三氧化二砷溶液的容器內加入2份濃度為0.65％～11.8％的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液，然后進行攪拌；b、再向裝有前兩種混合液的容器中逐漸加入濃度為0.1％的多聚磷酸鈉0.3份，用磁力攪拌器攪拌；c、將混合液取出在50℃～55℃條件下進行干燥成固體顆粒，即得三氧化二砷口服緩釋顆粒。
權利要求
1.一種三氧化二砷(ATO)口服緩釋顆粒，其組成包括三氧化二砷、脫乙酰殼聚糖、多聚磷酸鈉，其特征在于按重量計濃度為10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％濃度的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液0.1％濃度的多聚磷酸鈉＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。
2.根據權利要求1所述的三氧化二砷(ATO)口服緩釋顆粒，其特征在于按重量計濃度為10％的三氧化二砷溶液0.65％～11.8％濃度的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液0.1％濃度的多聚磷酸鈉＝4∶2∶0.3。
3.一種三氧化二砷(ATO)口服緩釋顆粒的制備方法，其特征在于a、裝有4份濃度為10％的三氧化二砷溶液的容器內加入1～4份濃度為0.65％～11.8％的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液，然后進行攪拌；b、再向裝有前兩種混合液的容器中逐漸加入濃度為0.1％的多聚磷酸鈉0.2～0.5份，用磁力攪拌器攪拌；c、將混合液取出在50℃～55℃條件下進行干燥成固體顆粒，即得三氧化二砷口服緩釋顆粒。
4.根據權利要求3所述的三氧化二砷(ATO)口服緩釋顆粒的制備方法，其特征在于a、向裝有4份濃度為10％的三氧化二砷溶液的容器內加入2份濃度為0.65％～11.8％的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液然后進行攪拌；b、再向裝有前兩種混合液的容器中逐漸加入濃度為0.1％的多聚磷酸鈉0.3份，用磁力攪拌器攪拌；c、將混合液取出在50℃～55℃條件下進行干燥成固體顆粒，即得三氧化二砷口服緩釋顆粒。
全文摘要
三氧化二砷(ATO)口服緩釋顆粒及其制備方法，它是一種治療APL的緩釋顆粒及其制備方法。應用ATO靜脈給藥治療APL促凋亡時間短、副作用大。本發明按重量計濃度為10％的三氧化二砷溶液∶0.65％～11.8％濃度的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液∶0.1％濃度的多聚磷酸鈉＝4∶(1～4)∶(0.2～0.5)。制備方法為a.向裝有1～4份濃度為10％的三氧化二砷溶液的容器內加入1～4份濃度為0.65％～11.8％的脫乙酰殼聚糖乙酸溶液，然后進行攪拌；b.再向裝有前兩種混合液的容器中逐漸加入濃度為0.1％的多聚磷酸鈉0.2～0.5份，用磁力攪拌器攪拌；c.將混合液取出在50℃～55℃條件下進行干燥成固體顆粒，即得三氧化二砷口服緩釋顆粒。本發明可用于APL的門診鞏固治療及緩解期強化治療。
文檔編號A61P35/02GK1394611SQ02132758
公開日2003年2月5日 申請日期2002年8月10日 優先權日2002年8月10日
發明者周晉, 孟然 申請人:周晉, 孟然